一種酰胺類化合物、其中間體的制備方法及其中間體的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種酰胺類化合物1、中間體8的制備方法及其中間體8。該化合物1的制備方法包括：溶劑中，在堿的作用下，化合物8進(jìn)行水解反應(yīng)，得到化合物1即可；其中，R為氫、C1～C10的烷基或C6～C10的芳基。該中間體8的制備方法包括：溶劑中，將化合物7與化合物5進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物8即可。本發(fā)明的制備方法操作簡(jiǎn)單，后處理方便，適用于工業(yè)化生產(chǎn)的需要。
【專利說明】一種酰胺類化合物、其中間體的制備方法及其中間體
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種酰胺類化合物、其中間體的制備方法及其中間體，具體涉及一種具有降血脂功能的化合物5- (2，5- 二甲基苯氧基)-N- [2- (4-羥基苯基)-2-氧代乙基]-2，2-二甲基戊酰胺1、其中間體的制備方法及其中間體。
【背景技術(shù)】
[0002]心腦血管疾病是當(dāng)前危害人類生命和健康最嚴(yán)重的病癥，是中老年人的常見病和多發(fā)病。在許多國(guó)家是發(fā)病率和死亡率的首位。動(dòng)脈粥樣硬化是許多心腦血管疾病的基礎(chǔ)，大量的實(shí)驗(yàn)和臨床資料證明動(dòng)脈粥樣硬化和血脂代謝的異常密切相關(guān)。因此，調(diào)血脂藥物成為當(dāng)前新藥研究的重要領(lǐng)域。
[0003]通過前瞻性、隨即和對(duì)照的臨床研究，已經(jīng)證明一些他汀類藥物可以減少動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的發(fā)生，降低了冠心病所致的死亡率，降低了心肌梗死的發(fā)生率。而且進(jìn)一步證明降至藥物的治療可以減少粥樣硬化斑塊內(nèi)脂質(zhì)的含量。加固纖維脂而穩(wěn)定斑塊，減少斑塊破裂而引發(fā)的心肌梗死和腦梗死等等嚴(yán)重事件。此外，調(diào)血脂藥還可恢復(fù)受損血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，加強(qiáng)纖溶性和防止血栓形成，并且延緩人的動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展和消退已形成的斑塊。因此，積極使用調(diào)血脂藥物治療是減輕動(dòng)脈粥樣硬化和減少冠心病的發(fā)生的重要措施。
[0004]目前臨床和常用的調(diào)節(jié)血脂的藥物品種較多，例如HMG-CoA還原酶抑制劑類，苯氧芳酸類，離子交換樹脂或膽酸螯合劑，煙酸類以及其他調(diào)血脂類藥物。其中他汀類藥物(即HMG-CoA還原酶抑制劑類)尤為引人注意。
[0005]他汀類藥物是膽固醇合成酶的抑制劑。HMG-CoA在HMG-CoA還原酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榧籽觚埶?，他汀類藥為化學(xué)結(jié)構(gòu)的開放酸部分與HMG-CoA相似，它可競(jìng)爭(zhēng)性抑制甲氧龍酸的形成，從而降低了膽固醇的合成，因而可以降低血液中膽固醇和低密度脂蛋白(LDL-C)水平，進(jìn)一步的臨床研究證明，冠心病患者即使血清中膽固醇和低密度脂蛋白的水平不很高或正常，他汀類藥物同樣可以預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生、發(fā)展和減少冠心病的嚴(yán)重臨床事件。但是他汀類藥物長(zhǎng)期服用除了有上腹不適等消化系統(tǒng)癥狀外，相當(dāng)部分病人會(huì)產(chǎn)生肝功能損害，轉(zhuǎn)氨酶升高，肌肉疼痛，肌酸激酶升高。
[0006]因此，客觀上存在繼續(xù)開發(fā)效果好、副作用小的新型降脂藥的需要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于，提供一種與現(xiàn)有技術(shù)完全不同的酰胺類化合物、其中間體的制備方法及其中間體。本發(fā)明的制備方法操作簡(jiǎn)單，最后兩步的操作中避免了絮狀物的生成，消耗少，節(jié)約成本，且后處理簡(jiǎn)便易行，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008]本發(fā)明提供了一種酰胺類化合物I的制備方法，其包括下列步驟:溶劑中，在堿的作用下，化合物8進(jìn)行水解反應(yīng)，得到化合物I即可；
[0009]
【權(quán)利要求】
1.一種酰胺類化合物I的制備方法，其特征在于包括下列步驟:溶劑中，在堿的作用下，化合物8進(jìn)行水解反應(yīng)，得到化合物I即可；
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述的溶劑為C1-Cltl的醚類溶劑、芳香烴類溶劑、酯類溶劑、酮類溶劑、腈類溶劑或鹵代烴類溶劑。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述的堿為碳酸鹽、碳酸氫鹽、堿金屬的醇化物和堿金屬的氫氧化物中的一種或多種；所述的堿的用量為化合物8摩爾量的I~1.5 倍。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:水解反應(yīng)中，所述的水解反應(yīng)的溫度為10 ~30?。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:還包括下列步驟:溶劑中，將化合物7與化合物5進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物8即可；
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于: 在制備化合物8的反應(yīng)中: 反應(yīng)的溫度為-30~30°C;所述的溶劑為C1-Cltl的醚類溶劑、芳香烴類溶劑、酯類溶劑、酮類溶劑、腈類溶劑或鹵代烴類溶劑。
7.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于:在制備化合物8的反應(yīng)中還加入堿；所述的堿為無機(jī)堿和/或有機(jī)堿；所述的無機(jī)堿為碳酸鹽和/或碳酸氫鹽；所述的有機(jī)堿為C1~Cltl的含氮堿；所述的堿的用量為化合物5摩爾量的1.05~2.5倍；加入堿后所述的制備化合物8的反應(yīng)包括下列步驟:將化合物5溶于溶劑中，在-30~30°C下與堿混合，攪拌10~30分鐘后與化合物7混合，進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物8即可。
8.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于:在制備化合物8的反應(yīng)中，還包括下列步驟:在醇類溶劑中，在酸性試劑的作用下，將化合物4水解生成化合物5即可；

9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于: 在制備化合物5的反應(yīng)中: 所述的醇類溶劑為C1~C6的醇類溶劑；所述的C1~C6的醇類溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇；所述的酸性試劑為鹽酸、硫酸、硫酸氫鉀水溶液和硫酸氫鈉水溶液中的一種或多種；所述的酸性試劑中溶質(zhì)的摩爾量為化合物4的1-4倍；所述的反應(yīng)的溫度為-10~100。。。
10.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于:制備化合物5的反應(yīng)中，還包括下列步驟:溶劑中，將化合物3與烏洛托品進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物4即可；
11.如權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于: 在制備化合物4的反應(yīng)中: 所述的溶劑為C1-Cltl的醚類溶劑、芳香烴類溶劑、酯類溶劑、酮類溶劑、腈類溶劑或鹵代烴類溶劑；所述的烏洛托品的摩爾量為化合物3的I~1.2倍；所述的反應(yīng)的溫度為-10~50。。。
12.如權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于:在制備化合物4的反應(yīng)中，還包括下列步驟:溶劑中，將化合物2與羥基保護(hù)基試劑反應(yīng)，得到化合物3即可；
13.如權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于: 在制備化合物3的反應(yīng)中: 所述的羥基保護(hù)基試劑為C1-Cltl的脂肪族羧酸，C7~Cltl的芳香族羧酸，C2-C10的脂肪族酰釓C7~Cltl的芳香族酰鹵，C2-C20的脂肪族酸酐、C14~C2tl的芳香族酸酐，或C8~C2tl的脂肪族和芳香族混合酸酐；所述的羥基保護(hù)劑試劑的摩爾量為化合物2的I~2倍；制備化合物3的反應(yīng)中還加入堿；所述的堿為有機(jī)堿和/或無機(jī)堿；所述的無機(jī)堿為碳酸鹽和/或碳酸氫鹽；所述的有機(jī)堿為C1-Cltl的含氮堿；所述的堿的摩爾量為化合物2的1.1~3倍；所述的反應(yīng)的溫度為-40~20°C。
14.如權(quán)利要求13所述的制備方法，其特征在于:當(dāng)制備化合物3的反應(yīng)中加入堿時(shí)，所述的堿在羥基保護(hù)基試劑加入之前與化合物2的溶液混合。
15.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于:在制備化合物8的反應(yīng)中，還包括下列步驟:溶劑中，將化合物6與鹵化試劑進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物7即可；
16.一種酰胺類化合物中間體8的制備方法，其特征在于包括下列步驟:溶劑中，將化合物7與化合物5進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物8即可；
17.—種酰胺類化合物中間體8 ;
【文檔編號(hào)】C07C231/12GK103724221SQ201210382024
【公開日】2014年4月16日 申請(qǐng)日期:2012年10月10日 優(yōu)先權(quán)日:2012年10月10日
【發(fā)明者】于振鵬, 王國(guó)平, 張瑱, 鄧軼方, 黃曉玲, 劉珉宇, 鄭紅艷, 蔡立, 肖璘, 劉全海 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院