專利名稱：制備3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法，該化合物應(yīng)用于慢性阻滯性肺病藥物羅氟司特的制備。
背景技術(shù)：
羅氟司特(Roflumilast,Daxas)由瑞士 Nycomed公司開發(fā)，于2010年6月獲歐盟批準(zhǔn)上市用于嚴(yán)重的慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支氣管炎。并于2011年2月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療嚴(yán)重的慢性阻塞性肺病(COPD)，商品名為Daliresp。羅氟司特是一種口服的選擇性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑，該藥品已經(jīng)證明能夠以一種嶄新的作用方式治療慢性阻塞性肺病(COPD)，是十多年來(lái)首次獲得歐盟批準(zhǔn)的新一類CCffD治療藥物。羅氟司特為一日I次用藥的口服片劑，適用于有頻繁加重病史的成人患者慢性支氣管炎相關(guān)嚴(yán)重COPD的維持治療。
權(quán)利要求
1.制備3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法，其特征在于，包括如下步驟 (1)式⑵所示的3-羥基-4-鹵代苯甲醛，經(jīng)烷基化得到式(3)的化合物； (2)式(3)的化合物經(jīng)羥基化，得到式(4)的化合物； (3)式⑷的化合物再經(jīng)烷基化，得到式(5)的化合物； (4)式(5)的化合物經(jīng)氧化得到3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(1)，反應(yīng)通式如下
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述的式(2)所示的3-羥基-4-鹵代苯甲醛，經(jīng)烷基化得到式(3)的化合物的方法，包括如下步驟； 將式(2)的化合物在溶劑中，在堿性物質(zhì)的作用下，與環(huán)丙甲基化試劑反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集式(3)的化合物； 所述的環(huán)丙甲基化試劑為式(6)的化合物，其中Y為離去基團(tuán)，所述離去基團(tuán)為Cl、Br、OMs (甲磺酰氧基)或OTs (對(duì)甲苯磺酰氧基)；
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為20-100°C，反應(yīng)時(shí)間為1-15小時(shí)，各個(gè)物質(zhì)的摩爾比為式(2)的化合物堿性物質(zhì)環(huán)丙甲基化試劑=I : I 5 : I 5。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述式(3)的化合物經(jīng)羥基化，得到式(4)的化合物的方法，包括如下步驟將式(3)的化合物在溶劑中，在金屬催化劑、配體以及堿性物質(zhì)的作用下，進(jìn)行羥基化反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集式(4)的化合物； 所述金屬催化劑選自碘化亞銅，溴化亞銅、氯化亞銅、氧化亞銅、醋酸鈀、氯化鈀、四三苯基膦鈀，[Pd(CH3CN)2Cl2]、[Pd(dba)2]、三氯化鐵、硫酸鐵、檸檬酸鐵、四氧化三鐵、三氧化二鐵或二茂鐵； 所述配體選自1，2_乙二胺，N，N-二甲基1，2_乙二胺，N，N，N’ N’ -四甲基乙二胺、1-氧基_2_胺基乙燒、I-氧基-2-甲胺基乙燒，乙二醇、1，10-菲卩羅啉及其燒基取代的衍生物、8-羥基喹啉及其烷基取代的衍生物、L-脯胺酸、反式-4-羥基-L-脯胺酸、2-哌啶甲酸、2-吡啶甲酸、N，N-二甲基甘氨酸、β -羰基酯類化合物、I，3- 二羰基戊酮、I，5- 二苯基-I，3- 二羰基戊酮、I，5- 二甲基-I，3- 二羰基戊酮或2,2’ -聯(lián)吡啶。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，羥基化的反應(yīng)溫度為60-150°C，反應(yīng)時(shí)間為1-50小時(shí)，式(3)的化合物金屬催化劑的摩爾比=I O. 005 O. 2 ;式(3)的化合物配體的摩爾比=I O. 01 O. 2 ;式(3)的化合物金屬堿的摩爾比=I 2 5。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，式(4)的化合物再經(jīng)烷基化，得到式(5)的化合物的方法，包括如下步驟；將式(4)的化合物在溶劑中，在堿性物質(zhì)的作用下，與二氟甲基化試劑反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集式(5)的化合物； 所述二氟甲基化試劑選自CHF2C1、CHF2Br 、I-氯-1，I- 二氟乙酸鈉或I-氯-1，I- 二氟乙酸乙酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求6述的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為40-120°C，反應(yīng)時(shí)間為2-18小時(shí)，各個(gè)物質(zhì)的摩爾比為式(4)的化合物堿性物質(zhì)二氟甲基化試劑=I : I 4 I 8。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，式(5)的化合物經(jīng)氧化得到3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(I)的方法，包括如下步驟將式(5)化合物在溶劑中，在氧化劑的作用下，氧化反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集式(I)的3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸； 所述氧化劑選自氧氣、氫氧化鉀、次氯酸鈉、次氯酸或其衍生物、高碘酸或其衍生物、過氧化氫、MCPBA、氯鉻酸吡啶鹽、氟鉻酸吡啶鹽、吡啶重鉻酸鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求8述的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度0-50°C，反應(yīng)時(shí)間1-10小時(shí)，式(5)化合物與氧化劑的的摩爾比為I : I 10。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制備方法，包括如下步驟式(2)所示的3-羥基-4-鹵代苯甲醛，經(jīng)烷基化得到式(3)的化合物；式(3)的化合物經(jīng)羥基化，得到式(4)的化合物；式(4)的化合物再經(jīng)烷基化，得到式(5)的化合物；式(5)的化合物經(jīng)氧化得到3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(1)。本發(fā)明操作簡(jiǎn)便，各步反應(yīng)收率高且中間體的容易純化?？朔艘褕?bào)道的羅氟司特關(guān)鍵中間體3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸制備方法的缺陷和不足，具有較大的積極進(jìn)步效果和實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。此外，本發(fā)明的最大優(yōu)點(diǎn)是適合于工業(yè)化生產(chǎn)。反應(yīng)通式如下所示。
文檔編號(hào)C07C51/16GK102617340SQ20121005553
公開日2012年8月1日 申請(qǐng)日期2012年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月5日
發(fā)明者倪峰, 左學(xué)民, 李建其, 潘偉, 王佳靜, 蔣巍, 黃美花, 黃雷 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 山西仟源制藥股份有限公司