專利名稱：Pim激酶抑制劑及其制備方法與在制藥中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物化學，具體涉及PIM激酶抑制劑及其制備方法與在制藥中的應用。
背景技術：
PIM激酶是三個同系絲氨酸/蘇氨酸激酶，同屬鈣調蛋白依賴型蛋白激酶(CAMK) 一族。研究證明，PM激酶在造血組織中有著廣泛的表達(J. Biol. Chem.，280，14168-14 176，2005;Blood, 105，4477-4483，2005)，并且對細胞生存和擴散有著重要的作用，并在人體癌癥腫瘤中以及炎癥狀態(tài)下有過度表達(J. Exp. Med.，201，259-266，2005;Biochem. Soc. Trans.，32，315-319，2004)。因此，PM激酶被越來越多的用于研究治療腫瘤和免疫調節(jié)藥物的祀標。PIM-I (Provirus Integrationof Maloneyl)基因是莫洛尼鼠白血病病毒誘導的T細胞淋巴瘤中原病毒頻繁插入的部位，PIM-I激酶也因此而得名 (Cell, 37，141—150，1984)。此后發(fā)現，編碼 PIM-2 (Provirus Integration of Maloney2) 的基因也有同樣的弱點(J. Clin. Invest.，115，2679-2688，2005)。PIM-3 最初名為 KID-1 (Kinase Induced by Depolarizationl),后因其蛋白序列與PIM-1高度一致(71%氨基酸重復度)而更名(Nature, 428，332-337，2005;Cell, 56，673-682，1989)。PM_1，2，3 在很多血液腫瘤中有過度表達(PNAS USA，86，8857-8861，1989)。PM-I被發(fā)現在前列腺癌發(fā)展過程中會有更多表達(J. Clin. Pathol.，59，285-288，2006)，PIM-2在人體慢性淋巴細胞白血病和非霍奇金淋巴瘤白血病中的表達會有增加(Leuk. Lymph.，45，951-955，2004)，而PM-3 的異常表達則被認為對肝纖維瘤(Int. J. Cancer, 114，209-218，2005)和胰腺癌(Cancer Res.，66，6741-6747，2006)的發(fā)展和擴散起了重要的作用。
PM-1，2，3通常對生長因子和細胞因子的刺激產生反應，因而對造血細胞的生存和擴散產生作用。剔除PM-1，2，3基因的小鼠能正常存活，但個子較小，而且在造血細胞擴散過程中對生長因子的反應也有所減弱。如果只剔除三種PM中的一種，對小鼠沒有明顯的影響，可見三種P頂的功能有所重疊(Cel 1，56，673-682，1989)。PM激酶的作用底物包括調節(jié)細胞凋亡的Bcl-2族成員BAD (FEBS Letters, 571，43-49，2004)， 調節(jié)細胞周期的 p21 (Biochim. Biophys. Acta, 1593,45-55,2002)，CDC25A， C-TA, (J. Biol. Chem. , 279, 48319-48328, 2004),以及調節(jié)蛋白質合成的 4ΕΒΡ1 (Blood, 105，4477-4483，2005)。PM激酶的這些作用顯示其有防止細胞凋亡和促進細胞生長和擴散的功能。因此，PM激酶在腫瘤中的過度表達對癌細胞的存活于擴散起了作用。所以，抑制腫瘤中過度表達PIM激酶是治療癌癥的有效方法。除了治療癌癥以外，PM激酶抑制劑也可用于治療自免疫疾病，過敏及器官移植的免疫反應 (Immunology, 116, 82-88，2005)。發(fā)明內容
本發(fā)明所要解決的技術問題在于研究PIM激酶抑制劑新化合物，設計制備治療癌
本發(fā)明式I化合物為吡啶類化合物結構的PIM激酶抑制劑。
本發(fā)明還提供了式I化合物的異構體，非對映異構體，對映異構體，互變異構體和鹽。
上述式I中A，E，J，Q，X，Y，Z，m,定義如下
權利要求
1. PIM激酶抑制劑，其特征在于，所述PIM激酶抑制劑的結構式為以下式I
2.根據權利要求I所述的PIM激酶抑制劑，其特征在于，所述PIM激酶抑制劑包括式I化合物的異構體、非對映異構體、對映異構體、互變異構體或鹽。
3.根據權利要求I所述的PIM激酶抑制劑，其特征在于，所述PIM激酶抑制劑包括下列化合物2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(嗎啉-4-?；?-吡啶-3-基]-酰胺化合物1;2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌嗪-I-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物2；2-(2, 6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸{4-[4-(1-羥乙基)_哌啶-I-?；鵠_吡啶-3-基}_酰胺化合物32- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4- (3-羥甲基-哌啶-I-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物4 ；2-(2, 6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸{4-[3-(1-羥乙基)_哌啶-I-?；鵠_吡啶-3-基}_酰胺化合物52-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(3,4- 二羥基-四氫吡咯_1_?；?_吡啶-3-基]-酰胺化合物63-(3- {[2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-?；鵠-氨基}-吡啶-4-?；?-3，8- 二氮雜-雙環(huán)[3. 2. I]辛烷-8-甲酸叔丁酯化合物7 ；2-(2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4- (3，8- 二氮雜-雙環(huán)[3. 2. I]辛烷-3-?；?-吡啶-3-基]-酰胺化合物8 ;3-{[2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-?；鵠-氨基} -N- (3-羥基-金剛烷_1_基)-異煙酰胺化合物9 ；2-(2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4- (2- 二甲基氨基甲基-嗎啉-4-?；?-吡啶-3-基]-酰胺化合物10 ；3-{[ (3- {[2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-?；鵠-氨基}-吡啶-4-?；?-氨基]-甲基}-四氫吡咯-I-甲酸叔丁酯化合物11 ;3-{[2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-?；鵠-氨基} -N-四氫吡咯-3-基甲基-異煙酰胺化合物12 ；3-{[2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-?；鵠-氨基} -N- ((IR, 3S) -3羥基-環(huán)戊基)-異煙酰胺化合物13[I-(3-{[2-(2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-?；鵠-氨基}_吡啶-4-酰基)_哌啶-4-基]-甲酸叔丁酯化合物14 ；2-(2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4- (4-氨基-哌啶-I-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物15 ；3-{[2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基} -N-(四氫吡喃-4-基)-異煙酰胺化合物16 ；3-{[2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-?；鵠-氨基} -N-氧雜環(huán)丁烷-3-基-異煙酰胺化合物17 ；[I-(3-{[2-(2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-?；鵠-氨基}_吡啶-4-?；?-哌啶-3-基]-甲酸叔丁酯化合物18 ；2-(2, 6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(3-氨基-哌啶-I-酰基)_吡啶-3-基]-酰胺化合物19 ；2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸(4-環(huán)己砜基-吡啶-3-基)-酰胺化合物20 ；2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基硫基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物21 ；2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-砜基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物22 ；2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4- (3-羥基丙基硫基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物23 ；2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4- (3-羥基丙烷-I-砜基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物24 ；2-吡啶-2-基-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物25 ；2- (2-氟-5-甲基-苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物26 ；2-異丙基-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物27 ；2-嗎啉-4-基-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物28 ；2-環(huán)己基-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物29 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基甲氧基)-吡啶_3_基]-酰胺化合物30 ；5-氨基-N- (4-(反-4-氨基環(huán)己基氧基)吡啶-3-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑_4_酰胺化合物31 ；N- (4-(順-4-氨基環(huán)己基氧基)吡啶-3-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑_4_酰胺化合物32 ；2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(反-4-羥基環(huán)己基氧基)吡啶-3-基)噻唑-4-酰胺化合物33 ；2-(2，6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(四氫呋喃-3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物34 ；2-(2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物35 ；·2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-甲氧基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物·36 ；·2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[4-(四氫吡喃-4-甲氧基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物37 ；·2-(2，6-二氟苯基)-N-[4-(I-甲基-吡咯烷-3-羥基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物38 ；··2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[4-(氮雜環(huán)丁烷-3-羥基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合·物39 ；·2-(2，6- 二氟苯基)-N- [4- (R-哌啶-3-羥基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物40 ；·2-(2，6- 二氟苯基)-N- [4- (S-哌啶-3-羥基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物41 ；·2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[4-(四氫吡喃-4-羥基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物·42；·(R) -2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(吡咯烷-3-羥基)-吡啶_3_]-噻唑4-甲酰胺化合物·43；·(S) -2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(吡咯烷-3-羥基)-吡啶-3-]-噻唑4-甲酰胺化合物·44；·2·-(2，6- 二氟苯基)-N- [4-(吡咯烷-3-羥基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物45 ；·3-氨基-6-(2，6- 二氟苯基)-N- [4-(哌啶-4-羥基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物46 ；·2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(哌啶-4-羥基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物47 ；·4-(3- [2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺]-吡啶-4-羥基)-哌啶-I-甲酰胺化合物48 ；·2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[4-(2，6- 二甲基-哌啶-4-羥基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物49 ；·2·-(2，6-二氟苯基)-N-[4-(8-氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛烷_3_羥基)-吡啶-]-噻唑-4-甲酰胺化合物50·2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4- (3-氟哌啶-4-羥基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物·51 ；(S) -2- (2-氟苯基)-N- [4-(吡咯皖-3-羥基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物52 ；·2- (2，6- 二氟苯基)-N- [2-甲基-4-(哌啶-4-羥基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物53 ；(R) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(吡咯烷-3-羥基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物54 ；(S) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(吡咯烷-3-羥基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物55 ；·2-(2，6- 二氟苯基)-N- {4- [I- (2-甲氧乙基)-吡咯皖-3-羥基]-吡啶_3_}-噻唑_4_甲酰胺化合物56;·2-(2，6- 二氟苯基)-N- {4-[I- (2-羥乙基)-吡咯皖-3-羥基]-吡啶-3-}-噻唑-4-甲酰胺化合物572-(2，6- 二氟苯基)-N-[4_(l-氮雜-雙環(huán)[2. 2. 2]羊燒-3-甲氧基)-卩比唳-3-]-噻唑_4_甲酰胺化合物58 ；·2-(2，6-二氟苯基)-N-[4-(哌啶-4-甲氧基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物59 ；·2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4- (4-羥基-哌啶-I-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物60 ；·2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸(4-環(huán)己砜基-氮氧化-吡啶-3-基)-酰胺化合物61 ；·2-(2,6- 二氟苯基)-吡啶-2-甲酸[4-(嗎啉-4-酰基)_吡啶-3基]-酰胺化合物·62 ；·3-{[2- (2，6- 二氟苯基)-吡啶-2-酰基]-氨基} -N-(四氫吡喃-4-基)-異煙酰胺化合物63 ；·3-{[2- (2, 6- 二氟苯基)-批唳-2-?；鵠-氨基} -N-氧雜環(huán)丁燒-3-基-異煙酰胺化合物64 ；·3-(2，6- 二氟苯基)-吡啶-2-甲酸[4-(4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-I-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物65··3·-(2，6- 二氟苯基)-吡啶-2-甲酸[4- (4-羥基-哌啶-I-?；?-吡啶-3-基]-酰胺化合物66 ；·2-(2，6- 二氟苯基)-吡啶-2-甲酸[4-(哌嗪-I-?；?-吡啶-3-基]-酰胺化合物·67 ；·3-(2，6- 二氟苯基)-吡啶-2-甲酸[4- (5-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉_2_?；?-吡啶-3-基]-酰胺化合物68 ；·2-(2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(4-羥基-氮雜環(huán)庚烷-I-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物69·2-(2，6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(I-酯甲基-雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷_4_?；?-吡啶-3-基]-酰胺化合物70 ；·2-(2，6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(I-羧基-雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷_4_?；?-吡啶-3-基]-酰胺化合物71 ；·2-(2，6- 二氟苯基)-N- [4-(哌啶-4-甲氧基)-吡啶-3-]-噁唑-4-甲酰胺化合物72 ；·5- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(哌啶-4-甲氧基)-吡啶-3-]-噻吩-2-甲酰胺化合物73 ；·5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(哌啶-4-氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物74 ；·5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(四氫-2H-吡喃4_)甲氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物75N- (4-(反-4-氨基環(huán)己氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物·76 ；·5-氨基-N- (4-(氮雜環(huán)丁烷-3-氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物77 ；·4-(3- (2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺)吡啶-4-氧基)環(huán)己甲酸乙酯化合物78 ；·6N-(4-(4-甲酰胺基環(huán)己氧基)吡啶-3-)-2-(2, 6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物.79 ；.4-(3-(2-(2,6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺)吡啶-4-氧基)環(huán)己甲酸化合物80 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((IR, 3S) -3-羥基環(huán)戊氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物81 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((IS, 3R) -3-羥基環(huán)戊氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物82 ；.2-(2, 6- 二氟苯基)-N-(4-((3-氟哌啶-4-氧基)哌啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物.83 ；.6-(2，6- 二氟苯基)-N- (4-(哌啶-4-氧基)吡啶-3-) -2-吡啶甲酰胺化合物84 ；N- (4-(氮雜環(huán)庚烷-4-氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物.85 ；.5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羥基環(huán)己氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物86 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (2-羥乙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺化合物87 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((3S, 5S) -5-羥甲基吡咯皖_3_氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物88 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((3S, 5R) _5_羥甲基吡咯皖_3_氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物89 ；.2-(2, 6- 二氟苯基)-N-(4-( 二甲胺基乙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺化合物90 ；(S) -3-氨基-6- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(吡咯烷-3-氧基)吡啶_3_) -2-吡啶甲酰胺化合物91 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((3R, 4R) -3-氟哌啶-4-氧基)吡啶_3_)噻唑4-甲酰胺化合物92 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((3S, 4R) -3-氟哌啶-4-氧基)吡啶_3_)噻唑4-甲酰胺化合物93 ；(R) -3-氨基-6- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(吡咯烷-3-氧基)吡啶_3_) -2-吡啶甲酰胺化合物94 ；N- (4-(氮雜環(huán)庚烷-3-氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物.95 ；.2-(2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((2S, 4S) -4-羥基吡咯皖_2_)甲氧基)吡啶_3_)噻唑_4_甲酰胺化合物96;(Z) -2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羥基-2- 丁烯氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物97 ；N- (4- (6-氨基螺[3. 3]庚烷-2-氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺化合物98 ；N- (4-(氮雜環(huán)庚烷-4-氧基)吡啶-3-) -6- (2，6- 二氟苯基)吡啶-2-甲酰胺化合物.99 ；.3-氨基-N-(4-(氮雜環(huán)庚烷-4-氧基)吡啶-3-) -6- (2，6- 二氟苯基)吡啶-2-甲酰胺化合物100 ；2-(2, 6- 二氟苯基)-N-(4-(3-羥丙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺化合物101 ；2-(2,6- 二氟苯基)-N-(4-(4-羥丁氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺化合物102 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (3-羥丙氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物103；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羥丁氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物104；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (3-羥丙基硫代)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物 105 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((2，2- 二甲基-1，3- 二氧五環(huán)_4_)甲氧基)哌啶-3-)噻唑-4-甲酰胺化合物106 ；3-(3-(5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺)吡啶_4_氧基)丙氨基甲酸叔丁酯化合物1075-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (2- (2，2- 二甲基-1，3- 二氧五環(huán)_4_)乙氧基)哌啶-3-)噻唑-4-甲酰胺化合物108 ；2-(3-(5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺)吡啶-4-氧基)乙酸乙酯化合物 109 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (3-羥基-3-甲基丁氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物1105-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (3-羥基-丁氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物111 ;5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (2-羥基-乙氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物112 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (2，3- 二羥基丙氧基)吡啶_3_)噻唑4-甲酰胺化合物113 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (3，4- 二羥基丁氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物114 ;5-氨基-N- (4- (3-胺丙氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑4-甲酰胺化合物115 ；2-(2，6-二氟苯基)-5-甲?；?N-(4-(3-羥丙氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物 116 ；2-(2, 6- 二氟苯基)-5-甲基-N-(4-(哌啶-4-甲氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物117 ；2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3-羥丙氧基)吡啶-3-)-5-甲胺基噻唑_4_甲酰胺化合物118 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羥戊氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物119 ；5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(4-羥基-4-甲基戊氧基)吡啶_3_)噻唑4-甲酰胺化合物1205-氨基-N- (4- (-4-胺丁氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑_4_甲酰胺化合物121 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (4-(甲胺基)丁氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物122。
4.根據權利要求3所述的PIM激酶抑制劑，其特征在于，所述PIM激酶抑制劑包括下列化合物2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌嗪-I-?；?-吡啶-3-基]-酰胺化合物2 ；2-(2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4- (3，8- 二氮雜-雙環(huán)[3. 2. I]辛烷-3-?；?-吡啶-3-基]-酰胺化合物8 ;3-{[2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-?；鵠-氨基} -N- (3-羥基-金剛烷_1_基)-異煙酰胺化合物9 ；2-(2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4- (2- 二甲基氨基甲基-嗎啉-4-?；?-吡啶-3-基]-酰胺化合物10 ；3-{[2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-酰基]-氨基} -N-四氫吡咯-3-基甲基-異煙酰胺化合物12 ；2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4- (4-氨基-哌啶-I-?；?-吡啶-3-基]-酰胺化合物15 ；2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4- (3-氨基-哌啶-I-?；?-吡啶-3-基]-酰胺化合物19 ；2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基硫基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物21 ；2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-砜基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物22 ；2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4- (3-羥基丙基硫基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物23 ；2-吡啶-2-基-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物25 ；2- (2-氟-5-甲基-苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物26 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基甲氧基)_吡啶_3基]-酰胺化合物30 ；5-氨基-N- (4-(反-4-氨基環(huán)己基氧基)吡啶-3-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑_4_酰胺化合物31 ；N- (4-(順-4-氨基環(huán)己基氧基)吡啶-3-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑_4_酰胺化合物32 ；2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(反-4-羥基環(huán)己基氧基)吡啶-3-基)噻唑-4-酰胺化合物33 ；2-(2，6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(四氫呋喃-3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物34 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物35 ；.2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-甲氧基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物.36 ；.2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[4-(四氫吡喃-4-甲氧基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物37 ；.2-(2，6-二氟苯基)-N-[4-(I-甲基-吡咯烷-3-羥基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物38 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(氮雜環(huán)丁烷-3-羥基)-吡啶-3-]-噻唑4-甲酰胺化合物.39 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4- (R-哌啶-3-羥基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物40 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4- (S-哌啶-3-羥基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物41 ；.2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[4-(四氫吡喃-4-羥基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物.42 ；(R) -2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(吡咯烷-3-羥基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物43 ；(S) -2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(吡咯烷-3-羥基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物44 ；.2-(2，6- 二氟苯基)-N- [4-(吡咯烷-3-羥基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物45 ；.3-氨基-6-(2，6- 二氟苯基)-N- [4-(哌啶-4-羥基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物46 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N-[4-(哌啶-4-羥基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物47 ；.4-(3-[2-(2，6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺]-吡啶-4-羥基)-哌啶-I-甲酰胺化合物48 ；.2-(2，6-二氟苯基)-N-[4-(2，6-二甲基-哌啶_4_羥基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物49 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4- (8-氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛烷-3-羥基)-吡啶-]-噻唑-4-甲酰胺化合物50.2-(2，6- 二氟苯基)-N-[4- (3-氟哌啶-4-羥基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物.51 ；(S) -2- (2-氟苯基)-N- [4-(吡咯皖-3-羥基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物52 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N-[2-甲基-4-(哌啶-4-羥基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物53 ；(R) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(吡咯烷-3-羥基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物54 ；(S) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(吡咯烷-3-羥基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物55 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- {4- [I- (2-甲氧乙基)-吡咯皖-3-羥基]-吡啶_3_}-噻唑_4_甲酰胺化合物56;.2- (2，6- 二氟苯基)-N- {4- [I- (2-羥乙基)-吡咯皖-3-羥基]-吡啶-3-}-噻唑-4-甲酰胺化合物57.2-(2，6- 二氟苯基)-N-[4_(l-氮雜-雙環(huán)[2. 2. 2]羊燒-3-甲氧基)-卩比唳-3-]-噻唑_4_甲酰胺化合物58 ；.2-(2，6-二氟苯基)-N-[4-(哌啶-4-甲氧基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物59 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-吡啶-2-甲酸[4-(哌嗪-I-酰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物.67 ；.2-(2，6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(I-酯甲基-雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷_4_?；?-吡啶-3-基]-酰胺化合物70 ；.2-(2，6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(I-羧基-雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷_4_?；?-吡啶-3基]-酰胺化合物71 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(哌啶-4-甲氧基)-吡啶-3-]-噁唑-4-甲酰胺化合物72 ；.5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(哌啶-4-氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物74 ；.5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(四氫-2H-吡喃4_)甲氧基)吡啶_3_)噻唑4-甲酰胺化合物75N- (4-(反-4-氨基環(huán)己氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物.76 ；.5-氨基-N-(4-(氮雜環(huán)丁烷-3-氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物77 ；N-(4-(4-甲酰胺基環(huán)己氧基)吡啶-3-)-2-(2, 6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物.79 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((IR, 3S) -3-羥基環(huán)戊氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物81 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((IS, 3R) -3-羥基環(huán)戊氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物82 ；.2-(2, 6- 二氟苯基)-N-(4-((3-氟哌啶-4-氧基)哌啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物.83 ；.6-(2，6- 二氟苯基)-N- (4-(哌啶-4-氧基)吡啶-3-) -2-吡啶甲酰胺化合物84 ；N- (4-(氮雜環(huán)庚烷-4-氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物.85 ；.5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羥基環(huán)己氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物86 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (2-羥乙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺化合物87 ；.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((3S, 5S) -5-羥甲基吡咯皖_3_氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物88.2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((3S, 5R) _5_羥甲基吡咯皖_3_氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物89(S) -3-氨基-6- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(吡咯烷-3-氧基)吡啶_3_) -2-吡啶甲酰胺化合物91 ；2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((3R, 4R) -3-氟哌啶-4-氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物92 ；2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((3S, 4R) -3-氟哌啶-4-氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物93 ；(R) -3-氨基-6- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(吡咯烷-3-氧基)吡啶_3_) -2-吡啶甲酰胺化合物94 ；N- (4-(氮雜環(huán)庚烷-3-氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物95 ；2-(2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((2S, 4S) -4-羥基吡咯皖_2_)甲氧基)吡啶_3_)噻唑_4_甲酰胺化合物96;(Z) -2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羥基-2- 丁烯氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物97 ；N- (4- (6-氨基螺[3. 3]庚烷-2-氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺化合物98 ；N- (4-(氮雜環(huán)庚烷-4-氧基)吡啶-3-) -6- (2，6- 二氟苯基)吡啶-2-甲酰胺化合物99 ；3-氨基-N-(4-(氮雜環(huán)庚烷-4-氧基)吡啶-3-) -6- (2，6- 二氟苯基)吡啶-2-甲酰胺化合物100 ；2-(2, 6- 二氟苯基)-N-(4-(3-羥丙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺化合物101 ；2-(2, 6- 二氟苯基)-N-(4-(4-羥丁氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺化合物102 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (3-羥丙氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物103；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羥丁氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物104；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (3-羥丙基硫代)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物 105 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (3-羥基-3-甲基丁氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物1105-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (3-羥基-丁氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物111 ;5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (2-羥基-乙氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物112 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (2，3- 二羥基丙氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物113 ;5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (3，4- 二羥基丁氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物114 ;5-氨基-N- (4- (3-胺丙氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑_4_甲酰胺化合物115 ；2-(2，6-二氟苯基)-5-甲?；?N-(4-(3-羥丙氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物 116 ；2-(2, 6- 二氟苯基)-5-甲基-N-(4-(哌啶-4-甲氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物117 ；2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3-羥丙氧基)吡啶-3-)-5-甲胺基噻唑_4_甲酰胺化合物·118；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羥戊氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物·119 ；5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-N-(4-(4-羥基-4-甲基戊氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物1205-氨基-N- (4- (-4-胺丁氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑_4_甲酰胺化合物·121 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (4-(甲胺基)丁氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物122。
5.根據權利要求4所述的PIM激酶抑制劑，其特征在于，所述PIM激酶抑制劑包括下列化合物2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基硫基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物21 ；2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4- (3-羥基丙基硫基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物23 ；2-吡啶-2-基-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基羰基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物25 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(哌啶-4-基甲氧基)-吡啶_3_基]-酰胺化合物30 ；5-氨基-N- (4-(反-4-氨基環(huán)己基氧基)吡啶-3-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑_4_酰胺化合物31 ；N- (4-(順-4-氨基環(huán)己基氧基)吡啶-3-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑_4_酰胺化合物32 ；2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(反-4-羥基環(huán)己基氧基)吡啶-3-基)噻唑-4-酰胺化合物33 ；2-(2，6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(四氫呋喃-3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物34 ；2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑-4-甲酸[4-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-酰胺化合物35 ；2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-甲氧基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物·36 ；2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[4-(四氫吡喃-4-甲氧基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物37 ；2-(2，6-二氟苯基)-N-[4-(I-甲基-吡咯烷-3-羥基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物38 ；2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[4-(氮雜環(huán)丁烷-3-羥基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物39 ；2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4- (R-哌啶-3-羥基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物40 ；2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4- (S-哌啶-3-羥基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物41 ；2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[4-(四氫吡喃-4-羥基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物42 ；(R) -2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(吡咯烷-3-羥基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物43 ；(S) -2-(2, 6- 二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-羥基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物44 ；2-(2，6- 二氟苯基)-N- [4-(吡咯烷-3-羥基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物45 ；3-氨基-6-(2，6- 二氟苯基)-N- [4-(哌啶-4-羥基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物46 ；2- (2，6- 二氟苯基)-N-[4-(哌啶-4-羥基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物47 ；2- (2，6- 二氟苯基)-N-[4- (3-氟哌啶-4-羥基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物51 ；(S)-2- (2-氟苯基)-N- [4-(吡咯皖-3-羥基)-吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物52 ；(R) -5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-N-[4-(吡咯烷-3-羥基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物54 ；(S) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- [4-(吡咯烷-3-羥基)-吡啶_3_]-噻唑-4-甲酰胺化合物55 ；2-(2，6-二氟苯基)-N-[4-(哌啶-4-甲氧基)_吡啶-3-]-噻唑-4-甲酰胺化合物59 ；5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(哌啶-4-氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物74 ；5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(四氫-2H-吡喃4_)甲氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物75N- (4-(反-4-氨基環(huán)己氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物76 ；5-氨基-N-(4-(氮雜環(huán)丁烷-3-氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物77 ；2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((IR, 3S) -3-羥基環(huán)戊氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物81 ；2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((IS, 3R) -3-羥基環(huán)戊氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物82 ；2-(2, 6- 二氟苯基)-N-(4-((3-氟哌啶-4-氧基)哌啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物83 ；6-(2，6- 二氟苯基)-N- (4-(哌啶-4-氧基)吡啶-3-) -2-吡啶甲酰胺化合物84 ；N- (4-(氮雜環(huán)庚烷-4-氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物85 ；·5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羥基環(huán)己氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物86 ；·2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (2-羥乙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺化合物87 ；·2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((3S, 5S) -5-羥甲基吡咯皖_3_氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物88·2-(2, 6-二氟苯基)-N-(4-((3S，5R)-5-羥甲基吡咯皖-3-氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物89(S) -3-氨基-6- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(吡咯烷-3-氧基)吡啶_3_) -2-吡啶甲酰胺化合物91 ；·2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((3R, 4R) -3-氟哌啶-4-氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物92 ；·2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((3S, 4R) -3-氟哌啶-4-氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物93 ；(R) -3-氨基-6- (2，6- 二氟苯基)-N- (4-(吡咯烷-3-氧基)吡啶_3_) -2-吡啶甲酰胺化合物94 ；·N- (4-(氮雜環(huán)庚烷-3-氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物·95 ；·2-(2，6- 二氟苯基)-N- (4- ((2S, 4S) -4-羥基吡咯皖_2_)甲氧基)吡啶_3_)噻唑_4_甲酰胺化合物96;N- (4-(氮雜環(huán)庚烷-4-氧基)吡啶-3-) -6- (2，6- 二氟苯基)吡啶-2-甲酰胺化合物·99 ；·3-氨基-N-(4-(氮雜環(huán)庚烷-4-氧基)吡啶-3-) -6- (2，6- 二氟苯基)吡啶-2-甲酰胺化合物100 ；·2-(2, 6- 二氟苯基)-N-(4-(3-羥丙氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺化合物101 ；·2-(2, 6- 二氟苯基)-N-(4-(4-羥丁氧基)吡啶-3-)噻唑-4-甲酰胺化合物102 ；·5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (3-羥丙氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物·103；·5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羥丁氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物·104；·5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (3-羥基-3-甲基丁氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物110·5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (3-羥基-丁氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物111 ;·5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (2，3- 二羥基丙氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物113 ;·5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (3，4- 二羥基丁氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物114 ;·5-氨基-N- (4- (3-胺丙氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)-噻唑_4_甲酰胺化合物·115 ；上式中，X，Y, Z, J1, J2，R22如上述定義；(一)制備式I中的E取代基為巰基或砜基的化合物帶有或不帶有保護基團的BI I當量在二異丙基乙基胺3當量存在時，與4-氯-3-硝基吡啶Al當量，在溶劑二氧六環(huán)中加熱，40° C下反應1-16小時，生成硫醚中間體Cl ;C1I當量與Na2S2O4 3當量，在飽和NaHCO3溶液3當量存在時，在溶劑甲醇中加熱，35°C條件下反應1-10小時后還原成胺基吡啶Dl ;帶有或不帶有保護基團的芳香羧酸E I當量，在偶合試劑苯并三氮唑-N，N，N’，N’ -四甲基脲六氟磷酸酯1-1. 5當量，二異丙基乙基胺3當量存在下，在溶劑，DMF中加熱，40° C與胺Dl I當量反應O. 5-8小時，生成硫醚K ;當K中沒有保護基團，則K即為式I中E取代基為砜基的硫醚化合物；當K帶有保護基團叔丁氧基甲酸酯，再除去保護基團■ 與10到100當量的三氟醋酸及等體積的二氯甲烷在室溫25° C混合后攪拌1-16小時，然后在室溫25。C下減壓蒸餾除去溶劑后得到式I中的硫醚化合物K ；硫醚化合物K I當量與間氯過氧苯甲酸2. 2當量，在溶劑CH2Cl2中，在室溫25° C下氧化后生成硫砜產物J ;當J中沒有保護基團，則J即為式I中E取代基為砜基的硫砜化合·5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (4-羥戊氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物·119；·5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-N-(4-(4-羥基-4-甲基戊氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物120·5-氨基-N- (4- (-4-胺丁氧基)吡啶-3-) -2- (2，6- 二氟苯基)噻唑_4_甲酰胺化合物·121 ；·5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (4- (4-(甲胺基)丁氧基)吡啶_3_)噻唑-4-甲酰胺化合物122。
6.如權利要求I所述PIM激酶抑制劑的制備方法，其特征在于，該方法包括下列步驟:
7.如權利要求I所述PIM激酶抑制劑在制備藥物中的應用。
8.如權利要求2所述PIM激酶抑制劑在制備藥物中的應用。
9.如權利要求3所述PIM激酶抑制劑在制備藥物中的應用。
10.如權利要求4所述PIM激酶抑制劑在制備藥物中的應用。
11.如權利要求5所述PIM激酶抑制劑在制備藥物中的應用。
12.根據權利要求7-11中任一項所述的應用，其特征在于，所述應用為PIM激酶抑制劑在制備治療或預防癌癥藥物中的應用。
13.根據權利要求7-11中任一項所述的應用，其特征在于，所述應用為PIM激酶抑制劑在制備治療或預防自身免疫性疾病藥物中的應用。
14.根據權利要求7-11中任一項所述的應用，其特征在于，所述應用為PIM激酶抑制劑在制備治療或預防過敏性反應疾病藥物中的應用。
15.根據權利要求7-11中任一項所述的應用，其特征在于，所述應用為PIM激酶抑制劑在制備治療或預防動脈粥樣硬化的藥物中的應用。
16.根據權利要求7-11中任一項所述的應用，其特征在于，所述應用為PIM激酶抑制劑在制備治療或預防抗器官移植排斥反應藥物中的應用。
17.根據權利要求7-11中任一項所述的應用，其特征在于，所述藥物為PIM激酶抑制劑作為活性成分與藥用載體組成的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種PIM激酶抑制劑，其結構式為以下通式I化合物本發(fā)明還提供了式I化合物的異構體，非對映異構體，對映異構體，互變異構體和鹽。上述式I中E，J，Q，X，Y，Z，m如權利要求1所述定義。經PIM激酶生物化學活性測試法測試，本發(fā)明化合物(1-122)對PIM-1激酶的活性有明顯的抑制作用。在3微摩爾濃度下對PIM-1激酶的活性抑制率都超過了50%，最高的達到了100%。所有優(yōu)選化合物對PIM-2和PIM-3激酶的活性也有相當的抑制作用。在化合物濃度為3微摩爾時，對PIM-2和PIM-3激酶的活性抑制率最高都達到100%。因此，本發(fā)明的PIM激酶抑制劑可以用于制備治療或預防癌癥、自身免疫性疾病、過敏性反應疾病或抗器官移植排斥反應藥物中的應用。有較大的臨床應用價值。本發(fā)明提供了制備方法。
文檔編號C07D405/14GK102924445SQ20121027172
公開日2013年2月13日 申請日期2012年8月1日 優(yōu)先權日2011年8月11日
發(fā)明者葛羽 申請人:上海吉鎧醫(yī)藥科技有限公司