專利名稱：Pim激酶抑制劑及其制備方法與在制藥中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)，具體涉及PIM激酶抑制劑及其制備方法與在制藥中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
PIM激酶是三個(gè)同系絲氨酸/蘇氨酸激酶，同屬鈣調(diào)蛋白依賴型蛋白激酶(CAMK)一族。研究證明，PM激酶在造血組織中有著廣泛的表達(dá)(J. Biol. Chem.，280，14168-14176，2005;Blood, 105，4477-4483，2005)，并且對細(xì)胞生存和擴(kuò)散有著重要的作用，并在人體癌癥腫瘤中以及炎癥狀態(tài)下有過度表達(dá)(J. Exp. Med.，201, 259-266，2005;Biochem.Soc. Trans.，32，315-319，2004)。因此，PIM激酶被越來越多的用于研究治療腫瘤和免疫調(diào)節(jié)藥物的祀標(biāo)。PIM-I (Provirus Integration of Maloney I)基因是莫洛尼鼠白血病病毒誘導(dǎo)的T細(xì)胞淋巴瘤中原病毒頻繁插入的部位，PIM-I激酶也因此而得名(Cell, 37，141—150，1984)。此后發(fā)現(xiàn)，編碼 PIM-2(Provirus Integration of Maloney 2)的基因也有同樣的弱點(diǎn)(J. Clin. Invest.，115，2679-2688，2005)。PIM-3 最初名為 KID-1(Kinase Induced by Depolarization 1)，后因其蛋白序列與 PIM-1 高度一致(71% 氨基酸重復(fù)度)而更名(Nature, 428，332-337，2005;Cell, 56，673-682，1989XPM-1，2，3在很多血液腫瘤中有過度表達(dá)(PNAS USA，86，8857-8861，1989)。PM-I被發(fā)現(xiàn)在前列腺癌發(fā)展過程中會有更多表達(dá)(J. Clin. Pathol.，59，285-288，2006)，PIM-2在人體慢性淋巴細(xì)胞白血病和非霍奇金淋巴瘤白血病中的表達(dá)會有增加(Leuk. Lymph.，45，951-955，2004)，而PM-3的異常表達(dá)則被認(rèn)為對肝纖維瘤(Int. J. Cancer, 114，209-218，2005)和胰腺癌(CancerRes.，66，6741-6747，2006)的發(fā)展和擴(kuò)散起了重要的作用?！M-1，2，3通常對生長因子和細(xì)胞因子的刺激產(chǎn)生反應(yīng)，因而對造血細(xì)胞的生存和擴(kuò)散產(chǎn)生作用。剔除PM-1，2，3基因的小鼠能正常存活，但個(gè)子較小，而且在造血細(xì)胞擴(kuò)散過程中對生長因子的反應(yīng)也有所減弱。如果只剔除三種PM中的一種，對小鼠沒有明顯的影響，可見三種P頂?shù)墓δ苡兴丿B(Cel 1，56，673-682，1989)。PM激酶的作用底物包括調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的Bcl-2族成員BAD (FEBS Letters, 571，43-49，2004)，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的 p21 (Biochim. Biophys. Acta, 1593,45-55,2002)，CDC25A，C-TA, (J. Biol. Chem. , 279, 48319-48328, 2004),以及調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成的 4EBP1(Blood, 105，4477-4483，2005)。PM激酶的這些作用顯示其有防止細(xì)胞凋亡和促進(jìn)細(xì)胞生長和擴(kuò)散的功能。因此，PM激酶在腫瘤中的過度表達(dá)對癌細(xì)胞的存活于擴(kuò)散起了作用。所以，抑制腫瘤中過度表達(dá)PIM激酶是治療癌癥的有效方法。除了治療癌癥以外，PM激酶抑制劑也可用于治療自免疫疾病，過敏及器官移植的免疫反應(yīng)(Immunology, 116, 82-88，2005)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于研究PIM激酶抑制劑新化合物，設(shè)計(jì)制備治療癌癥，自免疫疾病，過敏及器官移植的免疫反應(yīng)的藥物。本發(fā)明提供了 PIM激酶抑制劑，結(jié)構(gòu)式為以下通式I化合物
權(quán)利要求
1. PIM激酶抑制劑，其特征在于，所述PIM激酶抑制劑的結(jié)構(gòu)式為以下式I :
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的PIM激酶抑制劑，其特征在于，所述PIM激酶抑制劑為式I化合物的異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的PIM激酶抑制劑，其特征在于，所述PIM激酶抑制劑為下列化合物.2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(吡咯皖-3-羥基)-嘧啶-5-]-噻唑-4-甲酰胺化合物I ;.2- (2，6- 二氟苯基)-N-[4-(氮雜環(huán)庚烷-4-羥基)-嘧啶-5-]-噻唑-4-甲酰胺化合物2 ;.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺化合物3 ；.5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-N- (4-(哌啶-4-氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物4 ;.2-(2, 6- 二氟苯基)-N-(4-(4-羥基環(huán)己氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺化合物5 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(氧雜環(huán)丁烷-3-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺化合物.6 ；.2-(2, 6- 二氟苯基)-N-(4-(3-羥基環(huán)戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺化合物7 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (2，2，6，6-四甲基哌啶_4_氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物8 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-甲氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物9 ；N-(4-(氮雜環(huán)丁烷-3-甲氧基)嘧啶-5-)-2-(2, 6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物10 ；.6-(2，6- 二氟苯基)-N- (4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-) -2-吡啶甲酰胺化合物11 ;.2-(2, 6- 二氟苯基)-N-(4-((四氫呋喃-3-)甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺化合物12 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-((四氫-2H-吡喃_4_)甲氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物13 ；N-(4-(8-氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛烷-6-氧基)嘧啶-5-)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物14 ；.2-(2, 6- 二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺化合物15 ；.2-(2，6- 二氟苯基)-N- (4-((四氫-2H-吡喃-4-氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物16 ；N- (4- (3-氮雜雙環(huán)[3. 2. O]庚烷-6-氧基)嘧啶-5-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑_4_甲酰胺化合物17 ；·2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(吡咯皖-3-甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺化合物18 ；·2-(2,6- 二氟苯基)-N-(4-(奎寧-3-甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺化合物19 ；·3-氨基-6-(2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((3-甲基氧雜環(huán)丁烷_3_甲氧基)嘧啶_5_) -2-吡啶甲酰胺化合物20;N- (4-(氮雜環(huán)丁烷-3-氧基)嘧啶-5-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物·21 ；·2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(哌啶-3-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺化合物22 ；·5-(2, 6- 二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-甲氧基)嘧啶-5-)噻吩-2-甲酰胺化合物23 ；N- (4-(順-4-氨基環(huán)己氧基)嘧啶-5-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物·24；·2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-甲氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物25 ；·5-氨基-N- (4-(氮雜環(huán)庚烷-4-氧基)嘧啶-5-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物26 ；·5-氨基-N- (4-(反-4-胺環(huán)己氧基)嘧啶-5-) -2- (2,6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物27 ；·5-氨基-2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4-哌啶-4-甲氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物28 ；·5-氨基-N- (4- (-4-胺丁氧基)嘧啶-5-) -2- (2,6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物·29；·5-氨基-2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羥丁氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物·30；·2-(2,6- 二氟苯基)-N- (4- ((3S, 4R) -3-氟哌啶-4-氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物31 ；·3-氨基-6-(2,6- 二氟苯基)-N- (4-(哌啶-4-氧基)嘧啶_5_)吡啶-2-甲酰胺化合物32 ；·2-異丙基-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺化合物33 ；·5-氨基-2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4-(吡咯皖-3-氧基-)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物34 ；·5-氨基-2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4- (3-羥基丙硫基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物35 ；·5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-((2，2-二甲基-I，3-二氧戊環(huán)-4-)甲氧基-)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺化合物36 ；·2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4- ((IS, 3R) -3-羥基環(huán)戊氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物37 ；·5-氨基-2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4- (2- (2，2- 二甲基-I，3- 二氧戊環(huán)_4_)乙氧基-)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺化合物38 ；5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-N-(4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物39 ；2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4- (3-羥基-3-甲基丁氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物40 ；5-氨基-2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4- (3-羥基丁氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物41 ；2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4- (3-羥基丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺化合物42 ；5-氨基-N-(4-(4-氨甲?；h(huán)己氧基)嘧啶-5-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物43 ；5-氨基-2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4- (2-羥乙氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物44；5-氨基-2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羥戊氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物45；2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羥戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺化合物46 ；5-氨基-2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羥基-4-甲基戊氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物47 ；2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羥基-4-甲基戊氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物48 ；5-氨基-2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4- (3，4- 二羥基丁氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物49 ；2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4- (3，4- 二羥基丁氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物50 ；5-氨基-2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4- (2，3- 二羥丙氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物51 ；5-氨基-2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4- (4-(甲胺基)丁氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物52 ；5-氨基-2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4-(哌啶-4-巰基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物53 ；2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羥基-4-甲基戊氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物54 ；2-(2，6_ 二氟苯基)-5-甲酰氨基-N-(4-(4-羥基-4-甲基戊氧基)嘧啶_5_)噻唑_4_甲酰胺化合物55 ；2- (2,6- 二氟苯基)-5-甲氨基-N- (4-(哌啶-4-氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物56 ；2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)惡唑-4-甲酰胺化合物57 ；N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)-2-(吡啶-2-)噻唑-4-甲酰胺化合物58 ；2-(哌啶-4-)-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺化合物59 ；2-嗎啉-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺化合物60 ；2-(哌啶-1-)-Ν-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺化合物61 ；2-乙酰氨基-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺化合物62 ；.5-氨基-2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4- (3-羥丙磺酰基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物63。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的PIM激酶抑制劑，其特征在于，所述PIM激酶抑制劑為下列化合物.2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(吡咯皖-3-羥基)-嘧啶-5-]-噻唑-4-甲酰胺化合物I ;.2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(氮雜環(huán)庚烷-4-羥基)-嘧啶-5-]-噻唑-4-甲酰胺化合物2 ;.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺化合物3 ；.5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-N- (4-(哌啶-4-氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物4 ;.2-(2, 6- 二氟苯基)-N-(4-(4-羥基環(huán)己氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺化合物5 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(氧雜環(huán)丁烷-3-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺化合物.6 ；.2-(2, 6- 二氟苯基)-N-(4-(3-羥基環(huán)戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺化合物7 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (2，2，6，6-四甲基哌啶_4_氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物8 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-甲氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物9 ；N-(4-(氮雜環(huán)丁烷-3-甲氧基)嘧啶-5-)-2-(2, 6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物10 ；.6-(2，6- 二氟苯基)-N- (4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-) -2-吡啶甲酰胺化合物11 ;.2-(2, 6- 二氟苯基)-N-(4-((四氫呋喃-3-)甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺化合物12 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-((四氫-2H-吡喃_4_)甲氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物13 ；N-(4-(8-氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛烷-6-氧基)嘧啶-5-)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物14 ；.2-(2, 6- 二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺化合物15 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-((四氫-2H-吡喃-4-氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物16 ；N- (4- (3-氮雜雙環(huán)[3. 2. O]庚烷-6-氧基)嘧啶-5-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑_4_甲酰胺化合物17 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(吡咯皖-3-甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺化合物18 ；.2-(2,6- 二氟苯基)-N-(4-(奎寧-3-甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺化合物19 ；.3-氨基-6-(2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((3-甲基氧雜環(huán)丁烷_3_甲氧基)嘧啶_5_) -2-吡啶甲酰胺化合物20;N- (4-(氮雜環(huán)丁烷-3-氧基)嘧啶-5-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物.21 ；.5-(2, 6- 二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-甲氧基)嘧啶-5-)噻吩-2-甲酰胺化合物23 ；N- (4-(順-4-氨基環(huán)己氧基)嘧啶-5-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物24；2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-甲氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物25 ；5-氨基-N- (4-(氮雜環(huán)庚烷-4-氧基)嘧啶-5-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物26 ；5-氨基-N- (4-(反-4-胺環(huán)己氧基)嘧啶-5-) -2- (2,6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物27 ；5-氨基-2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4-哌啶-4-甲氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物28 ；5-氨基-N- (4- (-4-胺丁氧基)嘧啶-5-) -2- (2,6- 二氟苯基)噻唑_4_甲酰胺化合物29；5-氨基-2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羥丁氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物30；2-(2,6- 二氟苯基)-N- (4- ((3S, 4R) -3-氟哌啶-4-氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物31 ；3-氨基-6-(2,6- 二氟苯基)-N- (4-(哌啶-4-氧基)嘧啶_5_)吡啶-2-甲酰胺化合物32 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(吡咯皖-3-氧基-)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物34 ；2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((IS, 3R) -3-羥基環(huán)戊氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物37 ；5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-N-(4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物39 ；2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4- (3-羥基-3-甲基丁氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物40 ；5-氨基-2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4- (3-羥基丁氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物41 ；2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4- (3-羥基丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺化合物42 ；5-氨基-N-(4-(4-氨甲?；h(huán)己氧基)嘧啶-5-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物43 ；5-氨基-2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4- (2-羥乙氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物44；5-氨基-2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羥戊氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物45；2-(2, 6- 二氟苯基)-N-(4-(4-羥戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺化合物46 ；5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(4-羥基-4-甲基戊氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物47 ；2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羥基-4-甲基戊氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物48 ；5-氨基-2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4- (3，4- 二羥基丁氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物49 ；2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4- (3，4- 二羥基丁氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物50 ；5-氨基-2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4- (2，3- 二羥丙氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物51 ；5-氨基-2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4- (4-(甲胺基)丁氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物52 ；5-氨基-2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4-(哌啶-4-巰基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物53 ；N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)-2-(吡啶-2-)噻唑-4-甲酰胺化合物58 ；2-(哌啶-4-) -N- (4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺化合物59 ；2-嗎啉-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺化合物60 ；2-(哌啶-1-)-Ν-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺化合物61 ；2-乙酰氨基-N-(4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺化合物62 ；5-氨基-2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4- (3-羥丙磺?；?嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物63。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的PIM激酶抑制劑，其特征在于，所述PIM激酶抑制劑為下列化合物2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(吡咯皖-3-羥基)-嘧啶-5-]-噻唑-4-甲酰胺化合物I ;2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(氮雜環(huán)庚烷-4-羥基)-嘧啶-5-]-噻唑-4-甲酰胺化合物2 ;2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(哌啶-4-氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺化合物3 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(哌啶-4-氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物4 ;2-(2, 6- 二氟苯基)-N-(4-(4-羥基環(huán)己氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺化合物5 ；2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-甲氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物9 ；N-(4-(氮雜環(huán)丁烷-3-甲氧基)嘧啶-5-)-2-(2, 6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物10 ；2-(2, 6- 二氟苯基)-N-(4-((四氫呋喃-3-)甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺化合物12 ；2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-((四氫-2H-吡喃_4_)甲氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲?；衔?3 ；2-(2, 6- 二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰化合物15 ；2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-((四氫-2H-吡喃-4-氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物16 ；2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(吡咯皖-3-甲氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺化合物18 ；N- (4-(氮雜環(huán)丁烷-3-氧基)嘧啶-5-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物·21 ；N- (4-(順-4-氨基環(huán)己氧基)嘧啶-5-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物·24；·2-(2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-甲氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物25 ；·5-氨基-N- (4-(氮雜環(huán)庚烷-4-氧基)嘧啶-5-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物26 ；·5-氨基-N-(4-((Ir，4r)-4-胺環(huán)己氧基)嘧啶_5_)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物27 ；·5-氨基-2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4-哌啶-4-甲氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物28 ；·5-氨基-N-(4-(-4-胺丁氧基)嘧啶-5-)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑_4_甲酰胺化合物·29；·5-氨基-2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羥丁氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物·30；·3-氨基-6-(2,6- 二氟苯基)-N- (4-(哌啶-4-氧基)嘧啶_5_)吡啶-2-甲酰胺化合物32 ；·5-氨基-2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4-(吡咯皖-3-氧基-)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物34 ；·2-(2，6-二氟苯基)4-(4-((15，31 )-3-羥基環(huán)戊氧基)嘧啶_5_)噻唑_4_甲酰胺化合物37 ；·5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-N-(4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物39 ；·2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4- (3-羥基-3-甲基丁氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物40 ；·5-氨基-2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4- (3-羥基丁氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物41 ；·2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4- (3-羥基丁氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺化合物42 ；·5-氨基-2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羥戊氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物·45 ；·2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羥戊氧基)嘧啶-5-)噻唑-4-甲酰胺化合物46 ；·5-氨基-2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羥基-4-甲基戊氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物47 ；·2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羥基-4-甲基戊氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物48 ；·5-氨基-2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4- (3,4- 二羥基丁氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物49 ；·2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4- (3,4- 二羥基丁氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物50 ；·5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(4-(甲胺基)丁氧基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物52 ；.5-氨基-2- (2,6- 二氟苯基)-N- (4-(哌啶-4-巰基)嘧啶_5_)噻唑-4-甲酰胺化合物53。
6.如權(quán)利要求I所述PIM激酶抑制劑的制備方法，其特征在于，該方法包括下列步驟:
7.如權(quán)利要求I所述PM激酶抑制劑在制備藥物中的應(yīng)用。
8.如權(quán)利要求2所述PIM激酶抑制劑在制備藥物中的應(yīng)用。
9.如權(quán)利要求3所述PIM激酶抑制劑在制備藥物中的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求4所述PIM激酶抑制劑在制備藥物中的應(yīng)用。
11.如權(quán)利要求5所述PIM激酶抑制劑在制備藥物中的應(yīng)用。
12.根據(jù)權(quán)利要求7-11中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述應(yīng)用為PIM激酶抑制劑在制備治療或預(yù)防癌癥藥物中的應(yīng)用。
13.根據(jù)權(quán)利要求7-11中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述應(yīng)用為PIM激酶抑制劑在制備治療或預(yù)防自身免疫性疾病藥物中的應(yīng)用。
14.根據(jù)權(quán)利要求7-11中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述應(yīng)用為PIM激酶抑制劑在制備治療或預(yù)防過敏性反應(yīng)疾病藥物中的應(yīng)用。
15.根據(jù)權(quán)利要求7-11中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述應(yīng)用為PIM激酶抑制劑在制備治療或預(yù)防動脈粥樣硬化的藥物中的應(yīng)用。
16.根據(jù)權(quán)利要求7-11中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述應(yīng)用為PIM激酶抑制劑在制備治療或預(yù)防抗器官移植排斥反應(yīng)藥物中的應(yīng)用。
17.根據(jù)權(quán)利要求7-11中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物為PIM激酶抑制劑作為活性成分與藥用載體組成的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種PIM激酶抑制劑，其結(jié)構(gòu)式為以下通式I化合物本發(fā)明還提供了式I化合物的異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，對映異構(gòu)體，互變異構(gòu)體和鹽。上述式I中E，J，Q，X，Y，Z，m如權(quán)利要求1所述定義。經(jīng)PIM激酶生物化學(xué)活性測試法測試，所有化合物1-63都對PIM激酶的活性有明顯的抑制作用，在3微摩爾濃度下對PIM-1激酶的活性抑制率都超過了50%，最高的達(dá)到了100%。實(shí)施例中的化合物對PIM-2和PM-3激酶的活性也有相當(dāng)?shù)囊种谱饔?。在化合物濃度?微摩爾時(shí)，對PIM-2和PM-3激酶的活性抑制率最高達(dá)到100%。因此，本發(fā)明的PIM激酶抑制劑可以用于制備治療或預(yù)防癌癥、自身免疫性疾病、過敏性反應(yīng)疾病或抗器官移植排斥反應(yīng)藥物中的應(yīng)用。有較大的臨床應(yīng)用價(jià)值。本發(fā)明提供了制備方法。
文檔編號C07D417/14GK102924446SQ201210271738
公開日2013年2月13日 申請日期2012年8月1日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月11日
發(fā)明者葛羽 申請人:上海吉鎧醫(yī)藥科技有限公司