專利名稱：噻加賓的制備方法及其前體化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制備領(lǐng)域，具體涉及抗癲癇藥噻加賓及其前體化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸噻加賓(tiagabinehydrochloride),化學(xué)名為(R)-(-)-N_[4,4-ニ-(3_ 甲基-2-噻吩基)3-丁烯基]-3-哌唳甲酸鹽酸鹽,最初由丹麥Novo Nordisk公司開發(fā)。鹽酸噻加賓為第一個(gè)上市的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞Y-氨基丁酸(GABA)再攝取的選擇性和可逆性 抑制劑，可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的介質(zhì)傳遞，増加突觸中GABA濃度，降低神經(jīng)興奮敏感性，是新型作用模式的抗癲癇藥。臨床用于治療部分發(fā)作和全身大發(fā)作，或其他抗癲癇藥無法控制的癲癇發(fā)作。鹽酸噻加賓對(duì)多巴胺Dl或D2-受體、β -受體以及毒蕈堿、組胺、腎上腺素或苯ニ氮卓由等受體的作用位點(diǎn)親和カ極低，系統(tǒng)不良反應(yīng)少，耐受性好，適合長期服用。鹽酸噻加賓對(duì)多巴胺Dl或D2-受體、β -受體以及毒蕈堿、組胺、腎上腺素或苯ニ氮卓由等受體的作用位點(diǎn)親和カ極低，系統(tǒng)不良反應(yīng)少，耐受性好，適合長期服用。與安慰劑相比，對(duì)于頑固性癲癇，26%病因性患者的發(fā)作次數(shù)減少50%或更多；60%強(qiáng)直性陣攣發(fā)作患者的發(fā)作次數(shù)減少50%或更多?？偟膩碚f本品耐受性好，不良反應(yīng)溫和，至多也是很適度的，通常也是瞬間的。長期服用沒有其他抗癲癇藥的耐受性或藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的改變。與其它藥物相比，適合長期服用。肝中能產(chǎn)生誘導(dǎo)抗癲癇藥的酶，能增強(qiáng)本品的代謝，減少血清濃度。1996年首先在丹麥和法國上市，1997年在美國上市，商品名Gabitril，現(xiàn)已在許多國家上市，但是我國目前還沒有上市品種。究其原因，與其制備成本較高、對(duì)生產(chǎn)要求較高不無關(guān)系。現(xiàn)有原料藥合成エ藝路線均采用不同的合成路線合成不同的N-烷基化試劑，與手性哌啶甲酸酷的N烷基化合成噻加賓前體，然后水解成鹽得到噻加賓。目前エ藝存在的比較普遍的缺點(diǎn)是反應(yīng)條件苛刻，烷基化不僅時(shí)間長而且收率較低(普遍只有55%左右)，產(chǎn)品純化困難，昂貴的手性原料浪費(fèi)大等，這樣就導(dǎo)致エ業(yè)化生產(chǎn)要求較高，藥品質(zhì)量控制風(fēng)險(xiǎn)大，一般企業(yè)不易達(dá)到エ藝條件要求，同時(shí)也就提高了原料藥的成本。鹽酸噻加賓的合成相對(duì)來說，步驟較多，具有一定難度。US5010090提供的合成路線通過兩種不同的方法(化學(xué)方程式1，化學(xué)方程式2)合成N-烷基化試劑，然后與手性的哌啶甲酸酯反應(yīng)，得到噻加賓前體。方法A中需兩步格式反應(yīng)，原料3-甲基噻吩甲醛來源困難且環(huán)丙基格式試劑價(jià)格昂貴。方法B中雖然避免了格式試劑的使用且路線稍短，但是極低溫條件下正丁基鋰的使用在エ業(yè)應(yīng)用中具有較高的操作要求，具有一定的危險(xiǎn)性，不易于大工業(yè)化生產(chǎn)。
權(quán)利要求
1.一種噻加賓及其消旋體和S-構(gòu)型產(chǎn)物的制備方法，其特征在于其中包括使化學(xué)式V的化合物與化學(xué)式VI的化合物反應(yīng)制備化學(xué)式VII的化合物的步驟
2.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于進(jìn)一歩包括使化學(xué)式VII的化合物與還原劑反應(yīng)，以得到化學(xué)式VIII的化合物
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述硼烷為可試劑供應(yīng)的硼烷如こ硼烷，或更優(yōu)選為用諸如硼氫化鈉等硼氫化物和三氟化硼こ醚原位生成的硼烷，所述還原劑還可選自9-BBN等硼氫化試劑、或Ph2SiH2等有機(jī)硅還原劑、或HEH等1，4- ニ氫吡啶類氫轉(zhuǎn)移化還原齊 。
4.如權(quán)利要求2或3所述的方法，其中所述得到化學(xué)式VIII的化合物的方法包括將化學(xué)式VII的化合物與硼烷反應(yīng)的產(chǎn)物用酸溶解后，用氫氧化鉀或氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH為約8至約10，優(yōu)選pH = 9，除去溶劑之后加入氫氧化鉀或氫氧化鈉溶液反應(yīng),最后用濃鹽酸酸化得到目標(biāo)化合物的步驟。
5.—種噻加賓及其消旋體和S-構(gòu)型產(chǎn)物的前體化學(xué)式V的化合物的制備方法，包括 (I)使化學(xué)式I的化合物與化學(xué)式II的化合物反應(yīng)得到化學(xué)式III的化合物的步驟，
6.一種噻加賓及其消旋體和S-構(gòu)型產(chǎn)物的合成中間體化合物，具有化學(xué)式III所示的結(jié)構(gòu)其中R為選自由氫、取代或未取代的燒基、取代或未取代的芳基
7.一種噻加賓及其消旋體和S-構(gòu)型產(chǎn)物的合成中間體化合物，具有化學(xué)式IV所示的結(jié)構(gòu)
8.—種噻加賓及其消旋體和S-構(gòu)型產(chǎn)物的合成中間體化合物，具有化學(xué)式V所示的結(jié)構(gòu) 其中X選自氯、溴、碘中的ー種，優(yōu)選氯。
9.一種噻加賓及其消旋體和S-構(gòu)型產(chǎn)物的合成中間體化合物，具有化學(xué)式VII所示的結(jié)構(gòu)
10.化學(xué)式III的化合物、化學(xué)式IV的化合物、化學(xué)式V的化合物和化學(xué)式VII的化合物中的至少ー種在噻加賓制備中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及噻加賓的制備方法及其前體化合物。具體公開了一種噻加賓及其消旋體和S-構(gòu)型產(chǎn)物的制備方法，其特征在于其中包括使化學(xué)式V的化合物與化學(xué)式VI的化合物反應(yīng)制備化學(xué)式VII的化合物的步驟其中，X選自由氯、溴和碘組成的組中；R1為選自由氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基組成的組中的基團(tuán)，優(yōu)選為氫、C1-C4烷基或芐基，更優(yōu)選為氫、甲基、乙基或芐基。本發(fā)明的方法通過改變手性哌啶甲酸酯的烷基化方法，利用?；D(zhuǎn)變完成烷基化，從而大大提高手性哌啶甲酸酯的利用率，保持整個(gè)N-烷基化總收率80％以上。
文檔編號(hào)C07D333/24GK102827152SQ201210342828
公開日2012年12月19日 申請(qǐng)日期2012年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月17日
發(fā)明者謝義鵬, 孟娜娜, 曹康平, 彭熙林, 周維蘭, 李元波, 藍(lán)海 申請(qǐng)人:揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)四川海蓉藥業(yè)有限公司