專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療副黏病毒科病毒感染的方法和化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明通常涉及用于治療副黏病毒科(Paramyxoviridae)病毒感染的方法和化合物，特別地涉及用于治療呼吸道合胞病毒感染和副流感病毒感染的方法和核苷。
背景技術(shù)：
副黏病毒科家族的副黏病毒屬是造成許多流行性人和動(dòng)物疾病的陰性、單鏈RNA病毒。這些病毒包括至少兩個(gè)主要亞科，即副黏病毒亞科和肺病毒亞科。亞科副黏病毒亞科包括人副流感病毒(HPIV)、麻疹病毒和腮腺炎病毒。雖然，疫苗可用于防止麻疹和腮腺炎感染，但在2001年這些感染造成745，00人死亡，所以對(duì)于易感人群，將期望另外的治療。HPIV是較年輕的孩子中的下呼吸道感染的第二最普遍的原因且總共造成約75%的義膜性喉炎(Croup)病例(http://www.cdc.gov/ncidod/dvrd/revb/respiratory/hpivfeat.htm)。HPIV可以在整個(gè)生命中造成重復(fù)感染，包括上呼吸道疾病和甚至嚴(yán)重的下呼吸道疾病(例如，肺炎、支氣管炎和細(xì)支氣管炎)，后者在老年人中和在免疫系統(tǒng)受損的患者中是尤其值得關(guān)注的(Sable, Infect. Dis. Clin. North Am. 1995，9，987-1003)。目前，不能得到防止HPIV感染的疫苗。因此，對(duì)抗副黏病毒亞科療法存在需求。亞科肺病毒亞科包括人呼吸道合胞病毒(HRSV)。幾乎所有的孩子在他們第二歲時(shí)將患上HRSV感染。HRSV是嬰兒期和童年期中下呼吸道感染的主要原因，且被感染的那些人中的O. 5%至2%需要住院治療?；加新孕呐K病、肺病的老年人和成年人或被免疫抑制的那些人還具有發(fā)展嚴(yán)重的HRSV疾病的高風(fēng)險(xiǎn)(http //www. cdc. gov/rsv/index, html)。目前不能得到防止HRSV感染的疫苗。單克隆抗體帕利珠單抗可用于處于高風(fēng)險(xiǎn)的嬰兒，例如，早產(chǎn)兒或患有心臟病或肺病的那些，但一般使用的成本常常令人不敢問(wèn)津。利巴韋林還已經(jīng)用于治療HRSV感染但具有有限的效力。因此，通常對(duì)抗肺病毒亞科療法和抗副黏病毒科療法存在需求。

核堿吡咯并[I, 2-f] [I, 2，4]三嗪、咪唑并[I, 5_f] [I, 2，4]三嗪、咪唑并[I, 2-f][I, 2，4]三嗪和[I, 2，4]三唑并[4，3-f] [I, 2，4]三嗪的核苷已經(jīng)被公開(kāi)在CarbohydrateResearch2001,331 (I),77-82 ；Nucleosides & Nucleotides(1996), 15(1-3), 793-807 ；Tetrahedron Letters (1994),35(30), 5339-42 ；Heterocycles (1992), 34(3), 569-74 ；J. Chem. Soc. Perkin Trans.1 1985, 3, 621-30 ； J. Chem. Soc. Perkin Trans.11984，2，229-38 ；W02000056734 ；Organic Letters (2001) ,3(6), 839-842 ；J. Chem. Soc.Perkin Trans.1 1999, 20, 2929-2936 ；和 J. Med. Chem. 1986，29 (11)，2231-5 中。 具有抗病毒、抗HCV和抗RdRp活性的吡咯并[1，2-f] [I, 2，4]三嗪核堿的核苷已經(jīng)被Babu(W02008/089105 和 W02008/141079)和 Francom(W02010/002877)公開(kāi)。Butler等人W02009132135公開(kāi)了具有抗HCV和抗RdRp活性的包含吡咯并[I, 2-f] [I, 2，4]三嗪核堿的I’取代的核苷和前藥。然而，沒(méi)有公開(kāi)使用這些化合物治療副黏病毒科感染的方法。發(fā)明概述提供了用于治療由副黏病毒科病毒家族引起的感染的方法和化合物。
提供了一種用于治療有需要的哺乳動(dòng)物中的副黏病毒科感染的方法，該方法包括施用治療有效量的式I的化合物
權(quán)利要求
1.用于治療副黏病毒科感染的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，其中所述式I的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的所使用的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，其中所述式I的化合物由式II表示
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的所使用的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，其中所述式I或II的化合物由式III表示
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的所使用的化合物，其中R6是CN、甲基、こ烯基或こ炔基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的所使用的化合物，其中R2是0Ra。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的所使用的化合物，其中R3是OH、-OC(=0)R11或-OC (=0) OR110
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的所使用的化合物，其中R8是NR11R12或0R11。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的所使用的化合物，其中R8是NH2。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的所使用的化合物，其中R8是0H。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的所使用的化合物，其中R9是H。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的所使用的化合物，其中R9是NH2。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的所使用的化合物，其中R7是H。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的所使用的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酷，其中所述式1-1II的化合物選自由以下組成的組
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的所使用的化合物，還包括藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的所使用的化合物，還包括施用治療有效量的選自由以下組成的組的至少ー種其它治療劑或其組合物皮質(zhì)類(lèi)固醇、抗炎信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)劑、^ 2-腎上腺素受體激動(dòng)劑支氣管擴(kuò)張藥、抗膽堿能藥、黏液溶解藥、高滲鹽水和用于治療副黏病毒科病毒感染的其它藥物；或其混合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的所使用的化合物，其中所述至少一種其它治療劑是利巴韋林、帕利珠單抗、莫維珠單抗、RSV-1GI V{RespiGarn )、med1-557、a-60444、MDT-637或BMS-433771或其混合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的所使用的化合物，其中至少ー種治療劑或其混合物通過(guò)吸入來(lái)施用。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的所使用的化合物，其中至少ー種治療劑或其混合物通過(guò)噴霧來(lái)施用。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的所使用的化合物，其中所述副黏病毒科感染由副黏病毒亞科病毒引起。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的所使用的化合物，其中所述副黏病毒科感染由呼吸道病毒屬病毒引起。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的所使用的化合物，其中所述副黏病毒科感染由I型或3型人副流感病毒引起。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的所使用的化合物，其中所述副黏病毒科感染由肺病毒亞科病毒引起。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-18或22中任一項(xiàng)所述的所使用的化合物，其中所述副黏病毒科感染由人呼吸道合胞病毒引起。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)所述的所使用的化合物，其中副黏病毒科聚合酶被抑制。
25.式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，所述化合物為
26.式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，所述化合物由式IV表示
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中每個(gè)R1、R5和R7是H，且R3是0Ra。
28.根據(jù)權(quán)利要求26或27所述的化合物，其中R6是CN、甲基、こ烯基或こ炔基。
29.根據(jù)權(quán)利要求26-28中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R8是NH2，且R9是H。
30.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，所述化合物為
31.藥物組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求25-30中任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的組合物，還包括施用治療有效量的選自由以下組成的組的至少ー種其它治療劑或其組合物皮質(zhì)類(lèi)固醇、抗炎信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)劑、3 2-腎上腺素受體激動(dòng)劑支氣管擴(kuò)張藥、抗膽堿能藥、黏液溶解藥、高滲鹽水和用于治療副黏病毒科病毒感染的其它藥物；或其混合物。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的組合物，其中所述至少一種其它治療劑是利巴韋林、帕利珠單抗、莫維珠單抗、RSV-1GIV (RespiCam#). MED1-557, A-60444、MDT-637 或BMS-433771或其混合物。
全文摘要
提供了用于通過(guò)施用式(I)的核苷、其核苷磷酸鹽或酯和前藥來(lái)治療副黏病毒科病毒感染的方法其中核苷糖的1’位被取代。所提供的化合物、組合物和方法特別地可用于治療人副流感病毒和人呼吸道合胞病毒感染。
文檔編號(hào)C07H19/00GK103052631SQ201180035776
公開(kāi)日2013年4月17日 申請(qǐng)日期2011年7月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月22日
發(fā)明者R·L·麥克曼, J·P·帕里什, A·S·雷, D·A·西奧多 申請(qǐng)人:吉里德科學(xué)公司