專利名稱：2-((2-(3-氨基哌啶-1)-4-氧噻吩[3,2-d]嘧啶-3(4H)-甲基)苯甲腈多晶型體、其制備方 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物化合物的晶體，具體來說，本發(fā)明涉及2-((2-(3-氨基哌 啶-1)-4-氧噻吩[3，2-d]嘧啶_3(4H)_甲基)苯甲腈多晶型體、其制備方法、晶體組合物、 藥物組合物及用途。
背景技術：
糖尿病是一種常見的代謝性疾病。它的特征是在禁食狀態(tài)或者在進行口服糖耐量 試驗下表現出異常高的血漿血糖濃度和高血糖癥。世界衛(wèi)生組織根據糖尿病的臨床形式分 為1型和2型，而大多數糖尿病病人為2型糖尿病(T2DM)。2型糖尿病又稱非胰島素依賴性 糖尿病，具有很高的血管并發(fā)癥,如冠狀動脈性疾病、中風、高血壓、腎病、周圍血管性疾病、 神經性疾病和視網膜病。這種代謝性疾病已經成為公共衛(wèi)生問題。根據世界衛(wèi)生組織調查， 全世界有將近1. 94億糖尿病患者，到2030年將會提高到3. 66億。促進胰島3 -細胞分泌 胰島素是治療T2DM的主要手段。但是，除了能起到治療作用之外，還會引起一定的副作用， 如低血糖、增加體重、心血管的病態(tài)反應和細胞的死亡等。研究表明，糖化血紅蛋白Ale (HbAlc)每降低1%，T2DM患者的并發(fā)癥就會降低 35%。因此，如何減少并發(fā)癥和不良的副作用，已是治療2型糖尿病的主要方向。經臨床 驗證的治療糖尿病的靶標有過氧化合物酶增殖體活化受體(PPAR) a/Y、胰高血糖素樣肽 酶-l(GLP-l)和二肽基肽酶 IV(Dipeptidyl peptidase IV,DPP4)等。而 DPP4 抑制劑已經 成為治療2型糖尿病的一個新選擇，無論是單獨給藥還是聯合用藥，DPP4抑制劑都是至今 為止比較安全有效的藥物。二肽基肽酶IV (DPP4 ;又叫T-細胞抗原⑶26)，是一種以二聚體形式存在的高特 異性絲氨酸蛋白酶。它包含兩種狀態(tài)，一種是跨膜蛋白酶，含有766個氨基酸，廣泛分布在 腎臟、腸絨狀壁、細胞膜、肝細胞、血管內皮、T細胞、B細胞和自殺性細胞。另一種是以溶解 狀態(tài)存在于血漿中。DPP4最重要的酶作用是水解肽鏈N端含丙氨酸或脯氨酸的多肽，如水 解GLP-1。如果抑制DPP4的活性，就會間接地提高體內的GLP-1的含量，從而引起體內的一 系列的生理作用，起到治療2型糖尿病的目的。目前，臨床上應用最多的藥物是與GLP-1有關的抗2型糖尿病藥，比如(a)DPP4 耐受的GLP-1同類物；(b)小分子GLP-1受體激動劑；(c) DPP4抑制劑。DPP4抑制劑作為 一種新的口服抗糖尿病藥，能夠阻止腸降血糖素激素的快速降解，提高餐后GLP-1的水平， 毒副作用小，效果好，近來研究表明，無論是單獨治療或者是和其它抗糖尿病藥聯合用藥， DPP4抑制劑能夠降低糖化血紅蛋白Ale水平。并且，發(fā)生低血糖的風險性很小，已經受到越 來越多的制藥企業(yè)的青睞。DPP4抑制劑的研究已經取得了較大的突破，目前上市的藥物有默克公司的西他列 汀(Sitagliptin),諾華公司的維格列汀(Vildagliptin)和百時美施貴寶公司的沙格列汀(Saxagliptin)I3ji DPP4 ;TOíj3[J|fOftiiB+, #5^#m.2-((2-(3-M -l)-4-ü@Dj> [3,2-d] -3(4H)- ￥$) ￥￥Jf ( U) frM DPP4 mm,* iIHtótfft DPP4 *Ufé'|éJ í!J7% 0/]<§t’ (Sitagliptin) DPP權利要求
1.一種2-((2-(3-氨基哌啶-I)-4-氧噻吩[3，2-d]嘧啶_3(4H)_甲基)苯甲腈晶體，其為以下晶型中的一種 A晶型，所述A晶型使用Cu-Ka輻射的X-射線粉末衍射方法，用晶面距d值表示在約 9.28 A、9.96A、15.64 A、18,20 A、20.76 A、2U0A、21.58 人、25.74人、31.30 A處有衍射峰； B晶型，所述B晶型使用Cu-Ka輻射的X-射線粉末衍射方法，用晶面距d值表示在約 8.64 A、9.80 A、16.28 A、17.62 A、18.82 A、22.26 A、23.12 A、27.28A、29.58 A、30.68 A處有衍射峰。
2.根據權利要求I所述的2-((2-(3-氨基哌啶-l)-4-氧噻吩[3，2-d]嘧啶_3(4H)_甲基)苯甲臆晶體，其特征在于 所述A晶型使用Cu-Ka輻射的X-射線粉末衍射方法，用晶面距d值表示在約9.28A, 9.96 A, 12.00 A, i5.64 A, 18.20 A, 20.08 A、20.76 A、21.10A、21.58 A、22.06 A, 24.10 A、25.18 A、25.74 A、31.30 A處有衍射峰； 所述B晶型使用Cu-Ka輻射的X-射線粉末衍射方法，用晶面距d值表示在約8.64 A, 9.80 A, 10.94 A, 15.00 A, 16.28 A、17.62 A, 18.82 A, 20.56A、22.26 As 23.12 A、25.92 Αλ 27.28 A. 29.58 A、30.68 A處有衍射峰。
3.根據權利要求I或2所述的2-((2- (3-氨基哌啶-I) -4-氧噻吩[3，2-d]嘧啶-3(4H)_甲基)苯甲腈晶體，其特征在于 所述A晶型具有基本上如圖I所示的粉末X-射線衍射圖； 所述B晶型具有基本上如圖6所示的粉末X-射線衍射圖。
4.根據權利要求I或2所述的2-((2- (3-氨基哌啶-I) -4-氧噻吩[3，2-d]嘧啶-3(4H)_甲基)苯甲腈晶體，其特征在于 所述A晶型具有基本上分別如圖2和3所示的紅外光譜和DSC圖譜； 所述B晶型具有基本上分別如圖7和8所示的紅外光譜和DSC圖譜。
5.一種2- ((2- (3-氨基哌啶-I) -4-氧噻吩[3，2-d]嘧啶-3 (4H)-甲基)苯甲腈晶體組 合物，其為A晶型組合物或B晶型組合物， 在所述A晶型組合物中，根據權利要求1-4中任一項中所述的A晶型占組合物重量的60%以上； 在所述B晶型組合物中，根據權利要求1-4中任一項中所述的B晶型占組合物重量的60%以上。
6.權利要求1-4中任一項所述的2-((2- (3-氨基哌啶-I) -4-氧噻吩[3，2-d]嘧P -3 (4H)-甲基)苯甲臆晶體的制備方法，其中 所述A晶型按照如下的方法制備 方法一 (1)將2-((2-(3-氨基哌啶-I)-4-氧噻吩[3，2-d]嘧啶_3(4H)_甲基)苯甲腈溶于選自酯類溶劑和醇類溶劑中的一種溶劑中； (2)攪拌下加入選自醚類和烷烴類溶劑中的一種溶劑； (3 )析晶； (4)步驟(3)所得固體在20-80°C、0-10KPa條件下真空干燥30-100個小時；所述B晶型按照如下的方法制備 方法二 A.將2-((2-(3-氨基哌啶-I)-4-氧噻吩[3，2-d]嘧啶_3(4H)_甲基)苯甲腈溶于酮類溶劑中； B.攪拌下加入選自醚類和烷烴類溶劑中的一種溶劑； C.析晶； D.步驟C所得固體在20-80°C、0-10KPa條件下真空干燥30-100個小時。
7.根據權利要求6所述的方法，其特征在于 方法一步驟(I)中所述的酯類溶劑為乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯或乙酸丙酯；和/或 方法一步驟(I)中所述的醇類溶劑為乙醇、甲醇、正丁醇、異丙醇或正丙醇，優(yōu)選為乙醇；和/或 方法二步驟A中所述的酮類溶劑為丙酮、丁酮、甲基異丁基酮或甲基丁基酮；和/或方法一步驟(2)和方法二步驟B中所述的醚類溶劑為石油醚、叔丁基甲基醚、乙醚、異丙醚或二乙醚；和/或 方法一步驟(2)和方法二步驟B中所述的烷烴類溶劑為正庚烷、正己烷或正戊烷；和/或 方法一步驟(3)和方法二步驟C的析晶條件為析晶溫度在0-50°C ;和/或 方法一步驟(4)在下列條件下進行在25-40°C、O-IOKPa條件下真空干燥60-80個小時。
8.一種藥物組合物，其包含藥物有效量的權利要求1-4中任一項所述的2-((2-(3_氨基哌啶-l)-4-氧噻吩[3，2-d]嘧啶-3(4H)_甲基)苯甲腈晶體以及藥學上可接受的賦形劑。
9.根據權利要求8所述的藥物組合物，其中，所述賦形劑包括常規(guī)的填充劑、崩解劑、粘合劑和/或潤滑劑，所述填充劑選自淀粉、乳糖、微晶纖維素、糊精、甘露醇、氧化鎂、硫酸鈣及其混合物，所述崩解劑選自羧甲基纖維素及其鹽、交聯羧甲基纖維素及其鹽、交聯聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素及其混合物；所述粘合劑選自聚維酮、羥丙基甲基纖維素、淀粉漿及其混合物；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及其混合物。
10.權利要求1-4中任一項所述的2-((2-(3-氨基哌啶-I)-4-氧噻吩[3，2_d]嘧啶-3(4H)_甲基)苯甲腈晶體在制備用于預防或治療II型糖尿病及其并發(fā)癥的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種2-((2-(3-氨基哌啶-1)-4-氧噻吩[3,2-d]嘧啶-3(4H)-甲基)苯甲腈多晶型體、其制備方法及其藥理用途。所述化合物的多晶型體與現有技術相比，具有DPP4抑制活性強、體內降糖活性強、藥代動力學特性佳的優(yōu)點，特別適合用于2型糖尿病的治療。
文檔編號C07D495/04GK102659813SQ201210164740
公開日2012年9月12日 申請日期2012年5月23日 優(yōu)先權日2012年5月23日
發(fā)明者周圣斌, 李佳, 李建, 李靜雅, 柳紅, 王江, 羅小民, 蘇明波, 蔣華良, 陳凱先 申請人:中國科學院上海藥物研究所