一種制備抗血小板凝集藥物替卡格雷的新方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種式I替卡格雷（1S,2S,3R,5S）-3-[7-[(1R,2S)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙胺基]-5-（丙巰基）-3H[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-（2-羥基乙氧基）環(huán)戊烷-1,2-二醇化合物的制備方法，所述的方法通過(guò)下面路線制備，該發(fā)明簡(jiǎn)捷方便、操作安全、成本低廉、污染小，適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。R1、R2、R3及X取代基與權(quán)利要求1中各相應(yīng)化合物取代基定義相同。
【專利說(shuō)明】一種制備抗血小板凝集藥物替卡格雷的新方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種制備抗血小板凝集藥物(IS, 2S, 3R, 5S) -3-[7_[(lR，2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺基]-5-(硫丙基)-3Η[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5- (2-羥基乙氧基)環(huán)戊烷-1，2- 二醇(替卡格雷)及其中間體的方法。
技術(shù)背景
[0002]替卡格雷(ticagrelor/Brilinta)是一種環(huán)戍三唑吡唳類小分子抗凝血藥物，由阿斯利康公司研發(fā)，能夠可逆地作用于ADP受體亞型P2Y12，對(duì)血小板凝聚具有明顯的抑制作用。
[0003]專利W02000034283發(fā)明了該化合物的制備方法，但是路線迂回，所用部分試劑昂貴，整體成本較高。專利W02010030224改進(jìn)了制備方法，CN102311437發(fā)明了該化合物的一種新的制備工藝。然而，到目前為止，該化合物的合成途徑還比較有限。
[0004]本發(fā)明提出了一種新的制備式I化合物的方法，選擇含有手性的底物為起始原料，經(jīng)歷兩步主要反應(yīng)分別于分子中引入嘧啶和三氮唑結(jié)構(gòu)，經(jīng)簡(jiǎn)單還原、脫除保護(hù)基團(tuán)完成制備。其中，所需均為常規(guī)試劑，價(jià)格低廉，操作簡(jiǎn)單，收率良好，同時(shí)環(huán)境污染小，具有很好的工業(yè)化前景。
[0005]
【權(quán)利要求】
1.一種制備式 I 替卡格雷(13，25，31?，55)-3-[7-[(11?，25)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙胺基]-5-(丙巰基)-3H[1, 2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5- (2-羥基乙氧基)環(huán)戊烷-1，2- 二醇化合物的方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的式VI化合物按照下述步驟制備:
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的式VII化合物按照下述步驟制備:1)通過(guò)使式IX化合物
4.一種通式VI化合物:
5.一種通式V的化合物:
6.一種通式IV的化合物:
7.一種通式III的化合物:
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的步驟1)中還原選自在鐵粉或二氯化錫在醋酸或鹽酸中或氯化銨水溶液中，在C1-8脂肪醇中反應(yīng)，C1-8脂肪醇優(yōu)選為甲醇、乙醇、異丙醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的步驟2)中堿金屬的亞硝酸鹽選自亞硝酸鈉、亞硝酸鉀及亞硝酸胺；環(huán)合反應(yīng)選自在醋酸或鹽酸酸性環(huán)境下在甲苯或乙酸乙酯或醚類溶劑，-15_0°C溫度下進(jìn)行，醚類優(yōu)選四氫呋喃、二氧六環(huán)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的步驟3)堿選自R8R9R1(IN叔胺，其中R8、R9、1?1(1獨(dú)立選自C1-6烷基或無(wú)機(jī)堿，優(yōu)選為三乙胺、二異丙基乙基胺、1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、l，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0] 十一碳_7_烯(DBU)、碳酸鉀或碳酸鈉；反應(yīng)選自在C2-8醚或C1-8醇或C2-8醚和C1-8醇的混合物中進(jìn)行，C2-8醚選自四氫呋喃、二氧六環(huán)、二乙醚、甲基叔丁基醚，C1-8醇選自甲醇、乙醇、異丙醇醇類溶劑中反應(yīng)；反應(yīng)溫度選自0_80°C。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的步驟4)中還原劑選自四氫鋁鋰、硼烷、堿金屬的硼氫化物或硼氫化物與酸還原體系，硼氫化物選自硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀，其中酸選自質(zhì)子酸或路易斯酸，優(yōu)選為硫酸、三氟乙酸、氯化鋰、氯化鈣、氯化鋅、氯化鋁、氯化鎳；步驟4)選自在C1-8脂肪醇或C2-8脂肪醚以及兩者的混合溶劑中反應(yīng)，優(yōu)選在甲醇、乙醇、異丙醇醇類溶劑或四氫呋喃、二氧六環(huán)、二乙醚、甲基叔丁基醚醚類溶劑或上述醇和醚混合溶劑中反應(yīng)。
12.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的堿選自R8R9R1(IN叔胺，其中R8、R9、R1q獨(dú)立選自Cm烷基或無(wú)機(jī)堿，優(yōu)選為三乙胺、二異丙基乙基胺、1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、l，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0] 十一碳_7_烯(DBU)、碳酸鉀或碳酸鈉；反應(yīng)選自在C2-8醚或C1-8醇或C2-8醚和C1-8 醇的混合物中進(jìn)行，C2-8醚選自四氫呋喃、二氧六環(huán)、二乙醚、甲基叔丁基醚，C1-8醇選自甲醇、乙醇、異丙醇醇類溶劑中反應(yīng)，優(yōu)選在四氫呋喃和甲醇反應(yīng)；反應(yīng)溫度選自0_50°C，優(yōu)選20-30°C反應(yīng)。
13.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述的步驟1)中堿為堿金屬的氫化物或堿金屬的烷基化物，其中堿金屬的氫化物優(yōu)選NaH、LiH或KH，堿金屬的烷基化物優(yōu)選丁基鋰、六甲基二硅基胺基鋰(LiHMDS )、六甲基二硅基胺基鈉(NaHMDS )或六甲基二硅基胺基鉀(KHMDS);步驟3)選自在二甲基甲酰胺或C2-8醚類溶劑中反應(yīng)，C2-8醚類選自四氫呋喃、1，4- 二氧六環(huán)、二乙醚及甲基叔丁基醚。
【文檔編號(hào)】C07D405/12GK103709167SQ201210380202
【公開(kāi)日】2014年4月9日 申請(qǐng)日期:2012年10月8日 優(yōu)先權(quán)日:2012年10月8日
【發(fā)明者】熊志剛, 賀峰, 姜秀召, 黃魯寧, 張席妮 申請(qǐng)人:上?？苿偎幬镅邪l(fā)有限公司