吡啶-2-酰肼衍生物及其制法和藥物組合物與用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及式I和II所示的吡啶-2-酰肼衍生物，其可藥用鹽、水合物和溶劑化物，及其制備方法，含有一個或多個這化合物的組合物，和該類化合物在治療與蛋白激酶有關的疾病如免疫失調和腫瘤疾病方面的用途。
【專利說明】吡啶-2-酰肼衍生物及其制法和藥物組合物與用途
發(fā)明領域[0001]本發(fā)明涉及式I和II所示吡啶-2-酰肼衍生物，其可藥用鹽，其水合物和溶劑化物，其多晶和共晶，其同樣生物功能的前體或衍生物，及其制備方法，含有一個或多個這化合物的組合物，和該類化合物在治療與蛋白激酶有關的疾病如免疫失調和腫瘤疾病方面的用途。
[0002]發(fā)明背景
[0003]最近幾年，由于對酶和其它一些與疾病相關的生物分子的認識的提高，極大地促進了治療疾病的新藥的發(fā)現(xiàn)或發(fā)展，蛋白激酶就是一種廣泛研究的重要的一類，它是一個大家族，與細胞內各種信號轉導過程的控制有關。由于它們的結構和催化功能的保守性它們被認為從一個共同的祖先基因進化而來。幾乎所有激酶都含有一個相似的250-300個氨基酸催化域。這些蛋白激酶按照磷酸化底物的不同被分成多個家族，如蛋白酪氨酸激酶，蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶，類脂等。一般，蛋白激酶通過影響一個磷?；鶑囊粋€核苷三磷酸轉移到一個與信號轉導途徑相關的蛋白受體來介導細胞內信號轉導。這些磷?；录鳛榉肿娱_關調節(jié)靶蛋白的生物功能，最終被激發(fā)對各種細胞外和其它刺激作出反應。激酶存在于多層信號轉導路徑中，受體酪氨酸激酶位于腫瘤血管生成信號轉導路徑的上游及腫瘤細胞信號轉導路徑的上游。絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶位于腫瘤及腫瘤血管生成細胞的信號轉導路徑的下游。研究表明通過在上游阻滯VEGFR及TOGF受體，在下游阻滯Raf / MEK /ERK，能夠同時減少腫瘤的血管生成并抑制腫瘤細胞的復制，從而阻礙腫瘤的生長。
[0004]Raf激酶是由原癌基因raf編碼的蛋白產(chǎn)物，由648個氨基酸組成，分子量為70000~74000D，其結構中含有3個保守區(qū)，分別為CRl (61~194D)、CR2 (254~269D)、CR3 (335~627D)。CRl位于其分子氨基端，富含半胱氨酸，含有鋅指樣結構，與蛋白激酶C的配體結合區(qū)結構相似，是活化的Ras與Raf-1蛋白激酶結合的主要部位。CR2亦靠近氨基端，富含絲氨酸和蘇氨酸。CR3位于其分子的羧基端，是蛋白激酶的催化功能區(qū)。作為Ras /Raf / MEK / ERK通路中的一個關鍵激酶，Raf可通過依賴或不依賴Ras的方式發(fā)揮其信號傳導調節(jié)作用。作為Raf激酶的下游底物，激活的MEK磷酸化ERK，調節(jié)各種細胞功能。一旦該通路發(fā)生過度激活，則引起細胞增殖加速與細胞生存期延長，從而導致腫瘤的生成。研究表明，80%以上的癌基因和原癌基因存在于人的癌編碼蛋白酪氨酸激酶(PTK)中，人類各種癌癥的產(chǎn)生和發(fā)展是和來自于蛋白酪氨酸激酶的異常細胞信號傳導有關的，惡性細胞的一個主要特點是酪氨酸激酶活性的增加。因此，抑制酪氨酸激酶的活化或阻斷其信號傳導路徑成為控制腫瘤的新途徑。
[0005]內皮生長因子受體(EGFR)是一種蛋白酪氨酸激酶受體(RTK),位于第7號染色體pl3~q22區(qū)，全長200kb，由28個外顯子組成，編碼1186個氨基酸，其糖蛋白分子量約170kDa，廣泛分布于除成熟骨骼肌細胞、體壁內胚層和造血組織以外的所有組織細胞。EGFR家族有 4 個結構相似的受體分子:ErbBl (EGFR)、ErbB2 (HER2)、ErbB3 (HER3)、ErbtM (HER4)，同屬于受體酪氨酸激酶(RTKS)。它們都含有I個胞外配體結合結構域，I個跨膜結構域和I個具有酪氨酸激酶活性的胞漿結構域。其胞內區(qū)域與erbB癌基因產(chǎn)物高度同源。EGFR的活化可以通過配體誘導的受體二聚化作用實現(xiàn)。ErbB受體家族中，除了 HER2外，其他成員都有其相應配體，各種各樣的配體是由對應的跨膜蛋白前體經(jīng)過蛋白水解而來的，都有I個EGF樣結構域。與EGFR特異性結合的配體包括表皮生長因子(EGF)、轉化生長因子a (TGFa )、雙向調節(jié)蛋白(AR)、P -細胞素(BTC)、肝素結合EGF樣生長因子(HB-EGF)、表皮調節(jié)素(EPR)等。胞外配體EGF(內皮生長因子)與ErbB2特異性結合后引起ErbB2構型改變，導致受體二聚化從而活化它們的胞漿位點。ErbB2的胞內區(qū)域酪氨酸磷酸化后進而活化第二信使轉導，通過MAPK(絲裂原蛋白激酶)途徑誘導細胞外信號的活化(調節(jié)激酶Erkl和Erl):通過I3DK (磷脂酰肌醇激酶)途徑活化信號轉導子JAK ;進一步啟動STATl、STATS3的轉錄活化子；另一方面，細胞內信號通過Grb2(生長因子受體結合蛋白)活化下游的ERK (細胞外調節(jié)蛋白激酶)，進而介導ATF，NF-kB，Ap-l，C-fos和C-Jun的轉錄活化。這些都是EGFR所介導的生長作用或致癌的基本下游途徑。異常的EGFR活化機制包括受體本身的擴增、受體配體的過表達、活化突變以及負性調節(jié)途徑的缺乏，因此EGFR誘導癌癥至少通過3種機制:EGFR配體的過表達，EGFR的擴增或EGFR的突變活化。在這3種機制中，EGFR的突變活化是導致腫瘤細胞異常生物學行為的最主要因素。EGFR基因的某些突變會導致受體效果增強和持續(xù)時間的延長。Lynch等證明變異受體并不影響受體蛋白質的穩(wěn)定性，通過Tyrl068磷酸化測定EGFR活化發(fā)現(xiàn)，野生型受體的活化15min即下調，而變異受體表現(xiàn)出比正常EGFR高2倍的效應，且超過3h的持續(xù)活化。
[0006]EGFR突變并沒有影響腫瘤細胞與TKI (酪氨酸激酶抑制劑)結合的能力。TKI對那些因突變而導致EGFR活化的原因可以通過oncogeneaddiction模型來解釋。通過Ras.Raf-MEK.ERKI/ERK2、P13K.Akt、STAT3/STAT5 通路，EGFR 突變高度激活下游信號，啟動 EGFR調節(jié)抗凋亡和生存信號，導致癌癥細胞變得依賴此信號以維持其生存一即具有癌基因(突變的EG依賴的特征；當使用特異性TKI阻斷EGFR信號后，將消除其增殖性影響和輸出生存信號，導致腫瘤細胞死亡。因此認為，癌癥細胞中信號轉導通路的變異是出現(xiàn)藥物高敏感的基礎。相反，正常細胞或非EGFR依賴的腫瘤細胞(對Gefitinib、Erlotinib無反應)不受影響。因為生存還受其他基因驅使，或者在EGFR抑制后能被其他的RTK所彌補。在癌基因依賴模型中，細胞癌癥依賴的癌基因可以同時產(chǎn)生凋亡和生存2個信號的輸出。一般隋況下，癌基因被激活。生存信號占主導地位，而凋亡信號處于相對低水平，使癌癥細胞維持生長和增殖。當癌基因急性失活后，在關鍵的窗口期，首先是生存迅速大幅度減弱。而凋亡信號緩慢下降。因此導致信號不平衡(凋亡信號占主導)，啟動細胞發(fā)生不可逆的凋亡。研究發(fā)現(xiàn)用酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼(gefitinib) /厄洛替尼(Erlotinib)治療NSCLC患者，大約10%患者表現(xiàn)出迅速而滿意的臨床效果，進一步研究發(fā)現(xiàn)這些患者絕大部分存在EGFR基因突變。在目前已知與EGFR — TKI (內皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑)有關的基因突變局限于如下幾種:G719X(18外顯子)，E746-A450缺失(19外顯子)，L858R(21外顯子)，L861Q (21 外顯子)，T790M(20 外顯子)和 D770-N771 (20 外顯子)。其中 E746-A450缺失和L858R的突變與TKI的療效高度相關。Mitsudomi T,Yatabe Y對568例非小細胞肺癌患者的分析結果:在所有非小細胞肺癌患者中大約90%的EGFR基因突變集中于19或21外顯子中，其中19外顯子的缺失突變及21外顯子中的點突變的患者服用EGFR-TKI的有效率均達到70%以上。近來的研究提示，EGFR外顯子20的插人性突變(D770-N771)可以使受體對EGFR — TKI的敏感性降低100倍，臨床上也發(fā)現(xiàn)具有此突變的患者對EGFR — TKI治療反應不明顯。對外顯子20的擴增產(chǎn)物進行亞克隆分析發(fā)現(xiàn)，T790M突變是一個堿基對發(fā)生從胞嘧啶核苷(C)到胸腺嘧啶核苷(T)的改變，在蛋白水平就是EGFR酪氨酸激酶功能域790位點的蘇氨酸被蛋氨酸取代CT790M)，這種突變可使EGFR重新處于被激活狀態(tài)，從而導致TKI的獲得性耐藥，耐藥的原因是突變導致EGFR結構發(fā)生變化，使TKI與其結合出現(xiàn)位阻效應。
[0007]有研究提示KRAS突變可能是Gefitinib、Erlotinib原發(fā)耐藥的原因。HelenaIinardou的Meta分析中總結了 1008例NSCLC患者的TKI治療效果，在發(fā)生K_ras突變的165名患者中，94%的患者對TKI治療無明顯反應。一般來講，KRAS和EGFR突變NSCLC是相互排斥的.在不同的腫瘤亞型中存在明顯差異=EGFR突變主要見于不吸煙者，而KRAS突變更常見于吸煙相關的癌癥。因為KRAS突變總是發(fā)生于具有野生型EGFR的NSCLC中，所以難以區(qū)分對EGFR-TKI不敏感到底是因為KRAS突變，還是因為無EGFR突變。
[0008]血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)家族包含有3種亞型，即:VEGFR-1 (同時也可以寫作Flt-1)、VEGFR-2 (KDR/Flk-1)和VEGFR-3(Flt — 4)，此外，還有神經(jīng)菌毛蛋白(neuropilin) I和2兩個協(xié)同受體。其中VEGFR-1主要分布在血管內皮細胞、造血干細胞、巨噬細胞和單核細胞，可與VEGF-A、VEGF-B和PlGF結合，主要與造血干細胞的生長調節(jié)有關。VEGFR-2主要分布在血管內皮細胞和淋巴內皮細胞中，可以與VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E結合。VEGF刺激內皮細胞增殖、增加血管通透性和新血管生成的作用主要通過結合和激活VEGFR-2來實現(xiàn).與VEGFR-2相比，VEGFR-1與VEGF的親和力高10倍，但調節(jié)內皮細胞的活性低很多，可能是對VEGFR-2活性具有負向調節(jié)作用。VEGFR-3主要表達在淋巴管內皮細胞，能與VEGF-C和VEGF-D結合，調控淋巴內皮細胞的生長。
[0009]研究表明:當腫瘤直徑大于2mm時，需要有新生血管來提供營養(yǎng)物質和排泄代謝廢物。VEGF / VEGFR信號通路在腫瘤血管的生成中起關鍵性作用，可以通過阻斷或干擾VEGF / VEGFR信號通路抑制血·管的新生，以達到控制腫瘤的生長的療效。與傳統(tǒng)的細胞毒性藥物相比，以VEGF / VEGFR-2為靶標的抗腫瘤藥物有很大的優(yōu)勢.在正常生理條件下，血管新生只在創(chuàng)傷愈合和月經(jīng)周期等生理活動中起作用，所以使用抗血管生成藥物治療腫瘤，對人體毒性作用小，血管內皮細胞與血液直接接觸，使藥物更加容易到達作用位點.通過目前對VEGF / VEGFR信號通路作用機制的了解，可以得到以下幾種可能的抑制劑研究方向:a.利用單克隆抗體抑制VEGF或VEGFR，使其不能特異性結合，阻斷信號傳導。當然也可以利用基因技術抑制它們的表達，減弱其活性。b.設計特定的小分子抑制劑，結合到VEGFR胞外VEGF結合區(qū)域，競爭性拮抗VEGF，同理，也可以是結合到VEGF上VEGFR的特定結合域，競爭性拮抗VEGFR。c.抑制VEGFR的胞內激酶域，主要是ATP的結合位點，競爭性地拮抗ATP，使其無法提供磷酸基。d.抑制胞內的VEGFR下游信號的關鍵性蛋白.考慮到患者的依從性，能口服的小分子抑制劑可能具有良好的前景。
[0010]血小板衍生生長因子(platelet, derived growth factor, F1DGF)是誘導和促進血管形成作用最強、最專一的血管生長因子之一。TOGF主要通過與TOGF受體(TOGFR)結合，進而激活蛋白激酶信號轉導通路而發(fā)揮作用。TOGFR由a和P兩種亞基構成，共有3種二聚體O3DGFR-a a、a 00 (6)，其中0 ^ 二聚體受體(I3DGFR-P)最為重要，其分子量約為180~190ku,屬于酪氨酸激酶受體(receptor tyrosine kinase, RTK)家族。PDGFR在腫瘤形成和發(fā)展過程中也起著重要的作用。PDGFR-^的過度表達或過度活化均能刺激腫瘤內血管生成，促進腫瘤生長。PDGFR-^是腫瘤血管內皮細胞的分子標志之一，在腫瘤新生血管內皮細胞中高表達，并與某些腫瘤的生長、轉移及預后密切相關。KWroGFR-P是一個較為理想的腫瘤靶向治療靶標。
[0011]Raf激酶及其介導的Raf / MEK / ERK通路在腫瘤進展及轉移過程中具有顯著作用，且與諸多生長因子包括表皮生長因子(EGF)、血管內皮生長因子(VEGF)及血小板生長因子(TOGF)等密切相關。人們想了多種辦法來調節(jié)這一條通路，其中包括抑制Ras蛋白的法尼基化、抑制Rat〃-1激酶(也稱C-RAF激酶)的表達、抑制Raf激酶和MEK激酶的活性。上述的方法不僅抑制了 ERK的信號轉導而且成功抑制了異種移植腫瘤的生長。此外，現(xiàn)有證據(jù)顯示，大部分腫瘤并非由單一信號傳導通路所支配，針對多靶點進行抑制可能取得更大療效。
[0012]許多疾病是和蛋白激酶介導事件引發(fā)的不正常的細胞反應相關聯(lián)的。這些疾病包括，但不限于，腫瘤，炎癥疾病，免疫疾病，骨疾病，代謝疾病，神經(jīng)疾病，心腦血管疾病，激素相關的疾病等。因此發(fā)現(xiàn)和尋找蛋白激酶抑制劑作為治療藥物是非常必要的。雖然許多發(fā)明對本領域作出了很大貢獻，但為改進藥物治療效果，本領域仍在繼續(xù)研究。
[0013]發(fā)明目的
[0014]本發(fā)明的目的在于提供吡啶-2-酰肼衍生物，其可藥用鹽，其溶劑化物，其前藥，其多晶或共晶。
[0015]本發(fā)明的另一目的在于提供吡啶-2-酰肼衍生物的制備方法。
[0016]本發(fā)明的再一目的在于提供一種含有吡啶-2-酰肼衍生物這種化合物的藥物組合物。
[0017]本發(fā)明的又一目的在于提供該類化合物在抗癌，及與蛋白激酶相關疾病的藥物中的用途。

【發(fā)明內容】

[0018]為了完成本發(fā)明之目的，可采用如下技術方案:
[0019]本發(fā)明是涉及具有下列結構的吡啶-2-酰肼衍生物:
[0020]
【權利要求】
1.式I和II所示的吡啶-2-酰肼衍生物，其可藥用鹽、水合物和溶劑化物；
2.根據(jù)權利要求1的化合物:其特征在于:其中X和Y分別獨立的可較優(yōu)選自氫，氯，氟，溴，三氟甲基，甲基，甲氧基，二甲氨基，氰基，硝基，甲氨基，甲磺?；被酋；u基，氨基，羧基；其中η可選自O, 1,2, 3,4.R2和R3可分別獨立的較優(yōu)選自氫，取代的C1-8烷基，取代的C1-8環(huán)烷基，取代的C1-8 雜環(huán)烷基，取代的C2-8烷氧烷基，取代的C2-8烷氨烷基，取代的C5-10芳基，取代的C3-8 雜芳基，取代的C5-12芳烷基，取代的C5-12雜芳烷基；其中烷基包括飽和與不飽和的，取代基可選自氫，氟，氯，溴，羥基，甲氧基，甲基，乙基，叔丁基，氨基，二甲氨基，硝基，羧基，酯基，氰基，甲磺?；?，三氟甲基，羧基甲氧基；R2和R3選自烷基時可連接成C2-6的環(huán)；當Y為氫原子時，R2和R3不同時為甲基；對于II式，R2和R3不同時為氫。
3.根據(jù)權利要求2的化合物:其特征在于:其中X和Y分別獨立的更優(yōu)選自氫，氯，氟，溴，三氟甲基，甲基，甲氧基，二甲氨基，氰基，硝基，甲氨基，甲磺酰基，氨磺酰基，羥基，氨基；其中η可選自0，1,2,3 ；R2和R3可分別獨立的更優(yōu)選自氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戍基，異戍基，新戍基，乙烯基，苯乙烯基，丙烯基，稀丙基，丁烯基，戍烯基，異戍稀基，羧甲基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)氧乙烷基，環(huán)氧丙烷基，環(huán)氧丁烷基，環(huán)氧戊烷基，環(huán)氧己烷基，四氫吡咯基，哌啶基，吡嗪基，哌嗪基，甲基哌嗪基，甲氧甲基，甲氧甲酰甲基，乙氧甲基，乙氧甲酰甲基，丙氧甲基，丙氧甲酰甲基，丁氧甲基，甲氨甲基，甲氨甲酰甲基，二甲氨甲基，乙氨甲基，乙氨甲酰甲基，丙氨甲基，丁氨甲基，二甲氨基丙烯基，甲氧基丙烯基，苯基，氟代苯基，氯代苯基，溴代苯基，氟氯代苯基，氟溴代苯基，溴氯代苯基，甲基苯基，三氟甲基苯基，羥基苯基，二甲氨基苯基，二甲氧基苯基，二羥基苯基，氰基苯基，羧基甲氧基苯基，甲氧甲酰苯基，甲氧基羥基苯基，羧基苯基，二叔丁基羥基苯基，萘基，呋喃基，丁內酯基，吡咯基，氧代吡咯烷基，噻吩基，噻唑基，鹵代噻唑基，酯代噻唑基，甲基噻唑基，咪唑基，喹啉基，吡啶基，鹵代吡啶基，甲基吡啶基，酯代吡啶基，嘧啶基，間氯苯甲基，對氨基苯甲基，吲哚甲基，吡啶甲基；R2和R3選自烷基時可連接成C3-6的環(huán)，包括:
4.根據(jù)權利要求3的化合物:其特征在于: 其中X和Y分別獨立的特優(yōu)選自氫，氯，溴，氟，三氟甲基，甲基，甲氧基，二甲氨基，氰基，硝基，甲氨基，甲磺酰基，氨磺酰基；其中η可選自O，1,2, 3.R2和R3可分別獨立的特優(yōu)選自氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戍基，異戍基，新戍基，乙烯基，苯乙烯基，丙烯基，稀丙基，丁烯基，戍烯基，異戍稀基，羧甲基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)氧乙烷基，環(huán)氧丁烷基，環(huán)氧戊烷基，環(huán)氧己烷基，四氫吡咯基，哌啶基，吡嗪基，哌嗪基，甲基哌嗪基，甲氧甲酰甲基，乙氧甲酰甲基， 丙氧甲基，甲氨甲基，甲氨甲酰甲基，二甲氨甲基，乙氨甲基，乙氨甲酰甲基，二甲氨基丙烯基，甲氧基丙烯基，苯基，氟代苯基，氯代苯基，氟氯代苯基，甲基苯基，三氟甲基苯基，羥基苯基，二甲氨基苯基，二甲氧基苯基，二羥基苯基，氰基苯基，3-羥基-4-甲氧基苯基，羧基甲氧基苯基，甲氧甲酸苯基，3_甲氧基-4-羥基苯基，竣基苯基，3, 5- 二叔丁基_4-輕基苯基，呋喃基，丁內酯基，吡咯基，氧代吡咯烷基，噻吩基，噻唑基，鹵代噻唑基，甲基噻唑基，咪唑基，喹啉基，吡啶基，鹵代吡啶基，甲基吡啶基，酯代吡啶基，嘧啶基，間氯苯甲基，對氨基苯甲基，吲哚甲基，吡啶甲基；R2和R3選自烷基時可連接成C3-6的環(huán)，包括:
5.根據(jù)權利要求4的化合物:其特征在于:其中X和Y分別獨立的最優(yōu)選自氫，氯，溴，氟，三氟甲基，甲基，甲氧基，二甲氨基，氰基，硝基，甲氨基，甲磺?；?，氨磺酰基；其中η可選自O，1,2, 3.R2和R3可分別獨立的最優(yōu)選自氧，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戍基，異戍基，新戍基，乙烯基，苯乙烯基，丙烯基，稀丙基，丁烯基，戍烯基，異戍稀基，羧甲基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)氧乙烷基，環(huán)氧丁烷基，環(huán)氧戊烷基，環(huán)氧己烷基，四氫吡咯基，哌啶基，吡嗪基，哌嗪基，甲基哌嗪基，甲氧甲酰甲基，乙氧甲酰甲基， 丙氧甲基，甲氨甲酰甲基，二甲氨甲基，乙氨甲酰甲基，二甲氨基丙烯基，苯基，間氟苯基， 對氯苯基，鄰氯苯基，對氟間氯苯基，對甲基苯基，鄰甲基苯基，對三氟甲基苯基，間三氟甲基苯基，對羥基苯基，間羥基苯基，對二甲氨基苯基，間二甲氨基苯基，3，4- 二甲氧基苯基，.3,4-二羥基苯基,對氰基苯基,間氰基苯基,對羧基苯基,3，5-二叔丁基-4-羥基苯基,3-輕基-4-甲氧基苯基，對(羧基甲氧基)苯基，對甲氧甲酰苯基，呋喃基，丁內酯基，吡咯基，氧代吡咯烷基，噻吩基，噻唑基，氯代噻唑基，氟代噻唑基，甲基噻唑基，咪唑基，喹啉基，吡啶基， 氯代吡啶基，甲基吡啶基，嘧啶基，間氯苯甲基，對氨基苯甲基，吲哚甲基，吡啶甲基；R2和R3選自烷基時可連接成C3-6的環(huán)，包括:
6.根據(jù)權利要求1-5的化合物，所述的化合物選自:(E)-1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3- (4- (2- (2- ( 丁 -2-叉基)肼羰基)吡啶~4~氧基)苯基)服
7.依據(jù)權利要求1的化合物，其特征在于，所述的可藥用鹽包括:鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，甲磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽，乙酸鹽，三氟乙酸鹽，水楊酸鹽，氨基酸鹽，枸杞酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，富馬酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽；鈉鹽，鉀鹽，鈣鹽，鎂鹽，鋰鹽，銨鹽和能提供生理上可接受的陽離子的有機堿的鹽。
8.制備權利要求1的所述化合物的方法，包括如下步驟: 1)路線I
9.根據(jù)權利要求8路線I的制備方法，其特征在于，步驟(a)中以酰肼I為原料，用常見的方法與酮或醛羰基縮合很容易得到酰肼衍生物2 ;步驟(b)中，對R1H在堿性環(huán)境下通過對酰肼2中的氯取代醚化得到化合物3或通式I化合物，然后在步驟(c)中將其還原給出化合物4或通式II化合物。
10.根據(jù)權利要求8路線2的制備方法，其特征在于，步驟(a)中，以酰肼衍生物2為原料，與對羥基苯胺在堿性環(huán)境下通過對酰肼2中的氯取代醚化得到化合物5，然后步驟(b)中可通過⑶I與4-氯-3-三氟甲基苯胺縮合生成脲衍生物6;也可與4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯通過親核加成反應得到脲衍生物6 ;也可與4-氯-3-三氟甲基苯氨甲酸4-硝基苯酯過親核取代反應得到脲衍生物6 ;步驟(c)中再將其還原給出化合物7。
11.根據(jù)權利要求8路線3的制備方法，其特征在于，步驟(a)中，以酯8或酰氯9為原料，與烷基肼10反應得到酰肼衍生物11 ;步驟(b)中，3-氟-4-氨基苯酚在堿性環(huán)境下通過對酰肼衍生物11中的氯取代醚化得到化合物12 ;步驟(c)中，化合物12可通過CDI與4-氯-3-三氟甲基苯胺縮合生成脲衍生物13;也可與4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯通過親核加成反應得到脲衍生物13 ;也可與4-氯-3-三氟甲基苯氨甲酸4-硝基苯酯過親核取代反應得到脲衍生物13。
12.根據(jù)權利要求8路線4的制備方法，其特征在于，步驟(a)中，3-氟-4-氨基苯酚與4-氯-3-三氟甲基苯胺和⑶I縮合生成脲衍生物15 ;也可與4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯通過親核加成反應得到脲衍生物15 ;也可與4-氯-3-三氟甲基苯氨甲酸4-硝基苯酯過親核取代反應得到脲衍生物15 ;步驟(b)中，脲衍生物15在堿性環(huán)境下通過對酰肼衍生物11中氯的親核取代醚化得到化合物17 ;也可先經(jīng)過步驟(c)在堿性環(huán)境下通過對酯化合物8中氯的親核取代醚化得到化合物16，然后通過步驟(d)與烷基肼10反應得到化合物17。
13.根據(jù)權利要求8路線5的制備方法，其特征在于，該路線中，以N-甲基酰胺18為原料，先在堿性環(huán)境下與對羥基苯胺或其衍生物反應得到醚化產(chǎn)物19，然后堿性水解酰胺19得到羧酸20，再甲酯化生成化合物21，可通過⑶I與4-氯-3-三氟甲基苯胺縮合生成脲衍生物22;也可與4-氯-3-三氟甲基苯基異氰酸酯通過親核加成反應得到脲衍生物22 ;也可與4-氯-3-三氟甲基苯氨甲酸4-硝基苯酯過親核取代反應得到脲衍生物22 ;然后脲衍生物22與肼反應得到酰肼23，再用常見的方法將其與酮或醛羰基縮合很容易得到酰肼衍生物24，然后將其還原給出化合物25。
14.一種藥物的組合物，其特征在于，含有權利要求1的化合物和制劑學可接受的載體。
15.權利要求1的化合物在制備預防和治療與蛋白激酶有關的疾病的藥物中的應用。
16.權利要求1的化合物在制備預防和治療與酪氨酸激酶有關的疾病的藥物中的應用。
17.權利要求1的化合物在制備預防和治療與Raf激酶有關的疾病的藥物中的應用。
18.根據(jù)權利要求17的應用，其特征在于，所述的與Raf激酶有關的疾病是腫瘤，免疫失調、神經(jīng)疾病。
19.根據(jù)權利要求18的應用，其特征在于，所述的腫瘤疾病是肝癌，腎癌，肺癌、胰腺癌、結直腸癌、 膀胱癌及乳腺癌，卵巢癌，扁平細胞癌，神經(jīng)膠質瘤，頭頸部癌。
【文檔編號】C07D405/12GK103570614SQ201210249999
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2012年7月18日 優(yōu)先權日:2012年7月18日
【發(fā)明者】馮志強, 陳曉光, 秦愛芳, 李燕, 張莉婧, 唐克, 霍連超, 尹桂林 申請人:中國醫(yī)學科學院藥物研究所