專利名稱：：一種抗血小板凝集的制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，尤其是涉及一種抗血小板凝集的制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：愛啡月太(英文名稱Eptifibatide，化學(xué)名稱N6-(氨基亞氨甲基)-N2-(3-巰基-1-氧代丙基)-L-賴氨酰_甘氨酰-L-a-天冬氨酰-L-色氨酰-L-脯氨酰-L-半胱氨酰胺環(huán)(16-二硫化物)；是一種由六個氨基酸殘基和一個巰基丙酰(脫氨基半胱氨酸)構(gòu)成的環(huán)狀七肽化合物，由半胱氨酸殘基和巰基丙酰借助分子內(nèi)二硫鍵成環(huán)。愛啡肽活性成分往往存在不能穩(wěn)定的在注射液中較長時間存在的情況。
發(fā)明內(nèi)容研究發(fā)現(xiàn)，愛啡肽作為一種新型的血小板糖蛋白1Ib/IIIa受體拮抗劑，適應(yīng)癥為用于治療急型冠脈綜合癥(不穩(wěn)定性心絞痛/非Q波心肌梗塞)，包括藥物治療和經(jīng)皮冠脈介入治療。使用枸櫞酸鈉與枸櫞酸組成緩沖液可有效的達到對愛啡肽制劑的PH調(diào)節(jié)以及抗氧化的效果，解決了現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷。本發(fā)明的方案為一種抗血小板凝集的制劑，包括如下組分及其含量活性成分，含0.lmg/ml50mg/ml，所述的活性成分為愛啡肽及其藥劑學(xué)上接收的愛啡肽衍生物；輔料，所述的輔料為枸櫞酸與枸櫞酸鈉緩沖體系，所述的緩沖體系中，枸櫞酸與枸櫞酸鈉分別含0.5mg/ml50mg/ml及0.5mg/ml50mg/ml。優(yōu)選的方案是包括如下組分及其含量活性成分，含0.3mg/ml10mg/ml，所述的活性成分為愛啡肽及其藥學(xué)上可接收的愛啡肽衍生物；輔料，所述的輔料為枸櫞酸與枸櫞酸鈉緩沖體系，所述的緩沖體系中，枸櫞酸與枸櫞酸鈉分別含0.5mg/ml10mg/ml及l(fā)mg/ml10mg/ml更優(yōu)的方案是包括如下組分及其含量活性成分，含0.5mg/ml5mg/ml1，所述的活性成分為愛啡肽及其藥學(xué)上可接收的愛啡肽衍生物；輔料，所述的輔料為枸櫞酸與枸櫞酸鈉緩沖體系，所述的緩沖體系中，枸櫞酸與枸機酸納分另ll含0.5mg/ml5mg/ml及l(fā)mg/ml5mg/ml。本發(fā)明還提供了一種抗血小板凝集的制劑的方法，包括如下步驟(A)將枸櫞酸及枸櫞酸鈉分別用10010000ml滅菌注射用水溶解，初濾，然后超濾；(B)用枸櫞酸超濾液溶解愛啡肽，經(jīng)攪拌使愛啡肽完全溶解，加入枸櫞酸鈉超濾液至所需濃度，并用注射用水定容至規(guī)定體積，PH值控制在4.56.0;3(C)將步驟(B)所述溶液過濾除菌并收集濾液至無菌容器中，分裝即得。本發(fā)明還提供了一種抗血小板凝集的制劑的應(yīng)用，將所述抗血小板凝集的制劑與藥劑學(xué)上接受的稀釋劑混合，制成患者接受的稀釋液，通過靜脈注射或者肌肉注射給藥。本發(fā)明還提供了一種愛啡肽注射液，該注射液由活性成分愛啡肽和藥物的可接受載體成分組成，其中藥物的可接受載體為枸櫞酸、枸櫞酸鈉、水。單劑量為5ml100ml。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下優(yōu)點和有益效果本發(fā)明所述的愛啡肽制劑的組方中，使用枸櫞酸鈉用枸櫞酸鈉與枸櫞酸組成緩沖液可有效的實現(xiàn)對愛啡肽制劑PH調(diào)節(jié)以及抗氧化的效果。本發(fā)明所述的愛啡肽制劑制備的注射液，經(jīng)過6個月加速及24個月長期穩(wěn)定性試驗，證明其活性成分穩(wěn)定存在。尤其是制成小容量注射液，具有穩(wěn)定性好、療效確切的優(yōu)點，在貯存和運輸期間可保持良好的穩(wěn)定性。具體實施方式1、處方(1)實施例1愛啡肽10.00g枸櫞酸5.25g枸櫞酸鈉5.25g注射用水加至5000ml制成1000支實施例2(2)實施例2愛啡肽10.00g枸櫞酸5.25g枸櫞酸鈉8.75g注射用水加至5000ml制成1000支(3)實施例3愛啡肽10.00g枸櫞酸5.25g枸櫞酸鈉15.75g注射用水加至5000ml制成1000支2工藝過程將枸櫞酸、枸櫞酸鈉分別用滅菌注射用水溶解，配制成終濃度在0.5mg/ml50mg/ml范圍內(nèi)的溶液，初濾后超濾；再用枸櫞酸超濾液把愛啡肽洗到配液罐里，經(jīng)攪拌使愛啡肽完全溶解，加入枸櫞酸鈉超濾液，并用注射用水定容至規(guī)定體積，pH值控制在4.56.0，愛啡肽的終濃度控制在0.lmg/ml50mg/ml范圍內(nèi)，將此溶液除菌并收集濾液至無菌容器中，分裝即得。本實施例所述的活性成分為愛啡肽。3、穩(wěn)定性試驗25t:加速6月考察結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>通過加速試驗，溫度25t:±2"、相對濕度60%±10%，放置6個月，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測樣品均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)論采用本處方制備的愛啡肽注射液在加速試驗6個月，產(chǎn)品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。4、臨床效果4.1有效性結(jié)果本品用藥后30天內(nèi)未發(fā)生任一聯(lián)合終點事件中的一項，也未出現(xiàn)支架內(nèi)血栓。試驗組和對照組之間的術(shù)后心絞痛不發(fā)生率各為100%和99.08%，兩組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義；非劣效性檢驗顯示，非劣效界值為對照組的5%時，試驗組非劣效于對照組(P=0.0000，F(xiàn)AS集和PPS集同)。試驗組的出血發(fā)生率為9.17%，對照組為17.43%，兩組間的P值等于0.0758。非劣效性檢驗顯示非劣效界值為對照組的5%時，其PPS集P值為0.0002，F(xiàn)AS集P值<0.0001。4.2結(jié)論研究結(jié)果表明，兩組在聯(lián)合終點事件發(fā)生率上無差異，實驗室檢查治療前后的差值兩組無統(tǒng)計學(xué)意義的差異，不良事件的發(fā)生率上無統(tǒng)計學(xué)意義的差異，不良反應(yīng)的發(fā)生率有統(tǒng)計學(xué)意義，試驗組以10.00%不良反應(yīng)發(fā)生率優(yōu)于對照組的21.82%。權(quán)利要求一種抗血小板凝集的制劑，包括如下組分及其含量活性成分，含0.1mg/ml～50mg/ml，所述的活性成分為愛啡肽及其藥劑學(xué)上接收的愛啡肽衍生物；輔料，所述的輔料為枸櫞酸與枸櫞酸鈉緩沖體系，所述的緩沖體系中，枸櫞酸與枸櫞酸鈉分別含0.5mg/ml～50mg/ml及0.5mg/ml～50mg/ml。2.如權(quán)利要求1所述的抗血小板凝集的制劑，其特征是包括如下組分及其含量活性成分，含0.3mg/ml10mg/ml，所述的活性成分為愛啡肽及其藥學(xué)上可接收的愛啡肽衍生物；輔料，所述的輔料為枸櫞酸與枸櫞酸鈉緩沖體系，所述的緩沖體系中，枸櫞酸與枸櫞酸納分另ll含0.5mg/ml10mg/ml及l(fā)mg/ml10mg/ml。3.如權(quán)利要求2所述的抗血小板凝集的制劑，其特征是包括如下組分及其含量活性成分，含0.5mg/ml5mg/ml，所述的活性成分為愛啡肽及其藥學(xué)上可接收的愛啡肽衍生物；輔料，所述的輔料為枸櫞酸與枸櫞酸鈉緩沖體系，所述的緩沖體系中，枸櫞酸與枸櫞酸納分另ll含0.5mg/ml5mg/ml及l(fā)mg/ml5mg/ml。4.一種制備權(quán)利要求13任一項所述的抗血小板凝集的制劑的方法，包括如下步驟(A)將枸櫞酸及枸櫞酸鈉分別用10010000ml滅菌注射用水溶解，初濾，然后超濾；(B)用枸櫞酸超濾液溶解愛啡肽，經(jīng)攪拌使愛啡肽完全溶解，加入枸櫞酸鈉超濾液至所需濃度，并用注射用水定容至規(guī)定體積，pH值控制在4.56.0;(C)將步驟(B)所述溶液過濾除菌并收集濾液至無菌容器中，分裝即得。5.權(quán)利要求13任一項所述的抗血小板凝集的制劑的應(yīng)用，將所述抗血小板凝集的制劑與藥劑學(xué)上接受的稀釋劑混合，制成患者接受的稀釋液，通過靜脈注射或者肌肉注射給藥。全文摘要本發(fā)明公開了一種抗血小板凝集的制劑，屬于生物醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，包括如下組分及其含量活性成分，含0.1mg/ml～50mg/ml，所述的活性成分為愛啡肽及其藥劑學(xué)上接收的愛啡肽衍生物；輔料，所述的輔料為枸櫞酸與枸櫞酸鈉緩沖體系，所述的緩沖體系中，枸櫞酸與枸櫞酸鈉分別含0.5mg/ml～50mg/ml及0.5mg/ml～50mg/ml。本發(fā)明所述的愛啡肽制劑制備的注射液，經(jīng)過6個月加速及24個月長期穩(wěn)定性試驗，證明其活性成分穩(wěn)定存在。尤其是制成小容量注射液，具有穩(wěn)定性好、療效確切的優(yōu)點，在貯存和運輸期間可保持良好的穩(wěn)定性。文檔編號A61P7/02GK101780267SQ20101012459公開日2010年7月21日申請日期2010年3月12日優(yōu)先權(quán)日2010年3月12日發(fā)明者李紅玲,聶濤,袁建成,陶安進,馬亞平,龍鐳申請人:深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司