專(zhuān)利名稱(chēng)：1-氯甲?；?2-乙氧基萘結(jié)晶的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種1-氯甲?；?2-乙氧基萘的制備方法，特別是1-氯甲?；?2-乙氧基萘結(jié)晶的制備方法。該化合物的主要用途是作為合成半合成抗生素萘夫西林鈉的中間體
背景技術(shù)：
1-氯甲?；?2-乙氧基萘是一種重要的醫(yī)藥中間體，主要用于合成萘夫西林鈉等。關(guān)于1-氯甲?；?2-乙氧基萘的合成方法文獻(xiàn)報(bào)道較少，目前有關(guān)制備1-氯甲酰基-2-乙氧基萘固體結(jié)晶的方法還未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。S. SIDNEY (J. Pharm. Sci. 1963，52(8) 763)、CN 101456869B 及 CN 101781315A 都涉及到了 1-氯甲?；?2-乙氧基萘的合成，在這些合成方法中，均使用了催化劑，S. SIDNEY (J. Pharm. Sci. 1963，52(8) :763)和CN 101456869B制備的酰氯液不析出固體結(jié)晶，直接用于下步反應(yīng)，CN 101781315A將制備的酰氯液減壓濃縮蒸干后再用有機(jī)溶劑溶解后用于下步反應(yīng)。以上方法的主要弊端是在制備酰氯的過(guò)程中均會(huì)產(chǎn)生影響酰氯質(zhì)量和產(chǎn)率的副產(chǎn)物(為黑色油狀物)，且對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生的副產(chǎn)物沒(méi)有進(jìn)行有效處理，導(dǎo)致制備的酰氯純度較低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種生產(chǎn)過(guò)程簡(jiǎn)單，反應(yīng)副產(chǎn)物少、節(jié)約成本、質(zhì)量穩(wěn)定、純度高的1-氯甲酰基-2-乙氧基萘結(jié)晶的制備方法。本發(fā)明1-氯甲?；?2-乙氧基萘結(jié)晶的制備方法包括以下步驟
1)在無(wú)催化劑作用下，向2-乙氧基-1-萘甲酸的有機(jī)溶液中直接滴加氯化亞砜，升溫至回流溫度進(jìn)行回流反應(yīng)，制備出酰氯液；
2)向步驟1)的酰氯液中加入正己烷、石油醚或硅醚中的一種作為萃取劑，使析出1-氯甲?；?2-乙氧基萘固體結(jié)晶。上述1-氯甲?；?2-乙氧基萘結(jié)晶的具體制備方法是
1)在無(wú)催化劑作用下，按照2-乙氧基-1-萘甲酸氯化亞砜=1 1.0 1.2的摩爾比，向2-乙氧基-1-萘甲酸的有機(jī)溶液中直接滴加氯化亞砜，升溫至回流溫度回流反應(yīng) 1.5 3h，制備出酰氯液;
2)在20 35°C溫度下，向步驟1)的酰氯液中加入正己烷、石油醚或硅醚中的一種作為萃取劑，析出晶體，降溫至10 20°C保溫0. 5 lh，得到1-氯甲?；?2-乙氧基萘固體結(jié)晶。其中，所述的用于溶解2-乙氧基-1-萘甲酸的有機(jī)溶劑是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、二溴甲烷或四氫呋喃中的一種，其重量為2-乙氧基-1-萘甲酸重量的2 5倍。加入的萃取劑體積用量為所述酰氯液體積的1/3 1/2。本發(fā)明1-氯甲?；?2-乙氧基萘結(jié)晶的制備方法與現(xiàn)有技術(shù)比較，在酰氯液的合成過(guò)程中割除了誘導(dǎo)生成黑色油狀物副產(chǎn)物的催化劑，使酰氯化反應(yīng)結(jié)束后可以直接加萃取劑析出高純度穩(wěn)定性好的目標(biāo)產(chǎn)物，避免了現(xiàn)有技術(shù)必須先分離黑色油狀物副產(chǎn)物才能得到質(zhì)量合格的1-氯甲?；?2-乙氧基萘結(jié)晶的弊端，同時(shí)還減輕了操作人員的勞動(dòng)強(qiáng)度。更重要的是，由于?；瘎┞然瘉嗧康亩拘源?，現(xiàn)有技術(shù)在分離雜質(zhì)時(shí)不能密閉操作，反應(yīng)溫度高，過(guò)量的?；瘎┘胺磻?yīng)產(chǎn)生的鹽酸氣擴(kuò)散到空氣中，加重了環(huán)境污染，給操作人員身體健康造成極大危害，本發(fā)明整個(gè)工藝過(guò)程均可以在相對(duì)密閉的條件下進(jìn)行，對(duì)環(huán)境污染較小，且操作簡(jiǎn)單，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1。在干燥的反應(yīng)罐中加入IOOkg 二氯甲烷、40kg2-乙氧基-1-萘甲酸，室溫下加入 22kg氯化亞砜，升溫至60°C回流反應(yīng)3h。降至35°C，加入正己烷26kg，有大量結(jié)晶析出， 加完后降溫至20°C繼續(xù)保溫?cái)嚢?0min。甩濾，在40 50°C真空干燥3h，得1_氯甲?；?2-乙氧基萘白色結(jié)晶，收率90. 7%，HPLC法測(cè)定含量99. 5%。產(chǎn)物熔點(diǎn)測(cè)試值75°C，與文獻(xiàn)報(bào)道值72 75°C相符；元素分析結(jié)果為C 66. 50% ； H 4. 68% ；Cl 15. 13% ；0 13. 69%，與1-氯甲?；?2-乙氧基萘的理論計(jì)算值C 66. 53% ； H 4. 72% ；Cl 15. 11% ；0 13.64%基本相符。以上表征結(jié)果證明得到的產(chǎn)物為1_氯甲酰基-2-乙氧基萘。實(shí)施例2。在干燥的反應(yīng)罐中加入150kg 二氯甲烷、40kg2-乙氧基萘甲酸，室溫下加入 23kg氯化亞砜，升溫至59°C回流反應(yīng)3h。降至34°C，加入正己烷30kg，有大量結(jié)晶析出， 加完后降溫至20°C繼續(xù)保溫?cái)嚢?0min。甩濾，在40 50°C真空干燥3h，得1_氯甲?；?2-乙氧基萘白色結(jié)晶，收率90. 7%，HPLC法測(cè)定含量99. 5%。產(chǎn)物熔點(diǎn)測(cè)試值74. 5°C，與文獻(xiàn)報(bào)道值72 75 °C相符；元素分析結(jié)果為C 66. 51% ；H 4. 73% ；Cl 15. 08% ；0 13. 68%，與1-氯甲?；?2-乙氧基萘的理論計(jì)算值C 66. 53% ；H 4. 72% ；Cl 15. 11% ；0 13. 64%基本相符。以上表征結(jié)果證明得到的產(chǎn)物為1_氯甲酰基-2-乙氧基萘。實(shí)施例3。在干燥的反應(yīng)罐中加入200kg 二氯乙烷、40kg2-乙氧基萘甲酸，室溫下加入
24.2kg氯化亞砜，升溫至70°C回流反應(yīng)2h。降至30°C，加入石油醚35kg，有大量結(jié)晶析出，加完后降溫至16°C繼續(xù)保溫?cái)嚢?0min。甩濾，在40 50°C真空干燥3h，得1-氯甲?；?2-乙氧基萘白色結(jié)晶，收率91%，HPLC法測(cè)定含量99. 1%。產(chǎn)物熔點(diǎn)測(cè)試值75°C，與文獻(xiàn)報(bào)道值72 75°C相符；元素分析結(jié)果為C 66. 49% ； H 4. 70% ；Cl 15. 09% ；0 13. 72%，與1-氯甲?；?2-乙氧基萘的理論計(jì)算值C 66. 53% ； H 4. 72% ；Cl 15. 11% ；0 13.64%基本相符。以上表征結(jié)果證明得到的產(chǎn)物為1_氯甲?；?2-乙氧基萘。實(shí)施例4。在干燥的反應(yīng)罐中加入160kg 二溴甲烷、40kg2-乙氧基萘甲酸，室溫下加入
25.3kg氯化亞砜。升溫至76°C回流反應(yīng)1.5h。降至25°C，加入硅醚30kg，有大量結(jié)晶析出，加完后降溫至13°C繼續(xù)保溫?cái)嚢?0min。甩濾，在40 50°C真空干燥3h，得1_氯甲?；?2-乙氧基萘白色結(jié)晶，收率91. 8%，HPLC法測(cè)定含量99. 1%。產(chǎn)物熔點(diǎn)測(cè)試值75°C，與文獻(xiàn)報(bào)道值72 75°C相符；元素分析結(jié)果為C 66. 50% ； H 4. 76% ；Cl 15. 10% ；0 13. 64%，與1-氯甲?；?2-乙氧基萘的理論計(jì)算值C 66. 53% ； H 4. 72% ；Cl 15. 11% ；0 13.64%基本相符。以上表征結(jié)果證明得到的產(chǎn)物為1_氯甲酰基-2-乙氧基萘。實(shí)施例5。在干燥的反應(yīng)罐中加入200kg 二溴甲烷、40kg2-乙氧基萘甲酸，室溫下加入 25. 3kg氯化亞砜。升溫至76°C回流反應(yīng)1. 5h，降至20°C，加入硅醚50kg，有大量結(jié)晶析出，加完后降溫至10°c繼續(xù)保溫?cái)嚢?0min，甩濾，在40 50°C真空干燥3h，得1-氯甲酰基-2-乙氧基萘白色結(jié)晶，收率92%，HPLC法測(cè)定含量98. 7%。 產(chǎn)物熔點(diǎn)測(cè)試值74°C，與文獻(xiàn)報(bào)道值72 75°C相符；元素分析結(jié)果為C 66. 55% ； H 4. 71% ；Cl 15. 08% ；0 13. 66%，與1-氯甲?；?2-乙氧基萘的理論計(jì)算值C 66. 53% ； H 4. 72% ；Cl 15. 11% ；0 13.64%基本相符。以上表征結(jié)果證明得到的產(chǎn)物為1_氯甲酰
基-2-乙氧基萘。
權(quán)利要求
1.1-氯甲酰基-2-乙氧基萘結(jié)晶的制備方法，其步驟為1)在無(wú)催化劑作用下，向2-乙氧基-1-萘甲酸的有機(jī)溶液中直接滴加氯化亞砜，升溫至回流溫度進(jìn)行回流反應(yīng)，制備出酰氯液；2)向步驟1)的酰氯液中加入正己烷、石油醚或硅醚中的一種作為萃取劑，使析出1-氯甲?；?2-乙氧基萘固體結(jié)晶。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-氯甲?；?2-乙氧基萘結(jié)晶的制備方法，其特征是按照以下步驟制備1)在無(wú)催化劑作用下，按照2-乙氧基-1-萘甲酸氯化亞砜=1 1.0 1.2的摩爾比，向2-乙氧基-1-萘甲酸的有機(jī)溶液中直接滴加氯化亞砜，升溫至回流溫度回流反應(yīng) 1.5 3h，制備出酰氯液;2)在20 35°C溫度下，向步驟1)的酰氯液中加入正己烷、石油醚或硅醚中的一種作為萃取劑，析出晶體，降溫至10 20°C保溫0. 5 lh，得到1-氯甲酰基-2-乙氧基萘固體結(jié)晶。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的1-氯甲酰基-2-乙氧基萘結(jié)晶的制備方法，其特征是所述的用于溶解2-乙氧基-1-萘甲酸的有機(jī)溶劑是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、二溴甲烷或四氫呋喃中的一種，其重量為2-乙氧基-1-萘甲酸重量的2 5倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的1-氯甲?；?2-乙氧基萘結(jié)晶的制備方法，其特征是所述萃取劑的體積用量為酰氯液體積的1/3 1/2。
全文摘要
1-氯甲?；?2-乙氧基萘結(jié)晶的制備方法，是在無(wú)催化劑作用下，向2-乙氧基-1-萘甲酸的有機(jī)溶液中直接滴加氯化亞砜，升溫至回流溫度反應(yīng)制備出酰氯液；向酰氯液中加入正己烷、石油醚或硅醚中的一種作為萃取劑，使析出1-氯甲酰基-2-乙氧基萘固體結(jié)晶。本發(fā)明生產(chǎn)過(guò)程簡(jiǎn)單，對(duì)環(huán)境污染小，反應(yīng)副產(chǎn)物少，質(zhì)量穩(wěn)定，1-氯甲酰基-2-乙氧基萘結(jié)晶的純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C65/24GK102249902SQ20111013852
公開(kāi)日2011年11月23日 申請(qǐng)日期2011年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月26日
發(fā)明者劉秀蘭, 李忠華, 楊?lèi)?ài)珍, 袁小華, 陸晨陽(yáng) 申請(qǐng)人:華北制藥集團(tuán)山西博康藥業(yè)有限公司