專利名稱：一種制備7-溴-1-庚烯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ー種庚烯衍生物的合成方法，特別是一種制備7-溴-I-庚烯的方法。(ニ)
背景技術(shù)：
庚烯衍生物是ー種重要的有機(jī)合成中間體，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、食品添加齊U、香精香料、新材料的合成及精細(xì)化學(xué)品的開發(fā)等領(lǐng)域。在醫(yī)藥領(lǐng)域，庚烯衍生物在合成治療疼痛、消炎和鎮(zhèn)靜的藥物中起著至關(guān)重要的作用，例如普羅替林(俗稱丙氨環(huán)庚烯，protriptyline)既有鎮(zhèn)靜作用又可以起到某些興奮作用，并且抗抑郁效果較速；在農(nóng)藥領(lǐng)域，用于高效低毒的除草劑和殺蟲劑的制備，例如庚烯磷是一種用來防治危害農(nóng)牧業(yè)生產(chǎn)的有害生物(害蟲、害螨、線蟲、病原菌、雜草及鼠類)和調(diào)節(jié)植物生長的化學(xué)藥品。7-溴-I-庚烯作為庚烯的衍生物，在以上領(lǐng)域中更是有著重要的作用，同時(shí)7-溴-I-庚烯還可用于制備色譜固定相材料，所得材料的耐溶劑性強(qiáng)，使用壽命長。因此，開發(fā)一種高效益，低成本的7-溴-I-庚烯合成エ藝具有重要意義?，F(xiàn)階段，制備7-溴-I-庚烯的方法主要有以下幾種I.高溫消去法是以1，7- ニ溴庚烷為起始原料，加入六甲基磷酰三胺，在258°C溫度下反應(yīng)，得到終產(chǎn)品7-溴-I-庚烯，此方法的步驟數(shù)少，操作簡便，但起始原料供應(yīng)商少且價(jià)格昂貴，反應(yīng)溫度高，反應(yīng)條件苛刻，反應(yīng)過程中產(chǎn)生副產(chǎn)物1，6-庚ニ烯，反應(yīng)收率很低，不適合規(guī)?；a(chǎn)。2.格氏試劑法是以1，4-ニ溴丁烷為起始原料，加入銅鋰試劑，烯丙基溴化鎂，氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)，得到終產(chǎn)品7-溴-I-庚烯，此方法步驟數(shù)少，操作簡便，收率較高，但是過程中用到原料烯丙基溴化鎂較難制備，且價(jià)格昂貴，反應(yīng)產(chǎn)生副產(chǎn)物較多，產(chǎn)品難以提純，不適合規(guī)?；a(chǎn)。3.格氏試劑法是以1，4-ニ溴丁烷為起始原料，與格氏試劑和溴素反應(yīng)得到
I,2, 7-ニ溴庚燒,然后在鋒粉存在的條件下消去,經(jīng)過兩步得到終廣品7-溴-I-庚烯,此方法起始原料的價(jià)格便宜，步驟簡単，總收率較高，但是后處理精餾條件苛刻，過程中產(chǎn)生大量的廢渣，因此不適合エ業(yè)化生產(chǎn)。因此，為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的弊端，急待找到一條操作簡便，成本低廉，對(duì)環(huán)境污染較小的適合規(guī)?；a(chǎn)的7-溴-I-庚烯的合成路線。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種制備7-溴-I-庚烯的方法，選用已經(jīng)在市場上商業(yè)化的原料或者容易制備的四氫呋喃為初始原料，經(jīng)過酸性條件下開環(huán)、羥基保護(hù)、偶聯(lián)反應(yīng)、脫保護(hù)、取代反應(yīng)五步得到目標(biāo)產(chǎn)品7-溴-I-庚烯。該方法原料易得，反應(yīng)純度及收率較高，エ藝條件穩(wěn)定，操作簡單，成本較低，環(huán)境友好，適用于規(guī)?；a(chǎn)，為制備7-溴-I-庚烯提供了一種新的思路和方法。本發(fā)明的技術(shù)方案一種制備7-溴-I-庚烯的方法，其特征在于具體步驟如下、
(I)開環(huán)反應(yīng)向反應(yīng)容器中依次加入主原料四氫呋喃、酸，控制體系溫度在-5 IO0C，緩慢滴加48%氫溴酸水溶液，滴畢，升溫至70 90°C，保溫I 4h，反應(yīng)完畢，降溫至-5 5°C，體系用堿調(diào)pH至7 8，萃取，有機(jī)相洗滌，濃縮，得到油狀產(chǎn)品4-溴-I- 丁醇
，收率56. 8 67. 5 %，氣相色譜純度(GC) :96. O 97. O %;其中，主原料四
氫呋喃與氫溴酸的摩爾比為I. 0:0. 5 I. 5,主原料四氫呋喃與堿的摩爾比為I. 0:0. 05
0.2，主原料四氫呋喃與酸的摩爾比為I. 0:0. 02 O. I ;(2)羥基保護(hù)向反應(yīng)容器中依次加入主原料4-溴-I- 丁醇
、有機(jī)溶劑、催化劑，控溫5 25°C，滴加羥基保護(hù)試劑，滴畢，在5 25°C溫度下保溫I 4h,反應(yīng)完畢后，分液，有機(jī)相水洗，濃縮，得到油狀產(chǎn)品，其中R為THP、TMS或TBS，收率90. O 91.0%，氣相色譜純度(GC) :97. O 98. 0% ;其中，主原料4_溴-I-丁醇與催化劑的質(zhì)量比為1.0:0. I 1.0，主原料4-溴-I-丁
醇與羥基保護(hù)試劑的摩爾比為1.0:1.0 I. 5，主原料4-溴-I-丁醇
與有機(jī)溶劑的用量比為lg/2 8mL ；(3)偶聯(lián)反應(yīng)向反應(yīng)容器中依次加入鎂屑，含有主原料的醚類溶劑，休系加熱至20 40°C引發(fā)反應(yīng)后，降溫至-5 5°C，繼續(xù)滴加含有主原料
的醚類溶劑，滴畢，攪拌I 3h，再向反應(yīng)容器中依次加入烯丙基溴、含有銅鋰試劑的醚類溶剤，體系冷卻至-30 -5°C，攪拌8 12h，終止反應(yīng)，萃取，有機(jī)相濃縮，得到產(chǎn)品·^^^^^^0R，其中R為THP、TMS或TBS，收率80. I 85. 2 %，氣
相色譜純度(GC) 96. I 97. 2% ;其中，第一次滴加主原料與第二次滴
加主原料、ノ的摩爾比為1.0:3.0 6.0，主原料階バ^\^<^與溶解主
原料的醚類溶劑的用量比為lg/5 12mL，主原料總量與鎂的摩爾比為
1.O: I. O 2. 0，主原料總量與烯丙基溴的摩爾比為I. 0:0. 5 I. 5，主原
14 Br^^^OR總量與銅鋰試劑的摩爾比為1.0:0. I ^，主原料階/^^、^^總量與溶解銅鋰試劑的醚類溶劑的用量比為lg/3 IOmL ；(4)脫保護(hù)向反應(yīng)容器中依次加入主原料^^^醇類溶劑，酸，體系在室溫下攪拌2 5h，反應(yīng)完畢后，用無機(jī)堿調(diào)pH至7 8，萃取，有機(jī)相濃縮，得到油狀產(chǎn)品6-庚烯-I-醇^^^^^^0H，收率90. O 94.8%，氣相色譜純度(GC)
95. 8 96. 5% ;其中，主原料-^^^^^0R與酸的摩爾比為I. 0:0. 05 O. 2,卞原料
與無機(jī)堿的摩爾比為I. 0:0. 2 I. 0，主原料^^^^^與醇類溶劑的用量比為lg/5 15mL ;(5)取代反應(yīng)向反應(yīng)容器中依次加入三溴化磷、有機(jī)溶劑，冷卻至-5 10°C，滴加主原料6-庚烯-I-醇グ^^^GH，滴畢，回溫至室溫?cái)嚢? 12h，反應(yīng)完畢后，體系萃取，有機(jī)相濃縮，所得粗品蒸餾得產(chǎn)品7-溴-I-庚烯
權(quán)利要求
1.一種制備7-溴-I-庚烯的方法，其特征在于具體步驟如下 (1)開環(huán)反應(yīng)向反應(yīng)容器中依次加入主原料四氫呋喃、酸，控制體系溫度在-5 IO0C，緩慢滴加48%氫溴酸水溶液，滴畢，升溫至70 90°C，保溫I 4h，反應(yīng)完畢，降溫至-5 5°C，體系用堿調(diào)pH至7 8，萃取，有機(jī)相洗滌，濃縮，得到油狀產(chǎn)品4-溴-I- 丁醇
2.根據(jù)權(quán)利要求I所說的ー種制備7-溴-I-庚烯的方法，其特征在于所說的步驟(I)中滴加48%氫溴酸水溶液控制溫度為-5 5°C，升溫后的體系溫度為75 85°C，保溫時(shí)間為I 2h,反應(yīng)完畢，降溫后的體系溫度為_3 3°C,主原料四氫呋喃與氫溴酸的摩爾比為I.0:0. 9 I. 3，主原料四氫呋喃與堿的摩爾比為I. 0:0. I O. 15，主原料四氫呋喃與酸的摩爾比為I. 0:0. 05 O. 8。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所說的ー種制備7-溴-I-庚烯的方法，其特征在于所說的步驟(2)中滴加羥基保護(hù)試劑的溫度為10 20°C，保溫溫度為10 20°C，保溫時(shí)間為I 2h，主原料4-溴-I- 丁醇
4.根據(jù)權(quán)利要求I所說的ー種制備7-溴-I-庚烯的方法，其特征在于所說的步驟(3)中體系加熱溫度為22 28°C,反應(yīng)后體系降溫溫度為-3 3°C,反應(yīng)時(shí)間為I 2h,冷卻后的體系溫度為-20 -10°C，攪拌時(shí)間為8 10h，第一次滴加主原料
5.根據(jù)權(quán)利要求I所說的ー種制備7-溴-I-庚烯的方法，其特征在于所說的步驟(4)中，攪拌時(shí)間為2 4h，主原料
6.根據(jù)權(quán)利要求I所說的ー種制備7-溴-I-庚烯的方法，其特征在于所說的步驟(5)中，冷卻后的體系溫度為_5 5°C，攪拌時(shí)間為10 12h，主原料6-庚烯-I-醇
7.根據(jù)權(quán)利要求I或2所說的ー種制備7-溴-I-庚烯的方法，其特征在于所說的步驟(I)中酸為濃硫酸、對(duì)甲苯磺酸、三氟こ酸、甲磺酸或苯磺酸；堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鋰、碳酸氫鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。
8.根據(jù)權(quán)利要求I或3所說的一種制備7-溴-I-庚烯的方法，其特征在于所說的步驟(2)中有機(jī)溶劑為二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或甲苯；催化劑為對(duì)甲苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽、咪唑、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、二乙胺或二甲胺；羥基保護(hù)試劑為3，4- 二氫吡喃、三甲基氯硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷。
9.根據(jù)權(quán)利要求I或4所說的一種制備7-溴-I-庚烯的方法，其特征在于所說的步驟(3)中醚類溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚；銅鋰試劑為四氯合銅酸二鋰。
10.根據(jù)權(quán)利要求I或5所說的一種制備7-溴-I-庚烯的方法，其特征在于所說的步驟(4)中醇類溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或乙二醇；酸為對(duì)甲基苯磺酸、濃鹽酸、氯化氫乙醇溶液或氯化氫甲醇溶液；無機(jī)堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
11.根據(jù)權(quán)利要求I或6所說的一種制備7-溴-I-庚烯的方法，其特征在于所說的步驟(5)中有機(jī)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或四氫呋喃。
12.根據(jù)權(quán)利要求I所說的一種制備7-溴-I-庚烯的方法，其特征在于所說的步驟(I)中酸為濃硫酸，堿為碳酸氫鈉；所說的步驟(2)中有機(jī)溶劑為二氯甲烷，催化劑為對(duì)甲苯磺酸，羥基保護(hù)試劑為3，4-二氫吡喃；所說的步驟(3)中醚類溶劑為四氫呋喃；所說的步驟(4)中醇類溶劑為甲醇，酸為對(duì)甲基苯磺酸，無機(jī)堿為碳酸氫鈉；所說的步驟(5)中有機(jī)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備7-溴-1-庚烯的方法，選用已經(jīng)在市場上商業(yè)化的原料或者容易制備的四氫呋喃為初始原料，經(jīng)過酸性條件下開環(huán)、羥基保護(hù)、偶聯(lián)反應(yīng)、脫保護(hù)、取代反應(yīng)五步得到目標(biāo)產(chǎn)品7-溴-1-庚烯。該方法原料易得，反應(yīng)純度及收率較高，工藝條件穩(wěn)定，操作簡單，成本較低，環(huán)境友好，適用于規(guī)?；a(chǎn)，為制備7-溴-1-庚烯提供了一種新的思路和方法。
文檔編號(hào)C07C17/00GK102675036SQ20121016472
公開日2012年9月19日 申請(qǐng)日期2012年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月24日
發(fā)明者李常峰, 洪浩, 詹姆斯·蓋吉, 陳朝勇 申請(qǐng)人:凱萊英醫(yī)藥化學(xué)(阜新)技術(shù)有限公司, 凱萊英醫(yī)藥集團(tuán)(天津)股份有限公司, 凱萊英生命科學(xué)技術(shù)(天津)有限公司, 吉林凱萊英醫(yī)藥化學(xué)有限公司, 天津凱萊英制藥有限公司