一種羅氟司特微粒的制備方法
【專利摘要】一種制備羅氟司特微粒的方法，將羅氟司特溶解于酮和醇的混合溶劑中制成溶液，再采用“反向加入”的方式將該溶液加入水中，得到所需粒度的羅氟司特微粒。與傳統(tǒng)方法相比收率更高，可達(dá)到90%以上。生產(chǎn)成本低，用常規(guī)設(shè)備可以達(dá)到發(fā)明目的。使用無污染的溶劑，不對環(huán)境造成污染；避免了機(jī)械研磨時粉塵、噪音污染。
【專利說明】—種羅氟司特微粒的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種制備羅氟司特微粒的方法，特別是制備D90小于10 μ m的微粒的方法。
[0002]發(fā)明背景
[0003]羅氟司特(rof Iumilast)是一種治療慢性阻塞性肺病(COPD)等癥的固體藥物,屬于磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制劑。
[0004]羅氟司特幾乎不溶于水，屬于低溶解高吸收的物質(zhì)。要使羅氟司特被人體有效吸收，就必須提高其在制劑中的釋放度。而粒度又是影響釋放的關(guān)鍵因素。因此，將羅氟司特制備成制劑時，控制活性成分羅氟司特的粒度十分關(guān)鍵。比如CN1655823A公開的羅氟司特軟膏，要求所用的羅氟司特原料粒度D90小于10 μ m，但該文獻(xiàn)沒有公開如何得到該粒度的羅氟司特微粒。
[0005]現(xiàn)有技術(shù)中將羅氟司特制成微粒是采用機(jī)械粉碎的方法。如CN101106975A的方法，是采用強(qiáng)剪切混合、球墨、氣流粉碎、高壓均質(zhì)機(jī)研磨等機(jī)械粉碎手段，得到D90小于10 μ m的羅氟司特微粒。
[0006]機(jī)械粉碎手段對于藥物的工業(yè)生產(chǎn)存在很大的問題，一是要依賴于昂貴的粉碎設(shè)備，如球磨機(jī)，成本較高；另外，羅氟司特是價格較高的成品藥物，粉碎過程中會有較大的損失，收率較低；而且，粉碎過程不可避免地產(chǎn)生大量粉塵，污染環(huán)境。
[0007]因此，需要一種更為經(jīng)濟(jì)、簡便、環(huán)保的制備羅氟司特微粒的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】
:
[0008]本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種經(jīng)濟(jì)、簡便、環(huán)保的制備羅氟司特微粒的方法。
[0009]發(fā)明人放棄了傳統(tǒng)的機(jī)械研磨方法，采用將羅氟司特制成溶液后再析出的方法。并通過反復(fù)研究溶劑和析出條件，得到了粒度適宜的羅氟司特微粒，達(dá)到了本發(fā)明的目的。具體的技術(shù)方案是:
[0010]一種制備羅氟司特微粒的方法，將羅氟司特溶解于酮和醇的混合溶劑中制成溶液，再采用反向加入的方式將該溶液加入水中，使羅氟司特以固體形式析出，得到所需粒度的羅氟司特微粒。
[0011]本發(fā)明人實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，影響羅氟司特微粒粒度的因素主要有以下幾個方面:
[0012]1、混合溶劑中酮與醇的比例:
[0013]與一般的重結(jié)晶方法不同，本方法中采用的是酮與醇的混合體系作為溶劑。羅氟司特在酮與醇中具有不同的溶劑性能，另外，酮與醇混合后對羅氟司特的析出有較大影響。通常來說，醇的占比越小，羅氟司特微粒的粒度越大，醇占比過大，則收率較小。因此，當(dāng)要得到特定粒度的產(chǎn)物時，需要對酮與醇的比例進(jìn)行具體化。
[0014]2、混合溶劑與水的比例:水的作用是進(jìn)一步降低體系中羅氟司特的溶解度并使其析出。因此，通常情況下，水的量越大，羅氟司特微粒的粒度越小。[0015]3、析晶時，采取“反向加入”方式，將羅氟司特的酮和醇溶液加入水中，而不是將水加入溶液中。
[0016]此外，操作中混合溶劑用量:混合溶劑只需要能夠完全溶解羅氟司特即可，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)實(shí)際情況合理選擇其用量。
[0017]本發(fā)明通過多種條件的實(shí)驗(yàn)，得到了所需要的特定粒度的羅氟司特微粒，具體方案是:
[0018]一種制備羅氟司特微粒的方法，所述羅氟司特微粒的D90小于ΙΟμπι，具體操作步驟為:
[0019]I)將羅氟司特溶解于酮和醇的混合溶劑中制成溶液，所述酮是碳原子數(shù)小于8的直鏈或支鏈酮的一種或兩種；所述醇是碳原子數(shù)小于6的直鏈或支鏈脂肪醇的一種或兩種；所述酮與所述醇的體積比是1:1~20。
[0020]2)將I)中制得的溶液加入水中，析出粒度D90小于ΙΟμπι的羅氟司特微粒。
[0021]優(yōu)選地，所述酮選自丙酮、丁酮或甲基異丁基酮、丁酮+丙酮、3-庚酮+ 丁酮，所述醇選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、甲醇+乙醇；
[0022]更優(yōu)選，所述酮是丙酮；所述醇是異丙醇。
[0023]優(yōu)選地，水的用量為上述I)中混合溶劑用量的I~8倍體積。
[0024]上述步驟2)中，所需粒度的羅氟司特微粒析出后，酮、醇和水的體系與羅氟司特微粒一起形成混懸液，可以采用過濾，干燥等后處理，得到羅氟司特固體微粒，用于制備固體制劑或貯存；
[0025]也可以不進(jìn)行后處理，用該混懸液直接制備羅氟司特制劑。如制備液體或半固體制劑，可以將該混懸液直接投料。
[0026]本發(fā)明的技術(shù)效果是:
[0027]1、得到所需粒度的產(chǎn)品
[0028]通過調(diào)節(jié)析晶條件，可以得到D90小于10 μ m的羅氟司特微粒。
[0029]2、收率高
[0030]本方法與傳統(tǒng)方法相比收率更高，可達(dá)到90%以上。
[0031]3、生產(chǎn)成本低
[0032]無需購買球磨機(jī)等特殊設(shè)備，用常規(guī)設(shè)備可以達(dá)到發(fā)明目的。
[0033]4、環(huán)保
[0034]使用無污染的溶劑，不對環(huán)境造成污染；
[0035]避免了機(jī)械研磨時粉塵飛揚(yáng)、噪音污染以及空氣中微小顆粒的增多。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0036]圖1為實(shí)施例1所得產(chǎn)物羅氟司特微粒的粒度分布圖。
【具體實(shí)施方式】
[0037]下面通過實(shí)施例的方法對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行具體說明，但實(shí)施例本身并不構(gòu)成對發(fā)明技術(shù)方案的限制。
[0038]以下各實(shí)施例成品粒度的檢測中:所用方法為《中國藥典》2010版二部附錄IX E粒度和粒度分布測定法中的第三法(光散射法)，所用儀器為OMEC LS-POP (III)激光粒度分析儀。
[0039]實(shí)施例1羅氟司特微粒的制備
[0040]將IOg羅氟司特、78mL丙酮和622mL異丙醇加入到反應(yīng)瓶中，攪拌溶清。在另一反應(yīng)瓶中加入2IOOmL水，開啟攪拌，向該反應(yīng)瓶中加入羅氟司特溶液，加畢，放置析晶，得到含羅氟司特微粒的混懸液，測定混懸液中羅氟司特的粒度，D90為5.7μπι (見圖1)。過濾，干燥，得9.65g羅氟司特微粒，收率96.5%。
[0041]實(shí)施例2飛及對比例羅氟司特微粒的制備
[0042]按照實(shí)施例1的方法和表1中各物料用量和工藝條件，制備羅氟司特微粒，所得產(chǎn)物羅氟司特微粒的收率和粒度見表1。
[0043]表1實(shí)施例f 6中物料用量、工藝條件、產(chǎn)物收率和粒度
[0044]
【權(quán)利要求】
1.一種制備羅氟司特微粒的方法，步驟為:1)將羅氟司特溶解于酮和醇的混合溶劑中，制成溶液；2)采用反向加入的方式將I)所得溶液加入水中，析出所需粒度的羅氟司特微粒；所述酮是碳原子數(shù)小于8的直鏈或支鏈酮的一種或兩種；所述醇是碳原子數(shù)小于6的直鏈或支鏈脂肪醇的一種或兩種；所述酮與所述醇的體積比是1:1~20。
2.權(quán)利要求1所述的方法，所述酮選自丙酮、丁酮、4-甲基戊酮或3-庚酮。
3.權(quán)利要求1所述的方法，所述醇選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、叔戊醇。
4.權(quán)利要求1所述的方法，所述酮是丙酮；所述醇是異丙醇。
5.權(quán)利要求1~4中任一 所述的方法，水的用量是所述混合溶劑體積的I~8倍。
【文檔編號】C07D213/75GK103570610SQ201210249461
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2012年7月18日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月18日
【發(fā)明者】鄧青均, 李紅強(qiáng) 申請人:重慶華邦制藥有限公司