5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的一鍋合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的一鍋合成方法，其包括連續(xù)進行的以下步驟：以2-氯-5-溴苯甲酸為原料與氯化亞砜進行反應，生成2-氯-5-溴苯甲酰氯，在其中加入有機溶劑、Lewis酸、苯乙醚以及硼氫化物進行傅克酰化反應、硼氫化還原反應制得5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷。本發(fā)明的工藝優(yōu)點是在傅克?；磻c硼氫化還原反應中使用同一種Lewis酸作為催化劑，大大節(jié)約了催化劑的消耗，操作簡單，無需分離、純化出中間體，通過有效的控制反應條件以及加料順序和比例，一步合成5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷，且三廢排放低，溶劑回收效果好，生產(chǎn)成本低。
【專利說明】5-溴-2-氯-4’ -乙氧基二苯甲院的一鍋合成方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種5-溴-2-氯-4’ -乙氧基二苯甲烷的一鍋合成方法。
【背景技術】
[0002]5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲燒是合成抗糖尿病藥物達格列嗪(Dapagliflozin)的重要中間體。目前報道5-溴-2-氯-4’ -乙氧基二苯甲烷的合成方法主要有以下兩種:
[0003]專利W02010022313中報道的5_溴_2_氯_4’_乙氧基二苯甲烷的合成路線為，從2-氯-5-溴苯甲酸出發(fā)，與苯乙醚先進行傅克?；玫?-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮，再硼氫化還原得到產(chǎn)物，或采用Et3SiH和三氟乙酸體系還原羰基得到產(chǎn)物。該路線的兩步反應同時用到了 Lewis酸AlCl3催化,兩步反應的AlCl3均需分離除去,不能回收,加大了生產(chǎn)廢水的排放和成本的消耗。而且兩步反應分別采用二氯甲烷和THF作溶劑，使溶劑回收變得困難。另外，兩次后處理顯得十分繁瑣，使生產(chǎn)周期拉長，增加了車間生產(chǎn)成本。該路線雖然適合工業(yè)化生產(chǎn)，但顯然不是一條經(jīng)濟的合成路線。
[0004]專利W02010048358中報道了以對溴苯乙醚與取代的苯甲醛縮合的路線，但該路線原料成本很高，第一步反應采用了丁基鋰，操作條件苛刻，存在安全隱患，沒有工業(yè)化意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于提供一種5-溴-2-氯-4’ -乙氧基二苯甲烷的一鍋合成方法，以克服上述現(xiàn)有技術中兩步合成路線法帶來的后處理復雜，Lewis酸消耗過多，溶劑回收困難，生產(chǎn)成本高等不足。
[0006]為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采取的技術方案是:一種5-溴-2-氯-4’ -乙氧基二苯甲烷的一鍋合成方法，其包括連續(xù)進行的以下步驟:
[0007]以2-氯-5-溴苯甲酸為原料與氯化亞砜進行反應，生成2-氯-5-溴苯甲酰氯，在其中加入有機溶劑、Lewis酸、苯乙醚以及硼氫化物進行傅克?；磻⑴饸浠€原反應制得5_漠_2_氣-4’ -乙氧基二苯甲燒。
[0008]其中，所述2-氯-5-溴苯甲酸為原料與氯化亞砜反應生成2-氯-5-溴苯甲酰氯的反應包括在氮氣保護下，2-氯-5-溴苯甲酸在加入有機溶劑后，加入氯化亞砜，加熱到50°C~70°C回流，優(yōu)選70°C，攪拌反應。減壓蒸除有機溶劑以及過量的氯化亞砜，無需分離，直接進入下列反應。本發(fā)明方法中，該氯化亞砜與2-氯-5-溴苯甲酸的摩爾比優(yōu)選I: 1.1~1.5，更優(yōu)選1: 1.4。其中，所述有機溶劑包括二氯甲烷、氯仿、無水四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、甲叔醚、異丙醚等，優(yōu)選二氯甲烷。
[0009]其中，所述的傅克?；磻獮樵谏鲜龅玫降?-氯-5-溴苯甲酰氯中依次加入有機溶劑、苯乙醚、Lewis酸，較佳的反應溫度為_20°C~10°C，優(yōu)選10°C，保持反應2~3小時；其中所述有機溶劑包括二氯甲烷、氯仿、無水四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、甲叔醚、異丙醚等，優(yōu)選無水四氫呋喃；所述Lewis酸包括選AlCl3 ;苯乙醚與2-氯-5-溴苯甲酰氯的摩爾比優(yōu)選1.2~1: 1，更優(yōu)選1.1: LLewis酸與2-氯-5-溴苯甲酰氯的摩爾比優(yōu)選1.5~1.1: I，更優(yōu)選1.25: I。
[0010]其中，所述的硼氫化還原反應為在反應液中加入硼氫化物，如硼氫化鈉或硼氫化鉀，加熱至40°C~80°C反應，優(yōu)選70°C，保持反應16~20小時。
[0011]本發(fā)明的一鍋合成方法還包括分離和提純步驟，包括加入水，濃縮回收有機溶劑，再加入有機溶劑萃取、洗滌、濃縮、重結(jié)晶，其中有機溶劑優(yōu)選二氯甲烷。
[0012]該分離提純步驟具體包括將上述一鍋法合成的5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷反應液冷卻至室溫，加入水，攪拌，在20°C~60°C條件下，優(yōu)選35°C，濃縮出有機溶劑，向反應液中再加入水，用二氯甲烷萃取，合并有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，用醇溶劑重結(jié)晶，活性炭脫色。其中醇溶劑選用易除去的可揮發(fā)醇，如無水乙醇、異丙醇，優(yōu)選無水乙醇。[0013]本發(fā)明的工藝優(yōu)點是在傅克?；磻c硼氫化還原反應中使用同一種Lewis酸作為催化劑，大大節(jié)約了催化劑的消耗，操作簡單，無需分離、純化出中間體，通過有效的控制反應條件以及加料順序和比例，一步合成5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷，且三廢排放低，溶劑回收效果好，生產(chǎn)成本低。
【具體實施方式】
[0014]下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步說明。
[0015]實施例1
[0016]在IL四口燒瓶上，分別裝上機械攪拌，溫度計，回流冷凝管和恒壓滴液漏斗，氮氣保護下，先加入100g2-氯-5-溴苯甲酸(96%,0.41mol),400ml 二氯甲烷，攪拌，室溫滴加68.3g氯化亞砜(0.58mol, 1.4eq)，滴加時間約10分鐘。隨后加熱到70°C回流4小時，攪拌反應；減壓蒸除反應溶劑及過量的氯化亞砜。向瓶中補加入新鮮的700ml無水四氫呋喃，56.1g苯乙醚(98%,0.45mol, 1.1eq.)，冷浴降溫至_5°C，緩慢加入68.9g三氯化鋁(0.52mol, 1.26eq)，溫度控制至小于I (TC，加料時間15分鐘。保持10°C反應2小時，HPLC檢測殘余的2-氯-5-溴苯甲酸含量少于0.5%，即停止反應。
[0017]將反應液繼續(xù)冷卻至-10°C，分批加入16.1g硼氫化鈉(96%，0.41mol, 1.0eq)控制溫度小于10°c，加料時間約15分鐘。保持O~10°C，攪拌3小時。再緩慢升溫至70°C，保溫反應16小時；HPLC檢測殘余的5-溴-2-氯-4’ -乙氧基二苯甲酮含量少于0.5%，即停止反應。將反應液冷卻至室溫，滴加50ml水，室溫攪拌0.5小時。35°C減壓濃縮出約550ml四氫呋喃，隨后向反應液中再加入500ml水，水層用500ml 二氯甲烷萃取兩次，合并有機層，300ml飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮干，得黃色固體粗品。該粗品用500ml無水乙醇重結(jié)晶，活性炭脫色，35 °C真空干燥，得75.6g淺黃色固體。收率57%，HPLC純度:98.5%。
[0018]1H NMR (CDCl3,400MHz): δ 7.21-7.28 (m，3Η)，7.08(d, J = 8.8Ηζ，2Η)，6.84(d, J =
8.8Ηζ,2Η)，3.98-4.03 (m, 4Η)，1.40 (t, J = 7.2Ηζ,3Η)。
[0019]實施例2
[0020]將100g 2-氯-5-溴苯甲酸(96%，0.41mol)，400ml 二氯甲烷先加入IL四口燒瓶中，攪拌，氮氣保護下室溫滴加68.3g氯化亞砜(0.58mol, 1.4eq)，滴加時間約20分鐘。隨后加熱到70°C回流3小時，攪拌反應；減壓蒸除反應溶劑及過量的氯化亞砜。向瓶中補加新鮮的700ml無水四氫呋喃，51.1g苯乙醚(98%,0.41mol, 1.0eq)，冷浴降溫至_5°C，緩慢加入65.6g三氯化鋁(0.49mol, 1.2eq)，溫度控制至小于I (TC，加料時間約10分鐘。保持10°C反應3小時，HPLC檢測殘余的2-氯-5-溴苯甲酸含量少于0.5%，即停止反應。
[0021] 將反應液繼續(xù)冷卻至-10°C，分批加入22.6g硼氫化鉀(98%，0.41mol, 1.0eq)控制溫度小于10°c，加料時間約15分鐘。保持O~10°C，攪拌I小時。再緩慢升溫至70°C，保溫反應20小時；HPLC檢測殘余的5-溴-2-氯-4’ -乙氧基二苯甲酮含量少于0.5%，即停上反應。將反應液冷卻至室溫，滴加50ml水，室溫攪拌0.5小時。35°C減壓濃縮出約550ml四氫呋喃，隨后向反應液中再加入500ml水，水層用500ml 二氯甲烷萃取兩次，合并有機層，300ml飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮干，得黃色油狀粗品。該粗品用乙醇500ml重結(jié)晶，活性炭脫色，35°C真空干燥，得67.7g淺黃色固體。收率51%，HPLC純度:98.5%,1H NMR與實例I 一致。
【權利要求】
1.一種5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的一鍋合成方法，其包括連續(xù)進行的以下步驟: 以2-氯-5-溴苯甲酸為原料與氯化亞砜進行反應，生成2-氯-5-溴苯甲酰氯，在其中加入有機溶劑、Lewis酸、苯乙醚以及硼氫化物進行傅克?；磻⑴饸浠€原反應制得5-漠-2-氣-4’ -乙氧基二苯甲燒。
2.如權利要求1所述的一鍋合成方法，其特征在于所述有機溶劑包括二氯甲烷、氯仿、無水四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、甲叔醚、異丙醚。
3.如權利要求1所述的一鍋合成方法，其特征在于該氯化亞砜與2-氯-5-溴苯甲酸的摩爾比為1: 1.1~1.5。
4.如權利要求1所述的一鍋合成方法，其特征在于所述2-氯-5-溴苯甲酸為原料與氯化亞砜反應生成2-氯-5-溴苯甲酰氯的反應包括在氮氣保護下，2-氯-5-溴苯甲酸在加入二氯甲烷后，加入氯化亞砜，該氯化亞砜與2-氯-5-溴苯甲酸的摩爾比為1: 1.4，加熱到50°C~70°C回流，攪拌反應。
5.如權利要求1所述的一鍋合成方法，其特征在于所述Lewis酸包括ZnCl2、A1C13、TiCl4^BF3O
6.如權利要求1所述的一鍋合成方法，其特征在于所述傅克?；磻⑴饸浠€原反應具體包括為在2-氯-5-溴苯甲酰氯中依次加入無水四氫呋喃、苯乙醚、AlCl3，反應溫度為-20°C~10°C，保持反應2~3小時，加入硼氫化物，加熱至40°C~80°C反應，保持反應16~20小時，其中，苯乙醚與2-氯-5-溴苯甲酰氯的摩爾比為1.2~1: 1，AlCl3與2-氯-5-溴苯甲酰氯的摩爾比為1.5~1.1: I。
7.如權利要求6所述的一鍋合成方法，其特征在于所述傅克?；磻⑴饸浠€原反應具體包括為在2-氯-5-溴苯甲酰氯中依次加入無水四氫呋喃、苯乙醚、AlCl3,反應溫度為10°c,保持反應2~3小時,加入硼氫化鈉或硼氫化鉀,加熱至70°C反應,保持反應16~20小時，其中苯乙醚與2-氯-5-溴苯甲酰氯的摩爾比為1.1: 1，AlCl3與2-氯-5-溴苯甲酰氯的摩爾比為1.25: 1。
8.如權利要求1~7任一項所述的一鍋合成方法，其特征在于其還包括分離和提純步驟:將所得5-溴-2-氯-4’ -乙氧基二苯甲烷冷卻至室溫，加入水，攪拌，在20°C~60°C條件下，濃縮出有機溶劑，向反應液中再加入水，用二氯甲烷萃取，合并有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，用醇溶劑重結(jié)晶，活性炭脫色。
9.如權利要求8所述的一鍋合成方法，其特征在于所述醇溶劑為無水乙醇。
10.如權利要求8所述的一鍋合成方法，其特征在于所述濃縮溫度為35°C。
【文檔編號】C07C41/18GK103570510SQ201210249929
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2012年7月19日 優(yōu)先權日:2012年7月19日
【發(fā)明者】孫光福, 陳昌輝, 黃俊文, 劉世領, 甘立新 申請人:蘇州中科天馬肽工程中心有限公司