專利名稱：一種高收率的寶丹酮的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種寶丹酮的合成方法，尤其涉及一種高收率的寶丹酮的合成方法。
背景技術(shù)：
寶丹酮是睪酮的衍生物，因此繼承了睪酮的大部分性質(zhì)，比如雄性激素能力和蛋白質(zhì)合成能力。寶丹酮使肌纖維細(xì)胞的氮平衡狀態(tài)隨時(shí)保持趨于正向，使肌纖維細(xì)胞加速合成蛋白質(zhì)，肌纖維細(xì)胞因此而擴(kuò)張膨脹，對(duì)體能鍛煉者增強(qiáng)肌肉，增強(qiáng)耐力有很大功效。因?qū)毜ね獩]有明顯的雄性、雌性趨向，故其很少見有副作用，因此受到廣大消費(fèi)者的認(rèn)可。而傳統(tǒng)寶丹酮的生產(chǎn)工藝以4-AD為原料，硼氫化鉀還原，再用二氧化錳氧化，再脫氫制成.該路線副產(chǎn)物多，質(zhì)量低、收率低。經(jīng)過改進(jìn)后，以1. 4-二烯雄留-3，17-二酮(1.4-ADD)為原料，采用吡啶溴氫酸鹽作為催化劑，原甲酸三乙酯為醚化劑，三乙胺為終止劑，首先對(duì)1.4-ADD 3-位羰基進(jìn)行保護(hù)，得到醚化物，然后采用硼氫化鈉為還原劑對(duì)17-位羰基進(jìn)行還原，最后采用酸水對(duì)3-位羰基的保護(hù)去掉，在用堿水去除多余的游離酸，得到了寶丹酮。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種高收率的寶丹酮的合成方法，采用酰氯和甲醇形成的酯作為保護(hù)劑，選擇了較好的催化劑，解決了 1.4-ADD、3 -位羰基保護(hù)問題，以及17-位羰基的還原，對(duì)3-位羰基進(jìn)行保護(hù)的問題，從而提高了收率，降低了生產(chǎn)成本。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的1.醚化反應(yīng)
在裝有攪拌的反應(yīng)釜內(nèi)，投入無水乙醇，原甲酸三乙酯、再在攪拌的情況下，投入1.4-ADD，攪拌5分鐘；調(diào)節(jié)反`應(yīng)釜內(nèi)溫度至39 42 °C，再投入吡啶溴氫酸鹽，反應(yīng)8小時(shí)，加入三乙胺，降溫至0 5°C，保`溫?cái)嚢鐸小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)液達(dá)到中性時(shí)，在0±2°C下，冷凍結(jié)晶。將所得醚化物用無水乙醇稍洗，甩濾，得濕醚化物。2.還原水解反應(yīng)
在反應(yīng)鍋內(nèi)，先投入甲醇，啟動(dòng)攪拌，再投入醚化物，吡唆、降溫至一2 2°C ;在攪拌下投入硼氫化鈉，在I小時(shí)內(nèi)投入，在一 2 2°C，保溫反應(yīng)I小時(shí)，做薄板層析；待還原反應(yīng)結(jié)束后，調(diào)溫至10±5°C，調(diào)加36%鹽酸，調(diào)PH至2. 0左右，濃縮至濃漿狀，沖入350 400L的水，冷至0 5°C ;離心，得還原水解物即寶丹酮粗品，烘干。3.粗品的精制
在反應(yīng)釜中投入寶丹酮粗品、甲醇、水；蒸汽加熱，回流I小時(shí)，降溫至0 5°C，離心。所述的醚化反應(yīng)中，所投入的無水乙醇、原甲酸三乙酯、1. 4-ADD、吡啶溴氫酸鹽、三乙胺的重量比為60 65:40 45:60 80:0.1 0. 5:0. 5 1. 5。所述的還原水解反應(yīng)中，所投入的甲醇、醚化物、硼氫化鈉、鹽酸和水的重量比為65 70:7 8:0. 5 1:5 10:35 40。
所述的粗品的精制所投入的寶丹酮、甲醇和水的重量比為60 65:95 105:35 45。上述的一種高收率的寶丹酮的合成方法，所述的醚化反應(yīng)中，稍洗所得醚化物用的無水乙醇與該所得醚化物的重量比為70 80:90 100。上述的一種高收率的寶丹酮的合成方法，所述的還原水解反應(yīng)中，鹽酸的滴加速度以物料不發(fā)生爆沸為準(zhǔn)，溫度不超過20°c，鹽酸滴加完畢后，調(diào)溫度至10 20°C，保溫反應(yīng)I小時(shí)。上述的一種高收率的寶丹酮的合成方法，所述的水解反應(yīng)結(jié)束的減壓濃縮，濃縮時(shí)反應(yīng)鍋內(nèi)的真空不得底于-0. 06Mpa。上述的一種高收率的寶丹酮的合成方法，所述的將還原水解物即寶丹酮粗品烘干的烘干條件為將還原水解物放入烘箱烘干，烘干溫度80 90°C，水分控制應(yīng)小于0. 5 %，熔點(diǎn):154 1600C o本發(fā)明達(dá)到的技術(shù)效果是1、用新的催化劑吡啶溴氫酸鹽，反應(yīng)選擇性更強(qiáng)使得3位保護(hù)比較完全而17位基本上沒保護(hù)，從而提高了保護(hù)的收率和質(zhì)量。

2、在還原水解反應(yīng)步驟中，投入醚化物之前先將溶劑加入少量吡啶，調(diào)成弱堿，使加入保護(hù)物后不會(huì)出現(xiàn)水解現(xiàn)象，從而又提高了還原這步的收率和質(zhì)量。3.該工藝實(shí)現(xiàn)一步得到寶丹酮，較過去用DDQ脫氫的方法，節(jié)約了產(chǎn)品的成本。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例旨在說明本發(fā)明而非對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步限定。實(shí)施例1 2，見表I。實(shí)施例11.醚化反應(yīng)
在300L裝有攪拌的反應(yīng)釜內(nèi)，計(jì)量投入無水乙醇72 kg，原甲酸三乙酯42 kg、再在攪拌的情況下，投入1. 4-ADD 75 kg，攪拌5分鐘。調(diào)節(jié)反應(yīng)釜內(nèi)溫度為39 42 °C，再投入吡啶溴氫酸鹽0. 3 kg，反應(yīng)開始，記時(shí)8小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后加入三乙胺1. 0 Kg,降溫至0 5°C，并控制溫度在0 5°C，保溫?cái)嚢鐸個(gè)小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)液達(dá)到中性時(shí)，醚化反應(yīng)結(jié)束，打開冷凍鹽水，在0±2°C下，冷凍結(jié)晶。醚化反應(yīng)終止后，從反應(yīng)釜內(nèi)將醚化物放出，用無水乙醇100 kg稍洗，甩濾，得濕醚化物。2.還原水解反應(yīng)
在1000L洗凈烘干的反應(yīng)鍋內(nèi)，先投入680 kg甲醇、8kg吡啶，啟動(dòng)攪拌，再投入醚化物75kg,開鹽水降溫至一 2 2°C。在攪拌下,投入8.5 kg硼氫化鈉，在I個(gè)小時(shí)內(nèi)分批投入，投完后，在一 2 2V,保溫反應(yīng)I小時(shí)，做薄板層析。待還原反應(yīng)結(jié)束后，調(diào)溫至10±5°C，調(diào)加36%鹽酸約80 kg,調(diào)PH至2. 0左右，鹽酸的滴加速度以物料不發(fā)生爆沸為準(zhǔn)，同時(shí)溫度不超過20°C,鹽酸滴加完畢后,調(diào)溫度至10 20°C,保溫反應(yīng)I小時(shí)。水解反應(yīng)結(jié)束，減壓濃縮，濃縮時(shí)反應(yīng)鍋內(nèi)的真空不得底于-0. 06MPa，濃縮至濃漿狀，停止?jié)饪s，并沖入380 kg的水，冷至0 5°C。離心，得還原水解物即寶丹酮粗品。將還原水解物放入烘箱烘干，烘干溫度80 90°C，水分控制應(yīng)小于0. 5 %，熔點(diǎn)154 160°C。
3.粗品的精制
打開反應(yīng)釜的投料口，將寶丹酮粗品60 kg、甲醇100 kg，水40kg —次投入罐中。打開蒸汽進(jìn)行加熱，回流I小時(shí)，降溫，降溫至0 5°C，離心。實(shí)施例21.醚化反應(yīng)
在300L裝有攪拌的反應(yīng)釜內(nèi)，計(jì)量投入無水乙醇75 kg,原甲酸三乙酯45kg，再在攪拌的情況下，投入1.4-ADD 76 kg，攪拌5分鐘。調(diào)節(jié)反應(yīng)釜內(nèi)溫度為39 42°C，再投入吡啶溴氫酸鹽0. 2 kg,反應(yīng)開始，記時(shí)8小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后加入三乙胺1. 2 Kg,降溫至0 5°C，并控制溫度在0 5°C，保溫?cái)嚢鐸個(gè)小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)液達(dá)到中性時(shí)，醚化反應(yīng)結(jié)束，打開冷凍鹽水，在0 ± 2°C下，冷凍結(jié)晶。醚化反應(yīng)終止后，從反應(yīng)釜內(nèi)將醚化物放出，用無水乙醇90 kg稍洗，甩濾，得濕醚化物。2.還原水解反應(yīng)
在1000L洗凈烘干的反應(yīng)鍋內(nèi)，先投入650 kg甲醇，啟動(dòng)攪拌，再投入醚化物70kg，開鹽水降溫至一 2 2°C。在攪拌下，投入7kg硼氫化鈉，在I個(gè)小時(shí)內(nèi)分批投入，投完后，在一 2 2V，保溫反應(yīng)I小時(shí)，做薄板層析。待還原反應(yīng)結(jié)束后，調(diào)溫至10±5°C，調(diào)加36%鹽酸約70 kg，調(diào)PH至2. 0左右，鹽酸的滴加速度以物料不發(fā) 生爆沸為準(zhǔn)，同時(shí)溫度不超過20°C,鹽酸滴加完畢后,調(diào)溫度至10 20°C,保溫反應(yīng)I小時(shí)。水解反應(yīng)結(jié)束,減壓濃縮，濃縮時(shí)反應(yīng)鍋內(nèi)的真空不得底于-0. 06MPa，濃縮至濃漿狀，停止?jié)饪s，并沖入350 kg的水，冷至0 5°C。離心，得還原水解物即寶丹酮粗品。將還原水解物放入烘箱烘干，烘干溫度80 90°C，水分控制應(yīng)小于0. 5 %，熔點(diǎn):154-160。。。3.粗品的精制
打開反應(yīng)釜的投料口，將寶丹酮粗品62 kg、甲醇95 kg，水42kg —次投入罐中。打開蒸汽進(jìn)行加熱，回流I小時(shí)，降溫，降溫至0 5°C，離心。本發(fā)明合成方法采用了新的催化劑吡啶溴氫酸鹽，且在還原水解反應(yīng)步驟中，先將溶劑加入少量吡啶，調(diào)成弱堿，使加入保護(hù)物后不會(huì)出現(xiàn)水解現(xiàn)象，從而提高了產(chǎn)品的收率和質(zhì)量。現(xiàn)將本發(fā)明方法與傳統(tǒng)方法在收率、質(zhì)量的對(duì)比如下
權(quán)利要求
1.一種高收率的寶丹酮的合成方法，其特征在于包括以下步驟 第一歩，醚化反應(yīng)在裝有攪拌的反應(yīng)釜內(nèi)，投入無水こ醇，原甲酸三こ酷、再在攪拌的情況下，投入1. 4-ADD，攪拌5分鐘；調(diào)節(jié)反應(yīng)釜內(nèi)溫度至39 42で，再投入吡啶溴氫酸鹽，反應(yīng)8小時(shí)，加入三こ胺，降溫至O 5°C，保溫?cái)嚢鐸小時(shí)；當(dāng)反應(yīng)液達(dá)到中性時(shí)，在0±2°C下，冷凍結(jié)晶；將所得醚化物用無水こ醇稍洗，甩濾，得濕醚化物； 第二步，還原水解反應(yīng)在反應(yīng)鍋內(nèi)，先投入甲醇，吡啶，啟動(dòng)攪拌，再投入醚化物，降溫至一 2 2°C;在攪拌下投入硼氫化鈉，在I小時(shí)內(nèi)投入，在一 2 2°C，保溫反應(yīng)I小吋，做薄板層析；待還原反應(yīng)結(jié)束后，調(diào)溫至10±5°C，調(diào)加36%鹽酸，調(diào)PH至2. O左右，濃縮至濃漿狀，沖入350 400L的水，冷至0 5°C ;離心，得還原水解物即寶丹酮粗品，烘干； 第三步，粗品的精制在反應(yīng)釜中投入寶丹酮粗品、甲醇、水，蒸汽加熱，回流I小時(shí)，降溫至0 5°C，離心； 所述的醚化反應(yīng)中，所投入的無水こ醇、原甲酸三こ酷、1. 4-ADD、吡啶溴氫酸鹽、三こ胺的重量比為60 65:40 45:60 80:0.1 0. 5:0. 5 1. 5 ; 所述的還原水解反應(yīng)中，所投入的甲醇、醚化物、硼氫化鈉、鹽酸和水的重量比為65 70:7 8:0. 5 1:5 10:35 40 ； 所述的粗品的精制所投入的寶丹酮、甲醇和水的重量比為60 65:95 105:35 45。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的ー種高收率的寶丹酮的合成方法，其特征在于所述的醚化反應(yīng)中，稍洗所得醚化物用的無水こ醇與該所得醚化物的重量比為70 80:90 100。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的ー種高收率的寶丹酮的合成方法，其特征在于所述的還原水解反應(yīng)中，鹽酸的滴加速度以物料不發(fā)生爆沸為準(zhǔn)，溫度不超過20°C，鹽酸滴加完畢后，調(diào)溫度至10 20°C，保溫反應(yīng)I小吋。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的ー種高收率的寶丹酮的合成方法，其特征在于所述的水解反應(yīng)結(jié)束的減壓濃縮，濃縮時(shí)反應(yīng)鍋內(nèi)的真空不得底于-0. 06Mpa。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的ー種高收率的寶丹酮的合成方法，其特征在于所述的將還原水解物即寶丹酮粗品烘干的烘干條件為將還原水解物放入烘箱烘干，烘干溫度80 90°C，水分控制小于0. 5 %，熔點(diǎn):154 1600C o
全文摘要
本發(fā)明涉及一種高收率的寶丹酮的合成方法，它包括以下步驟1、醚化反應(yīng)在反應(yīng)釜內(nèi)，投入無水乙醇、原甲酸三乙酯，攪拌，投入1.4-ADD、吡啶溴氫酸鹽、三乙胺，冷凍結(jié)晶，用無水乙醇稍洗，甩濾，得濕醚化物。2、還原水解反應(yīng)在反應(yīng)釜內(nèi)，先投入甲醇，攪拌，再投入醚化物吡啶、硼氫化鈉，保溫反應(yīng)，做薄板層析。待還原反應(yīng)結(jié)束后，調(diào)溫，調(diào)pH，濃縮至濃漿狀，沖入水，冷卻，離心，得還原水解物即寶丹酮粗品，烘干。3.粗品的精制在反應(yīng)釜中投入寶丹酮粗品、甲醇、水，蒸汽加熱，降溫，離心。本發(fā)明采用新的催化劑吡啶溴氫酸鹽，提高了保護(hù)的收率和質(zhì)量。本發(fā)明實(shí)現(xiàn)一步得到寶丹酮，較過去用DDQ脫氫的方法，節(jié)約了產(chǎn)品的成本。
文檔編號(hào)C07J1/00GK103030677SQ20121036167
公開日2013年4月10日 申請(qǐng)日期2012年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月26日
發(fā)明者系祖斌, 薛文武, 劉衛(wèi)東, 王延貞 申請(qǐng)人:宜城市共同藥業(yè)有限公司