專利名稱：青蒿素在治療致癌病毒誘導(dǎo)的腫瘤和治療病毒感染中的應(yīng)用的制作方法
背景技術(shù)：
盡管出現(xiàn)了Papanicolaou(Pap)涂片，但子宮頸癌和前-癌對(duì)于女性而言仍然是重要的健康問題，尤其是對(duì)美國(guó)和發(fā)展中國(guó)家的未充分監(jiān)控的女性而言。在世界范圍內(nèi)，每年有250,000女性死于此種癌癥。子宮頸非典型增生子宮頸細(xì)胞一種惡變前或癌前期的轉(zhuǎn)變，如不進(jìn)行治療則可能發(fā)展為子宮頸癌。
子宮頸癌的主要危險(xiǎn)因素是人乳頭瘤病毒(HPV)感染。乳頭狀瘤病毒感染導(dǎo)致99％的女性子宮頸癌，以及大部分的肛門直腸鱗狀細(xì)胞癌。此外，乳頭狀瘤病毒被發(fā)現(xiàn)存在于皮膚的鱗狀和基底細(xì)胞癌以及口腔、咽和喉的鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞中。乳頭狀瘤病毒也誘導(dǎo)許多的良性腫瘤包括生殖器官疣和常見的手足疣。它們也誘導(dǎo)兒童和成人的咽喉乳頭狀瘤。目前，沒有有效的藥物療法用于治療人乳頭瘤病毒(HPV)感染及其誘導(dǎo)的并發(fā)腫瘤。
臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了注射干擾素到乳頭狀瘤病毒病灶中并且顯示具有一定的效果。然而，在停止服藥干擾素之后病毒感染立即復(fù)發(fā)。局部施用其它的化合物諸如5-氟尿嘧啶(5FU)和鬼臼霉素是有毒的并且同時(shí)殺死了感染的和正常的細(xì)胞。這些療法不是高度有效的并且并不特異性地靶向腫瘤細(xì)胞。最近的療法是嘗試性的使用離子抗病毒療法(ICVT)，其是Henderson Marley開發(fā)的(參見，例如，WO01/49300，WO01/49242，WO01/66100，WO 02/24207)。由于抗病毒療法對(duì)乳頭狀瘤病毒感染沒有效果，目前的臨床方法是開發(fā)預(yù)防感染的疫苗。疫苗提供了非常大的希望，并且動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)它們是高度安全的。然而，在感染人的100種乳頭狀瘤病毒中，至少有5種類型誘導(dǎo)子宮頸癌。因此為預(yù)防這種女性癌開發(fā)多價(jià)疫苗是必需的。目前試驗(yàn)僅僅評(píng)價(jià)抗HPV16型的單價(jià)疫苗并且這些試驗(yàn)不會(huì)在幾年內(nèi)完成。然后必須發(fā)展表達(dá)其它HPV型的衣殼蛋白的技術(shù)，其不一定是常規(guī)的方法。
多年來，病毒病已被認(rèn)為對(duì)選擇性的抗病毒化學(xué)療法是頑固的，因?yàn)椴《镜膹?fù)制周期也被認(rèn)為與正常的細(xì)胞代謝非常的接近并且任何抑制病毒繁殖的試圖也將殺死(或嚴(yán)重地?fù)p傷)未感染的細(xì)胞。顯然，需要其它治療由病毒感染引起的病癥諸如病毒感染和癌癥(例如，子宮頸癌)的方法，其是重要的公共衛(wèi)生問題。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及通過施用青蒿素和/或青蒿素衍生物治療由病毒包括人乳頭瘤病毒(HPV)，I型人嗜T淋巴細(xì)胞病毒(HTLV-1)、皰疹病毒(例如，埃-巴二氏病毒(EBV)，巨細(xì)胞病毒(CMV))、類SV40病毒、肝炎病毒、人類免疫缺陷性病毒(HIV)、腺病毒和流感病毒所引起的感染的方法，以及治療與病毒感染相關(guān)的子宮頸紊亂(例如，子宮頸癌和子宮頸非典型增生)。本發(fā)明尤其涉及通過施用青蒿素和/或青蒿素衍生物(一或多種衍生物)選擇性殺死或抑制細(xì)胞諸如惡變前的(癌變前的)以及惡性的(癌性)細(xì)胞生長(zhǎng)的方法。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療患病毒感染的個(gè)體的方法?；疾《靖腥镜膫€(gè)體(患者或受試者)通過施用治療有效量的青蒿素-相關(guān)化合物進(jìn)行治療。本申請(qǐng)全文中使用的，術(shù)語“青蒿素-相關(guān)化合物”包括青蒿素以及青蒿素衍生物(類似物)二者。病毒感染可能是由病毒諸如人乳頭瘤病毒(HPV)、I型人嗜T淋巴細(xì)胞病毒、皰疹病毒(例如埃-巴二氏病毒(EBV)、巨細(xì)胞病毒(CMV))、類SV40病毒、肝炎病毒、人類免疫缺陷性病毒(HIV)、腺病毒以及流感病毒所引起的。
本發(fā)明的方法可用于治療乳頭瘤病毒的惡變前和惡性子宮頸病灶。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療患增生性子宮頸紊亂的個(gè)體的方法。在這些實(shí)施方案中，患增生性子宮頸紊亂的個(gè)體通過施用治療有效量的青蒿素-相關(guān)化合物進(jìn)行治療。此處所述的術(shù)語“增生性子宮頸紊亂”包括子宮頸癌和子宮頸前癌(例如，子宮頸非典型增生)。增生性的子宮頸紊亂可能與乳頭瘤病毒感染有關(guān)。
青蒿素衍生物包括，但不限于，二氫青蒿素，蒿甲醚，蒿乙醚，青蒿琥酯，artelinic acid，和二氫青蒿素丙基碳酸鹽。青蒿素-相關(guān)化合物可通過各種途徑施用于個(gè)體，例如，口服，局部地，非腸道，葉鞘內(nèi)的，全身地，肌內(nèi)，直腸施用或靜脈內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，青蒿素-相關(guān)化合物與藥物載體一起配制。
在某些實(shí)施方案中，青蒿素或青蒿素衍生物與其它的抗-病毒或抗-癌治療，諸如施用抗-病毒或抗-癌藥物，放射治療，光照治療或免疫治療相結(jié)合。抗-病毒或抗-癌劑可與青蒿素-相關(guān)的化合物在相同的制劑中或以分離的制劑形式一起施用來增強(qiáng)治療。在這些實(shí)施方案中，青蒿素-相關(guān)的化合物和其它的治療可同時(shí)施用(同時(shí)地)或在不同的時(shí)間(順序地)施用，只要以能夠產(chǎn)生預(yù)期的效果的以及在時(shí)間上充分地接近即可。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了殺死或抑制被人乳頭瘤病毒感染的細(xì)胞的方法，諸如子宮頸癌細(xì)胞，肛門直腸鱗狀癌細(xì)胞，皮膚鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞，皮膚基底癌細(xì)胞，以及口腔、咽和喉的鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞。頭和頸、食管、氣管以及支氣管(其中有一些含有HPV)的鱗狀細(xì)胞性癌也是潛在的靶。受感染細(xì)胞和充分量的殺死或抑制受感染細(xì)胞生長(zhǎng)的青蒿素-相關(guān)的化合物相接觸。在這些實(shí)施方案中，治療有效量的青蒿素-相關(guān)的化合物被施用于需治療的個(gè)體，例如，用于子宮頸癌、肛門直腸癌、鱗狀的或基底細(xì)胞皮膚癌以及口腔、咽以及喉的鱗狀癌的治療。青蒿素-相關(guān)的化合物以充分殺死或抑制人乳頭瘤病毒感染細(xì)胞的生長(zhǎng)的量被通過適于其遞送到需治療位點(diǎn)的途徑進(jìn)行施用(例如，局部地，葉鞘內(nèi)，直腸，口服，全身地，肌內(nèi)或靜脈內(nèi))。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種殺死或抑制由致癌病毒諸如HPV，HTLV-1、皰疹病毒(例如，EBV或CMV)，類SV40病毒、肝炎病毒或腺病毒感染的細(xì)胞的方法。此外，HIV和流感病毒是潛在的靶。受感染細(xì)胞和足以殺死或抑制受感染細(xì)胞生長(zhǎng)的量的青蒿素-相關(guān)化合物接觸。在這些實(shí)施方案中，通過產(chǎn)生(適于)遞送足以殺死或抑制受感染細(xì)胞的生長(zhǎng)的量到需治療的位點(diǎn)的途徑，將治療有效量的青蒿素-相關(guān)化合物施用于需治療由HPV、HTLV-1、皰疹病毒(例如，EBV或CMV)，類SV40病毒、肝炎病毒、HIV，腺病毒或流感病毒感染的個(gè)體。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種治療人乳頭瘤病毒(HPV)感染個(gè)體的方法。在這些實(shí)施方案中，治療有效量的青蒿素-相關(guān)化合物被通過適于遞送足以殺死或抑制受感染細(xì)胞生長(zhǎng)的量到需治療的位點(diǎn)的途徑施用于個(gè)體。這些實(shí)施方案對(duì)治療各種其中個(gè)體被HPV感染的病癥是有用的，諸如其中被殺死或抑制的細(xì)胞是子宮頸癌細(xì)胞，肛門直腸鱗狀癌細(xì)胞，皮膚鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞，皮膚基底癌細(xì)胞和口腔，咽和喉的鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的病癥。頭和頸、食管、氣管和支氣管的鱗狀細(xì)胞性癌也是潛在的靶。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種治療由病毒諸如HPV，HTLV-1、皰疹病毒(例如，EBV或CMV)，類SV40病毒、肝炎病毒，HIV，腺病毒或流感病毒感染的個(gè)體的方法。在這些實(shí)施方案中，通過產(chǎn)生(適于)遞送足以殺死或抑制受感染細(xì)胞的生長(zhǎng)的量到需治療的位點(diǎn)的途徑，將治療有效量的青蒿素-相關(guān)化合物施用于需治療的由HPV、HTLV-1、皰疹病毒(例如，EBV或CMV)，類SV40病毒、肝炎病毒、HIV，腺病毒或流感病毒感染的個(gè)體。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種治療個(gè)體中由人乳頭瘤病毒所引起的病癥的方法。在此實(shí)施方案中，治療有效量的青蒿素-相關(guān)化合物被通過適于遞送足以殺死或抑制受感染細(xì)胞生長(zhǎng)的量到需治療位點(diǎn)的途徑施用于個(gè)體?？赏ㄟ^本發(fā)明方法治療由HPV引起的病癥包括，但不限于，子宮頸癌，肛門直腸鱗狀癌，皮膚的鱗狀細(xì)胞癌或基底癌，以及口腔、咽、喉、頭和頸、食管、氣管和支氣管的鱗狀細(xì)胞癌。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種治療個(gè)體中由病毒引起的病癥的方法。由病毒諸如HPV、HTLV-1、皰疹病毒(例如，EBV或CMV)、類SV40病毒、肝炎病毒、HIV、腺病毒或流感病毒引起病癥，可通過本發(fā)明的方法進(jìn)行治療。在此實(shí)施方案中，治療有效量的青蒿素-相關(guān)化合物被通過適于遞送足以殺死或抑制受感染細(xì)胞生長(zhǎng)的量到需治療位點(diǎn)的途徑施用于個(gè)體。由這種病毒引起的可通過本發(fā)明方法治療的病癥包括，但不限于，癌癥，諸如子宮頸癌，肛門直腸鱗狀癌，皮膚的鱗狀細(xì)胞癌或基底癌，以及口腔、咽、喉的鱗狀細(xì)胞癌。具有誘導(dǎo)人或動(dòng)物的腫瘤的能力的病毒稱為“致癌”病毒。也就是說，它們靶向致癌病毒。它們包括，但不限于，HPV，HTLV-1，皰疹病毒(例如，EBV或CMV)，類SV40病毒，肝炎病毒以及腺病毒。青蒿素-相關(guān)化合物還可以用于抑制非-致癌病毒，諸如HIV以及流感病毒。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種治療個(gè)體非-惡性乳頭狀瘤病毒感染的方法，諸如良性腫瘤例如喉的乳頭狀瘤、生殖器的乳頭狀瘤(疣)以及常見的手足疣。受感染細(xì)胞和足以殺死或抑制受感染細(xì)胞生長(zhǎng)的量的青蒿素-相關(guān)化合物接觸。例如，治療有效量的青蒿素-相關(guān)化合物被通過將化合物遞送到將殺死或抑制受感染細(xì)胞的靶位(例如，喉組織，生殖器官疣或常見的手足疣)的途徑施用于個(gè)體。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種治療患致癌病毒誘導(dǎo)的腫瘤的個(gè)體的方法。在此實(shí)施方案中，患致癌病毒誘導(dǎo)的腫瘤的個(gè)體被施用治療有效量的青蒿素-相關(guān)化合物。致癌病毒是病毒的集和其包括，但不限于，HPV，HTLV-1，皰疹病毒(例如，EBV或CMV)，類SV40病毒，肝炎病毒以及腺病毒。致癌病毒-誘導(dǎo)的腫瘤可產(chǎn)生在人或非人類動(dòng)物體中。為了進(jìn)行說明，乳頭狀瘤病毒誘導(dǎo)的腫瘤包括在下列位點(diǎn)處的病變頸，其它的生殖器官位點(diǎn)(例如，陰道，陰莖等等)，直腸，口腔，上呼吸道以及表皮。類SV40病毒誘導(dǎo)的腫瘤包括人間皮細(xì)胞瘤，骨肉瘤以及腮腺瘤。皰疹病毒諸如EBV誘導(dǎo)的腫瘤，包括鼻咽癌和何杰金氏病。HTLV-1誘導(dǎo)的腫瘤包括淋巴瘤。肝炎病毒誘導(dǎo)的腫瘤包括肝細(xì)胞癌。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種殺死或抑制個(gè)體的鱗狀細(xì)胞性癌的方法，包括將治療有效量青蒿素-相關(guān)化合物施用于個(gè)體。鱗狀細(xì)胞性癌選自頭和頸，口腔，咽，喉，氣管和支氣管的鱗狀細(xì)胞性癌。任選地，鱗狀細(xì)胞性癌包括HPV感染。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種殺死或抑制鱗狀細(xì)胞性癌的方法，包括將癌瘤與足以殺死或抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的量的青蒿素-相關(guān)化合物接觸。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了抑制病毒在個(gè)體中復(fù)制的方法，包括將治療有效量的青蒿素-相關(guān)化合物施用于個(gè)體。病毒選自人乳頭瘤病毒(HPV)，I型人嗜T淋巴細(xì)胞病毒(HTLV-1)，皰疹病毒，類SV40病毒，肝炎病毒，人類免疫缺陷性病毒(HIV)，腺病毒和流感病毒。在某些方面，病毒是致癌病毒(例如，HPV，HTLV-1，皰疹病毒，類SV40病毒，肝炎病毒或腺病毒)。在其它的方面，病毒是非-致癌病毒(例如，HIV或流感病毒)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了抑制病毒復(fù)制的方法，包括將病毒與足以抑制病毒復(fù)制的量的青蒿素-相關(guān)化合物接觸。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了含有青蒿素-相關(guān)化合物和不是青蒿素-相關(guān)化合物的第二治療藥物的藥物組合物。優(yōu)選地，第二藥物是化療劑。
在治療個(gè)體方法的所有實(shí)施方案中，一或多種青蒿素-相關(guān)化合物可共同施用(同時(shí)地)或在不同的時(shí)間(順序地)施用。此外，青蒿素-相關(guān)化合物可與另一個(gè)類型或另一些類型的化合物(非-青蒿素化合物)一起施用。兩種類型的化合物可同時(shí)或順序施用。


圖1顯示了青蒿素及其生物活性新陳代謝衍生物，二氫青蒿素(DHA)的結(jié)構(gòu)。
圖2顯示了青蒿素對(duì)于子宮頸癌細(xì)胞是致死的。
圖3顯示了宮頸癌細(xì)胞，而不是正常子宮頸細(xì)胞，被青蒿素有效地殺死。
圖4顯示了二氫青蒿素(DHA)對(duì)EBV陽性的細(xì)胞系，Namalwa細(xì)胞，的作用。
圖5顯示了二氫青蒿素(DHA)對(duì)HTLV-I陽性細(xì)胞系，MJ細(xì)胞，的作用。
發(fā)明詳述本發(fā)明在某種程度上基于，申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)了青蒿素和/或青蒿素衍生物(類似物)在殺死或抑制人乳頭瘤病毒轉(zhuǎn)化細(xì)胞(例如，子宮頸癌細(xì)胞)以及由其它類型病毒諸如HTLV-1、皰疹病毒、類SV40病毒、肝炎病毒、HIV、腺病毒或流感病毒轉(zhuǎn)化的細(xì)胞的生長(zhǎng)中是有效的。如在這里描述的，申請(qǐng)人表明了青蒿素殺死子宮頸癌細(xì)胞、而不是正常的子宮頸細(xì)胞。因此，青蒿素及其衍生物可用于治療病毒感染，和由這種病毒感染引起的病癥諸如子宮頸癌癥和子宮頸前癌。青蒿素目前應(yīng)用于人作為抗瘧疾藥物且可局部和全身施用。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療患病毒感染或增生性子宮頸紊亂的個(gè)體的方法。如在這里所應(yīng)用的，由本發(fā)明方法治療的個(gè)體(患者或受試者)可以是人或非-人動(dòng)物。此種個(gè)體被通過施用治療有效量的青蒿素-相關(guān)化合物進(jìn)行治療。此處所述的術(shù)語“青蒿素-相關(guān)化合物”包括青蒿素和青蒿素衍生物二者或類似物。青蒿素衍生物或類似物可以是合成的，半合成的或天然的。
在一個(gè)方面，本發(fā)明的方法可用于治療由人乳頭瘤病毒(HPV)、I型人嗜T淋巴細(xì)胞病毒(HTLV-1)、皰疹病毒(例如，EBV或CMV)、類SV40病毒、肝炎病毒、人類免疫缺陷性病毒(HIV)、腺病毒或流感病毒引起的個(gè)體感染的方法。本方法還可以用于治療由對(duì)青蒿素或青蒿素衍生物敏感的其它病毒諸如DNA病毒和RNA病毒引起的感染。這種病毒可能會(huì)或可能不會(huì)引起癌癥。
在另一個(gè)方面，本方法是治療個(gè)體的增生性子宮頸紊亂諸如子宮頸癌癥和子宮頸初癌(例如，子宮頸非典型增生)的方法。此處所述的術(shù)語“增生性子宮頸紊亂”是指具有有害或異常的宮頸組織增殖特征的任何子宮頸疾病/紊亂。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，增生性子宮頸紊亂可能與病毒感染諸如乳頭狀瘤病毒感染有關(guān)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了方法殺死或抑制人乳頭瘤病毒細(xì)胞諸如子宮頸癌細(xì)胞、肛門直腸鱗狀癌細(xì)胞、皮膚鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞、皮膚基底癌細(xì)胞以及口腔、咽、喉、頭和頸、食管、氣管和支氣管的鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞感染的細(xì)胞生長(zhǎng)的方法。受感染細(xì)胞和足以殺死或抑制受感染細(xì)胞生長(zhǎng)的量的青蒿素-相關(guān)化合物接觸。在這些實(shí)施方案中，治療有效量的青蒿素-相關(guān)化合物被施用于需要治療的個(gè)體，例如，用于治療子宮頸癌、肛門直腸鱗狀癌、皮膚的鱗狀細(xì)胞癌或基底癌，以及口腔、咽、喉、頭和頸、食管、氣管和支氣管的鱗狀細(xì)胞癌。青蒿素-相關(guān)化合物被以足以殺死或抑制人乳頭瘤病毒感染細(xì)胞生長(zhǎng)的量通過適于其遞送到需治療位點(diǎn)的途徑(例如，局部地，葉鞘內(nèi)，直腸施用，口服，全身地，肌內(nèi)或靜脈內(nèi))進(jìn)行施用。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了殺死或抑制由病毒諸如HPV，HTLV-1，皰疹病毒(例如，EBV或CMV)，類SV40病毒，肝炎病毒，HIV，腺病毒或流感病毒感染的細(xì)胞生長(zhǎng)的方法。受感染細(xì)胞和足以殺死或抑制受感染細(xì)胞生長(zhǎng)的量的青蒿素-相關(guān)化合物接觸。在這些實(shí)施方案中，通過產(chǎn)生(適于)遞送足以殺死或抑制受感染細(xì)胞生長(zhǎng)的量到需治療位點(diǎn)的途徑，將治療有效量的青蒿素-相關(guān)化合物施用于需治療的由HPV、HTLV-1、皰疹病毒(例如，EBV或CMV)、類SV40病毒、肝炎病毒、HIV、腺病毒或流感病毒感染的個(gè)體。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種治療人乳頭瘤病毒(HPV)感染個(gè)體的方法。在此實(shí)施方案中，治療有效量的青蒿素-相關(guān)化合物被通過適于遞送足以殺死或抑制受感染細(xì)胞生長(zhǎng)的量到需治療位點(diǎn)的途徑施用于個(gè)體。這些實(shí)施方案對(duì)治療各種個(gè)體被HPV感染的病癥是有用的，諸如其中被殺死或抑制的細(xì)胞是子宮頸癌細(xì)胞，肛門直腸鱗狀癌細(xì)胞，皮膚鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞和基底癌細(xì)胞，和口腔，咽和喉的鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞，或頭和頸，食管，氣管，以及支氣管的鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的病癥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療由病毒諸如HPV，HTLV-1，皰疹病毒(例如，EBV或CMV)，類SV40病毒，肝炎病毒，HIV，腺病毒或流感病毒感染的個(gè)體的方法。在這些實(shí)施方案中，通過產(chǎn)生(適于)遞送足以殺死或抑制受感染細(xì)胞生長(zhǎng)的量到需治療位點(diǎn)的途徑，將治療有效量的青蒿素-相關(guān)化合物施用于需治療的由HPV，HTLV-1，皰疹病毒(例如，EBV或CMV)，類SV40病毒，肝炎病毒，HIV，腺病毒或流感病毒感染的個(gè)體。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種治療個(gè)體由人乳頭瘤病毒引起的病癥的方法。在此實(shí)施方案中，治療有效量的青蒿素-相關(guān)化合物通過適于遞送足以殺死或抑制受感染細(xì)胞生長(zhǎng)的量到需治療位點(diǎn)的途徑施用于個(gè)體?？赏ㄟ^本發(fā)明方法治療由HPV引起的病癥包括，但不限于，子宮頸癌，肛門直腸鱗狀癌，皮膚的鱗狀細(xì)胞癌或基底癌，以及口腔、咽、喉、頭和頸、食管、氣管和支氣管的鱗狀細(xì)胞癌。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療個(gè)體中由病毒引起的病癥的方法。所述病毒包括HPV，HTLV-1，皰疹病毒(例如，EBV或CMV)，類SV40病毒，肝炎病毒，HIV，腺病毒以及流感病毒。在此實(shí)施方案中，治療有效量的青蒿素-相關(guān)化合物通過適于遞送足以殺死或抑制受感染細(xì)胞生長(zhǎng)的量到需治療位點(diǎn)的途徑施用于個(gè)體。可通過本發(fā)明方法治療由這種病毒引起的病癥包括，但不限于子宮頸癌，肛門直腸鱗狀癌，皮膚的鱗狀細(xì)胞癌或基底癌，以及口腔、咽、喉的鱗狀細(xì)胞癌。頭和頸、食管、氣管和支氣管的鱗狀細(xì)胞性癌也可以通過此種方式進(jìn)行治療。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療個(gè)體的非-惡性乳頭狀瘤病毒感染，諸如良性腫瘤，例如喉的乳頭狀瘤、生殖器的乳頭狀瘤(疣)以及常見的手足疣的方法。受感染細(xì)胞和足以殺死或抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的量的青蒿素-相關(guān)的化合物接觸。例如，治療有效量的青蒿素-相關(guān)化合物通過將化合物遞送到將殺死或抑制受感染細(xì)胞的靶位(例如，喉組織，生殖器官疣或常見的手足疣)的途徑施用于個(gè)體。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療患由致癌病毒誘導(dǎo)的腫瘤的個(gè)體的方法。在此實(shí)施方案中，患致癌病毒誘導(dǎo)的腫瘤的個(gè)體被施用治療有效量的青蒿素-相關(guān)化合物。致癌病毒是病毒的特異性集合，其包括，但不限于，HPV，HTLV-1，皰疹病毒(例如，EBV，CMV，HHV6，或HHV8)，類SV40病毒，肝炎病毒以及腺病毒。致癌病毒-誘導(dǎo)的腫瘤可產(chǎn)生在人或動(dòng)物中。為了進(jìn)行說明，乳頭狀瘤病毒誘導(dǎo)的腫瘤包括在下列位點(diǎn)處的病變子宮頸，其它的生殖器官位點(diǎn)(例如，陰道，陰莖等等)，直腸，口腔，上呼吸道，和表皮。類SV40病毒誘導(dǎo)的腫瘤包括人間皮細(xì)胞瘤，骨肉瘤和及腮腺瘤。皰疹病毒諸如EBV誘導(dǎo)的瘤，包括鼻咽癌和何杰金氏病。另一種皰疹病毒諸如皰疹病毒8型(HHV8)，也稱為KSV，誘導(dǎo)的腫瘤包括卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)?？úㄎ魅饬鍪且环N惡性疾病且通常在HIV感染的免疫抑制患者中發(fā)現(xiàn)。這些腫瘤通常表現(xiàn)為皮膚病變。HTLV-1誘導(dǎo)的腫瘤包括淋巴瘤。肝炎病毒誘導(dǎo)的腫瘤包括肝細(xì)胞癌。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種殺死或抑制個(gè)體的鱗狀細(xì)胞性癌的方法，包括將治療有效量青蒿素-相關(guān)化合物施用于個(gè)體。鱗狀細(xì)胞性癌選自頭和頸，口腔，咽的，喉，氣管和支氣管的鱗狀細(xì)胞性癌。任選地，鱗狀細(xì)胞性癌包括HPV感染。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種殺死或抑制個(gè)體的鱗狀細(xì)胞性癌的方法，包括將癌瘤與足以殺死或抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)量的青蒿素-相關(guān)化合物接觸。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種抑制個(gè)體體內(nèi)病毒復(fù)制的方法，包括將治療有效量的青蒿素-相關(guān)化合物施用于個(gè)體。病毒選自人乳頭瘤病毒(HPV)，I型人嗜T淋巴細(xì)胞病毒(HTLV-1)，皰疹病毒，類SV40病毒，肝炎病毒，人類免疫缺陷性病毒(HIV)，腺病毒和流感病毒。在某些方面，病毒是致癌病毒(例如，HPV，HTLV-1，皰疹病毒，類SV40病毒，肝炎病毒或腺病毒)。在其它的方面，病毒是非-致癌病毒(例如，HIV或流感病毒)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種抑制病毒復(fù)制的方法，包括將病毒與足以抑制病毒復(fù)制量的青蒿素-相關(guān)化合物接觸。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種含有一種青蒿素-相關(guān)化合物和不是青蒿素-相關(guān)化合物的第二藥物的藥物組合物。優(yōu)選地，第二藥物是化療劑。
青蒿素-相關(guān)化合物。
術(shù)語“青蒿素-相關(guān)化合物”，如在這里應(yīng)用的，是指青蒿素和青蒿素衍生物二者或類似物。青蒿素是一種天然存在的物質(zhì)，通過純化青蒿，黃花蒿(Artemisia annua)獲得。青蒿素及其類似物是具有過氧橋的倍半萜烯內(nèi)酯。
本發(fā)明方法集中于青蒿素衍生物或類似物的應(yīng)用。具有高度水溶性的青蒿素類似物為二氫青蒿素，蒿甲醚，青蒿琥酯，蒿乙醚，二氫青蒿素丙基碳酸鹽，和artelinic acid。
這些化合物對(duì)人類具有的極低毒性是一個(gè)主要的益處。青蒿琥酯，例如，安全性是蒿甲醚的兩倍且毒性僅僅是最常見的抗瘧疾藥物-氯喹啉的五十分之一。
治療有效量的青蒿素-相關(guān)化合物本發(fā)明的方法包括施用治療有效量的青蒿素-相關(guān)化合物(一或多種青蒿素-相關(guān)化合物)。術(shù)語“治療有效量”，在這里是指導(dǎo)致受病毒諸如HPV，HTLV-1，皰疹病毒，類SV40病毒，肝炎病毒，HIV，腺病毒或流感病毒感染的細(xì)胞死亡的量。例如，治療有效量的青蒿素-相關(guān)化合物殺死或抑制子宮頸癌細(xì)胞；皮膚的鱗狀和基底細(xì)胞癌；肛門直腸鱗狀上皮細(xì)胞癌；卡波西肉瘤，喉乳頭狀瘤和良性腫瘤諸如生殖器官疣和手足疣的細(xì)胞的生長(zhǎng)。
青蒿素是一種相對(duì)安全的藥物且即使在高劑量時(shí)也只產(chǎn)生很小的副作用。持續(xù)6天口服70mg/kg/天劑量已經(jīng)應(yīng)用于人的瘧疾治療。此外，更多有效的類似物和類似化合物也被利用。青蒿素作用的較高效果可通過其它方式來實(shí)現(xiàn)。例如，青蒿素與血紅素比與游離鐵更具活性(Hong等，1974，Mol.Biochem.Parasit.，63121-128)?？衫棉D(zhuǎn)鐵蛋白鐵(參見，例如，Stout等，1992，Biochim.Biophy.Res.Comm.，189765-770)或攜帶血紅素的化合物hemoplexin(參見，例如，Smith等，1988，Biochem.J.，256941-950；Smith等，1990，Europ.J.CellBiol.，53234-245)將鐵導(dǎo)入靶細(xì)胞中。本發(fā)明中增強(qiáng)胞內(nèi)鐵濃度的藥物濃度通常在對(duì)特定受試者和藥物的最大耐藥量范圍內(nèi)，其根據(jù)藥物、受試者、疾病狀況及其它因素進(jìn)行變化。從約1到約100mg的鐵/千克受試者體重/天的劑量范圍通常對(duì)這些目的是有用的。
青蒿素或青蒿素衍生物化合物施用于需治療個(gè)體的劑量將根據(jù)每一個(gè)體的例如所用化合物、施用途徑以及個(gè)體的身體狀況和體形而不同。為進(jìn)行說明，每天每公斤體重可施用約0.1到約100mg。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，每公斤體重每天施用約1到約90mg?；蛘撸抗矬w重每天施用約1到約75mg。日劑量可以為一個(gè)單一劑量或可以是分成多劑量進(jìn)行施用。
青蒿素-相關(guān)化合物的實(shí)際劑量水平可以變化以便獲得在靶細(xì)胞(例如，病毒感染細(xì)胞或異常的子宮頸細(xì)胞)位點(diǎn)有效獲得目的治療或預(yù)防應(yīng)答的量。因此，所選的劑量水平將取決于靶細(xì)胞的特性和位點(diǎn)，抑制或殺死靶細(xì)胞需要的青蒿素-相關(guān)化合物的目的量，所用青蒿素-相關(guān)化合物的特性，施用途徑及其它因素。局部施用或口服，例如，可典型地每天一次或多次，諸如每天一到三次。
藥物組合物在本發(fā)明方法的某些實(shí)施方案中，青蒿素-相關(guān)化合物與藥用載體一起配制。
青蒿素或青蒿素衍生物可單獨(dú)施用或作為藥物制劑(組合物)的一種組分?；衔锟杀慌渲埔匀魏斡糜谌嘶颢F醫(yī)學(xué)的適當(dāng)方式進(jìn)行施用。在某些實(shí)施方案中，包含在藥物制劑中的化合物可以本身是活性的，或可以是一種前體藥物。術(shù)語“前體藥物”是指化合物其，在生理?xiàng)l件下，被轉(zhuǎn)化為治療活性的藥物。
潤(rùn)濕劑，乳化劑和潤(rùn)滑劑，諸如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及染色劑，隔離劑，包被劑，甜料，香料和芳香劑，防腐劑和抗氧化劑也可存在于組合物中。
青蒿素-相關(guān)化合物的制劑包含那些適于口服/鼻，局部，非腸道，葉鞘內(nèi)和/或直腸施用的制劑。制劑可以為方便的單位劑型且可以通過藥學(xué)領(lǐng)域公知的方法進(jìn)行制備?？膳c載體結(jié)合產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量將取決于治療的宿主，施用的特定方式進(jìn)行變化?？膳c載體結(jié)合產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量通常是產(chǎn)生治療效果的化合物的量。
制備這制劑或組合物的方法包括結(jié)合青蒿素-相關(guān)化合物和載體以及，任選地一或多種助劑。通常，通過結(jié)合青蒿素-相關(guān)化合物與液體載體或磨碎的固體載體或二者，然后如有必要將產(chǎn)品成形來制備制劑。
適于口服的青蒿素-相關(guān)化合物制劑可以為膠囊，扁囊劑，丸劑，片劑，錠劑(利用調(diào)味基，通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)，粉劑，粒劑的形式，或作為水溶液或者非水溶液中的溶液或者懸浮液，或者水包油或油包水的液體乳劑，或作為酏劑或糖漿，或作為錠劑(利用惰性堿，諸如凝膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠)和/或作為漱口劑等，各自包含預(yù)先確定量的作為活性成分的青蒿素-相關(guān)化合物。青蒿素-相關(guān)化合物也可作為丸劑，干藥糖劑或糊劑施用。
在用于口服的固體劑型(膠囊，片劑，丸劑，糖衣丸，粉劑，粒劑等)，青蒿素-相關(guān)化合物與一或多種藥用載體混合，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，和/或任意的下述物質(zhì)(1)填料或增充劑，諸如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇，和/或硅酸；(2)粘合劑，諸如，例如，羧甲基纖維素，藻酸鹽，凝膠，聚乙烯基吡咯烷酮，蔗糖，和/或阿拉伯膠；(3)濕潤(rùn)劑，諸如甘油；(4)崩解劑，諸如瓊脂，碳酸鈣，馬鈴薯或木薯淀粉，藻酸，特定的硅酸鹽，和碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，諸如石蠟；(6)吸收促進(jìn)劑，諸如季銨化合物；(7)潤(rùn)濕劑，諸如，例如，鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(8)吸附劑，諸如高嶺土和皂土；(9)潤(rùn)滑劑，諸如滑石粉，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇，十二烷基硫酸鈉，及其混合物；和(10)染色劑。在為膠囊，片劑和丸劑時(shí)，藥物組合物也可包括緩沖劑。相似類型的固體組合物也可用作利用乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等作為賦形劑的軟的和硬的-填充膠囊中的填料。
青蒿素-相關(guān)化合物的口服液體劑型包括藥用的乳劑，微乳劑，溶液，懸浮液，糖漿和酏劑。除了活性成分之外，液體劑型可包含本領(lǐng)域通常應(yīng)用的惰性稀釋劑，諸如水或其它的溶劑，增溶劑和乳化劑，諸如乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸芐酯，丙二醇，1，3-丁二醇，油類(尤其是，棉籽，花生，玉米，胚，橄欖，蓖麻和芝麻的油)，甘油，四氫呋喃甲醇，聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯，及其混合物。除惰性稀釋劑之外，口服組合物還可以包括助劑諸如潤(rùn)濕劑，乳化和懸浮劑，甜料，調(diào)味劑，顏料，香料和防腐劑。
懸浮液，除活性化合物之外，可包含懸浮劑諸如乙氧基異十八烷醇，聚氧乙烯山梨糖醇，和山梨聚糖酯，微晶纖維素，偏氫氧化鋁，皂土，瓊脂和黃蓍膠，及其混合物。
尤其是，本發(fā)明的方法可局部施用于諸如子宮頸和陰道上的皮膚或粘膜。這樣提供了直接遞送到腫瘤的最大時(shí)機(jī)以及誘導(dǎo)副作用的最低機(jī)會(huì)。局部制劑可進(jìn)一步包括一或多種已知有效作為皮膚或角質(zhì)層滲透增強(qiáng)劑的藥物。這些實(shí)例為2-吡咯烷酮，N-甲基-2-吡咯烷酮，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，丙二醇，甲基或異丙醇，二甲亞砜，和氮酮?？蛇M(jìn)一步包括其它的試劑來制備化妝品用制劑。實(shí)例為脂肪，蠟，油類，染料，香料，防腐劑，穩(wěn)定劑和表面活性劑。角質(zhì)層分離藥物諸如本領(lǐng)域已知的也可被包含在內(nèi)。實(shí)例為水楊酸和硫。
局部或透皮施用青蒿素-相關(guān)化合物的劑型包括粉劑，噴霧劑，膏劑，糊劑，乳劑，洗滌劑，凝膠，溶液，藥膏和吸入劑。活性化合物可以在無菌條件下與藥用載體，任意需要的防腐劑，緩沖液，或可能需要的推進(jìn)劑混合。膏劑，糊劑，乳劑和凝膠除青蒿素-相關(guān)化合物之外可包含賦形劑，諸如動(dòng)物和植物脂肪，油類，蠟，石蠟，淀粉，黃蓍膠，纖維素衍生物，聚乙二醇，硅樹脂，皂土，硅酸，滑石粉和氧化鋅或其混合物。
粉劑和噴霧劑除青蒿素-相關(guān)化合物外可包含，賦形劑諸如乳糖，滑石粉，硅酸，氫氧化鋁，硅酸鈣和聚酰胺粉劑，或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑可另外包含常規(guī)的推進(jìn)劑，諸如含氯氟烴和揮發(fā)性的未取代的碳?xì)浠衔?，諸如丁烷和丙烷。
適于非腸道施用的藥物組合物可包括一或多種青蒿素-相關(guān)化合物與一或多種藥用無菌等滲水性或非水的溶液，分散體，懸浮液，懸浮液或乳劑，或可僅僅在應(yīng)用之前被重組到無菌的可注射溶液或分散體中的無菌粉劑，其可包含抗氧化劑，緩沖液，抑菌劑，賦予制劑與受體血液等滲的溶質(zhì)或懸浮或增稠劑?？捎糜诒景l(fā)明藥物組合物的合適的水性和非水性載體的實(shí)例包括水，乙醇，多元醇(諸如甘油，丙二醇，聚乙二醇等)，及其合適的混合物，植物油，諸如橄欖油，和可注射的有機(jī)酯，諸如油酸乙酯?？杀３诌m當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性，例如通過利用涂敷材料，諸如卵磷脂，通過在為分散體情況下維持所需的顆粒大小，以及通過利用表面活性劑。
這些組合物也可以包含助劑，諸如防腐劑，潤(rùn)濕劑，乳化劑和分散劑。通過包含各種的抗菌的和抗真菌藥物，例如，對(duì)羥苯甲酸，氯代丁醇，石炭酸山梨酸等來確保防止微生物的作用。其也可以包括將等滲的試劑，諸如糖，氯化鈉等加入到組合物中。此外，可通過包含延緩吸收的試劑諸如單硬脂酸鋁和凝膠來延長(zhǎng)可注射藥物劑型的吸收。
通過在可生物降解的聚合物諸如聚交酯-聚醣脂中形成青蒿素-相關(guān)化合物的微膠囊基體來產(chǎn)生可注射的存儲(chǔ)形式?？扇Q于藥物與聚合物的比率，所用的特定聚合物的特性，來控制藥物釋放的速率。其它可生物降解的聚合物的實(shí)例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。也通過在與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳劑中捕獲藥物來制備儲(chǔ)存可注射的制劑。
葉鞘內(nèi)施用的青蒿素-相關(guān)化合物制劑可以是栓劑，其可通過混合本發(fā)明的一或多種化合物與一或多種合適的無刺激性的賦形劑或載體來制備，所述賦形劑或載體包括，例如，可可脂，聚乙二醇，栓劑蠟或水楊酸鹽，且其在室溫下為固態(tài)的，但是在體溫時(shí)是液態(tài)的且，因此，將在直腸或陰道腔中熔化并釋放活性化合物。任選地，這種適于陰道施用的制劑也包括含有本領(lǐng)域己知的合適載體的陰道栓劑，止血栓，乳劑，凝膠，糊劑，泡沫或噴霧劑。
在另一實(shí)施方案中，青蒿素或青蒿素衍生物化合物可在動(dòng)物飼料中施用于動(dòng)物。例如，這些化合物可添加至合適的飼料預(yù)混料中，然后以足以提供給動(dòng)物治療有效的量摻入到完全日料中?；蛘?，包含青蒿素-相關(guān)化合物的中間體濃縮物或飼料添加劑可混合到飼料中。制備和施用這種飼料預(yù)混料和完全日料的方式描述在參考書(參見，例如，″Applied Animal Nutrition，″W.H.Freedman和CO.，San Francisco，U.S.A，1969或″Livestock Feeds and Feeding，″O和B books，Corvallis，Ore.，U.S.A，1977)中。
施用方法在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法可單獨(dú)應(yīng)用?；蛘?，本發(fā)明方法可以與其它的抗-病毒或抗-癌治療方法(例如，施用抗-病毒或抗-癌藥物，放射治療，光照療法或免疫治療)結(jié)合應(yīng)用來治療或預(yù)防增生性子宮頸紊亂或病毒感染。例如，這種方法可用于預(yù)防癌，預(yù)防癌復(fù)發(fā)和外科手術(shù)后的癌轉(zhuǎn)移，以及作為其它傳統(tǒng)癌療法的輔助手段。類似地，本發(fā)明的方法可以與其它的抗病毒療法相結(jié)合。
因此，本發(fā)明的方法可以進(jìn)一步包括已經(jīng)在子宮頸癌或前癌細(xì)胞抑制中應(yīng)用的任選的一或多種藥物成分，用于增加臨床的效果。這些藥物包括，但不限于，白介素-2，5′-氟尿嘧啶，nedaplatin，氨甲喋呤，長(zhǎng)春花堿，阿霉素，paclitaxel(紫杉酚)，順氯氨鉑，13-順式視黃酸，pyrazoloacridine，以及vinorelbine。在各情況中合適的量將根據(jù)特定的藥物進(jìn)行變化，且容易為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知或者容易地通過常規(guī)試驗(yàn)測(cè)定。氨甲喋呤，長(zhǎng)春花堿，阿霉素，和順氯氨鉑。
在其它情況下，本發(fā)明的方法可以進(jìn)一步包括已知其抗-病毒作用的任選的一或多種藥物成分，用于增加臨床的效果。這些藥物包括，但不限于，5′-氟尿嘧啶，干擾素α，imiquimod，lamivudine，三氧化二砷，辣椒素，核苷類似物(例如，無環(huán)鳥苷)，和抗病毒疫苗。
青蒿素-相關(guān)化合物可體外，體內(nèi)或離體應(yīng)用來殺死或抑制感染細(xì)胞。對(duì)于體內(nèi)應(yīng)用而言，可將青蒿素-相關(guān)化合物與藥用載體一起施用于人或其它的動(dòng)物受試者，在靶組織位點(diǎn)集中充分的量來促進(jìn)殺死或抑制靶細(xì)胞。
實(shí)施方式本發(fā)明現(xiàn)在為一般地描述，通過參考下列的實(shí)施例可更容易被理解，其僅僅是用于說明本發(fā)明的某些方面和實(shí)施方案，而不意欲對(duì)本發(fā)明進(jìn)行限制。
實(shí)施例1.青蒿素及其類似物對(duì)子宮頸癌細(xì)胞的作用圖2顯示青蒿素對(duì)于子宮頸癌細(xì)胞是致死的。所示的子宮頸癌細(xì)胞系用25μM青蒿素(或?qū)φ杖軇?處理三天，然后用相差顯微鏡照相。正常的子宮頸細(xì)胞(HCX)在對(duì)青蒿素應(yīng)答中顯示出較小的形態(tài)變化，而子宮頸癌細(xì)胞成圓形并從組織培養(yǎng)平皿脫離。
圖3表明子宮頸癌細(xì)胞，而不是正常子宮頸細(xì)胞，被青蒿素有效地殺死。劑量反應(yīng)曲線顯示了二氫青蒿素(DHA)對(duì)正常子宮頸細(xì)胞(HCX)和3種子宮頸癌細(xì)胞系(HeLa，SiHa，Caski)的活力的作用。在用25μM DHA處理3天內(nèi)，宮頸癌細(xì)胞系顯示出80％的活力損失。HeLa細(xì)胞是最敏感的，在25μM DHA時(shí)顯示出95％的細(xì)胞死亡。
實(shí)施例2.二氫青蒿素(DHA)對(duì)病毒轉(zhuǎn)化的淋巴樣細(xì)胞系的作用。
申請(qǐng)人進(jìn)行了評(píng)價(jià)青蒿素(DHA)對(duì)兩種病毒轉(zhuǎn)化的淋巴樣細(xì)胞系的體外作用的研究。一種細(xì)胞系，稱為MJ，是HTLV-I陽性的cutneousT細(xì)胞白血病系且另一個(gè)細(xì)胞系，稱為Namalwa，是EBV陽性的伯基特氏腫瘤B細(xì)胞系。
細(xì)胞系培養(yǎng)在RPMI 1640培養(yǎng)基中，補(bǔ)充以10％胎兒牛血清和抗生素。為進(jìn)行分析，在100μl體積的培養(yǎng)基中的100,000個(gè)細(xì)胞，被置入微-滴定孔中；添加另外100μl含有0μM，6.25μM，12.5μM，25μM，50μM，100μM和200μM濃度的DHA的培養(yǎng)基。陰性對(duì)照僅僅含有培養(yǎng)基。DHA原液(20mM)用于將藥物稀釋為0到200μM的濃度范圍。所有的實(shí)驗(yàn)一式三份。37℃和5％CO2中溫育不同的時(shí)間段后，在臺(tái)盼藍(lán)存在下通過血細(xì)胞計(jì)數(shù)器計(jì)算細(xì)胞數(shù)?；盍Ρ硎緸閷?duì)照(無藥物)的％。
如圖4和圖5所示，DHA在6.25μM濃度時(shí)殺死大約60％的兩種細(xì)胞類型(MJ和Namalwa)。DHA可通過干擾病毒機(jī)制殺死轉(zhuǎn)化的細(xì)胞。因此，青蒿素及其類似物(衍生物)可能具有抗病毒活性(包括抗HTLV和HIV的抗-逆轉(zhuǎn)錄病毒活性)。
引入作為參考在這里提及的所有出版物和專利通過整體引入作為參考如同各單獨(dú)的出版物或?qū)＠痪唧w和分別地引入作為參考。
雖然發(fā)明的具體實(shí)施方案已被論述，上述說明書是說明性的而并非限制。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，參考此說明書和下面的權(quán)利要求對(duì)本發(fā)明進(jìn)行很多變化是顯而易見的。本發(fā)明的全部范圍應(yīng)該通過權(quán)利要求與它們的同等物，和說明書，與這種變化一起來限定。
權(quán)利要求
1.一種治療患病毒感染的個(gè)體的方法，包括將治療有效量的青蒿素-相關(guān)化合物施用于個(gè)體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中青蒿素-相關(guān)化合物是青蒿素。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中青蒿素-相關(guān)化合物是選自二氫青蒿素，蒿甲醚，蒿乙醚，青蒿琥酯，artelinic acid，以及二氫青蒿素丙基碳酸鹽的青蒿素衍生物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中病毒選自人乳頭瘤病毒(HPV)，I型人嗜T淋巴細(xì)胞病毒(HTLV-1)，皰疹病毒，類SV40病毒，肝炎病毒，人類免疫缺陷性病毒(HIV)，腺病毒和流感病毒。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中的皰疹病毒為埃-巴二氏病毒(EBV)，巨細(xì)胞病毒(CMV)或皰疹病毒8(HHV8)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中青蒿素-相關(guān)化合物通過選自如下的途徑進(jìn)行施用口服，局部施用，非腸道施用，葉鞘內(nèi)施用，直腸施用，全身性施用，肌內(nèi)施用以及靜脈內(nèi)施用。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中青蒿素-相關(guān)化合物與藥用載體一起配制。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中青蒿素-相關(guān)化合物與抗-病毒藥物一起施用。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中青蒿素-相關(guān)化合物和抗-病毒藥物在同一制劑中。
10.治療患增生性子宮頸紊亂個(gè)體的方法，包括將治療有效量的青蒿素-相關(guān)化合物施用于個(gè)體。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中青蒿素-相關(guān)化合物是青蒿素。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中青蒿素-相關(guān)化合物是選自二氫青蒿素，蒿甲醚，蒿乙醚，青蒿琥酯，artelinic acid，以及二氫青蒿素丙基碳酸鹽的青蒿素衍生物。
13.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中增生性子宮頸紊亂為子宮頸癌。
14.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中增生性子宮頸紊亂為子宮頸非典型增生。
15.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中青蒿素-相關(guān)化合物通過選自如下的途徑進(jìn)行施用口服，局部施用，非腸道施用，葉鞘內(nèi)施用，直腸施用，全身性施用，肌內(nèi)施用以及靜脈內(nèi)施用。
16.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中青蒿素-相關(guān)化合物與藥用載體一起配制。
17.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中青蒿素-相關(guān)化合物與選自如下的抗癌治療相結(jié)合施用抗-癌癥藥物，放射治療，光照療法和免疫治療。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中青蒿素-相關(guān)化合物和抗-癌藥物在同一制劑中。
19.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中增生性子宮頸紊亂與乳頭狀瘤病毒感染有關(guān)。
20.一種殺死或抑制人乳頭瘤病毒感染的細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，包括將細(xì)胞與足以殺死或抑制受感染細(xì)胞生長(zhǎng)量的青蒿素-相關(guān)化合物接觸。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中的細(xì)胞為人細(xì)胞。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中的人細(xì)胞選自子宮頸癌細(xì)胞，肛門直腸鱗狀癌細(xì)胞，皮膚鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞，皮膚基底癌細(xì)胞，和口腔、咽、喉、頭和頸、食管、氣管和支氣管的鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞。
23.一種殺死或抑制被病毒感染的細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，包括將細(xì)胞與足以殺死或抑制受感染細(xì)胞生長(zhǎng)的量的青蒿素-相關(guān)化合物接觸。
24.根據(jù)權(quán)利要求的23方法，其中的病毒選自HPV，HTLV-1，皰疹病毒，類SV40病毒，肝炎病毒，HIV，腺病毒和流感病毒。
25.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中的細(xì)胞為人細(xì)胞。
26.一種治療人乳頭瘤病毒感染的個(gè)體的方法，包括將治療有效量的青蒿素-相關(guān)化合物施用于個(gè)體，其中青蒿素-相關(guān)化合物選擇性地殺死或抑制乳頭狀瘤病毒感染細(xì)胞的生長(zhǎng)。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中的細(xì)胞為人細(xì)胞。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中的人細(xì)胞選自子宮頸癌細(xì)胞，肛門直腸鱗狀癌細(xì)胞，皮膚鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞，皮膚基底癌細(xì)胞，和口腔、咽、喉、頭和頸、食管、氣管和支氣管的鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞。
29.一種治療病毒感染個(gè)體的方法，包括將病毒感染細(xì)胞與治療有效量的青蒿素-相關(guān)化合物接觸，其中青蒿素-相關(guān)化合物選擇性地殺死或抑制病毒感染細(xì)胞的生長(zhǎng)。
30.根據(jù)權(quán)利要求的29方法，其中的病毒選自HPV，HTLV-1，皰疹病毒，類SV40病毒，肝炎病毒，HIV，腺病毒和流感病毒。
31.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中的細(xì)胞為人細(xì)胞。
32.一種治療個(gè)體由人乳頭瘤病毒引起的病癥的方法，包括將治療有效量的青蒿素-相關(guān)化合物施用于個(gè)體。
33.一種治療個(gè)體由病毒引起的病癥的方法，包括將治療有效量的青蒿素-相關(guān)化合物施用于個(gè)體。
34.根據(jù)權(quán)利要求的33方法，其中的病毒選自HPV，HTLV-1，皰疹病毒，類SV40病毒，肝炎病毒，HIV，腺病毒和流感病毒。
35.一種殺死或抑制個(gè)體的非-惡性HPV感染細(xì)胞的生長(zhǎng)的方法，包括將細(xì)胞與足以殺死或抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的量的青蒿素-相關(guān)化合物接觸。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中的細(xì)胞選自喉乳頭狀瘤細(xì)胞，生殖器官乳頭狀瘤(疣)細(xì)胞，和常見的手足疣的細(xì)胞。
37.一種治療患致癌病毒誘導(dǎo)腫瘤的個(gè)體的方法，包括將治療有效量的青蒿素-相關(guān)化合物施用于個(gè)體。
38.根據(jù)權(quán)利要求的37方法，其中的致癌病毒選自HPV，HTLV-1，皰疹病毒，類SV40病毒，肝炎病毒和腺病毒。
39.根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中的腫瘤在人或動(dòng)物體中。
40.根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中的腫瘤是良性的或惡性的。
41.根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中的腫瘤選自子宮頸瘤，在其它生殖器官部位的腫瘤，直腸瘤，口腔瘤，上呼吸道腫瘤，表皮腫瘤，喉的乳頭狀瘤，生殖器、手和足的疣，惡變前病變，間皮細(xì)胞瘤，骨肉瘤，腮腺瘤，鼻咽癌，何杰金氏病，淋巴瘤和肝細(xì)胞癌。
42.一種殺死或抑制個(gè)體的鱗狀細(xì)胞性癌的方法，包括將治療有效量的青蒿素-相關(guān)化合物施用于個(gè)體。
43.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中鱗狀細(xì)胞性癌選自頭和頸，口腔，咽，喉，氣管和支氣管的鱗狀細(xì)胞性癌。
44.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中的鱗狀細(xì)胞性癌包括HPV感染。
45.一種殺死或抑制鱗狀細(xì)胞性癌的方法，包括將癌瘤與足以殺死或抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)量的青蒿素-相關(guān)化合物接觸。
46.一種抑制個(gè)體病毒復(fù)制的方法，包括將治療有效量的青蒿素-相關(guān)化合物施用于個(gè)體。
47.根據(jù)權(quán)利要求46的方法，其中的病毒選自人乳頭瘤病毒(HPV)，I型人嗜T淋巴細(xì)胞病毒(HTLV-46)，皰疹病毒，類SV40病毒，肝炎病毒，人類免疫缺陷性病毒(HIV)，腺病毒和流感病毒。
48.根據(jù)權(quán)利要求46的方法，其中的病毒為致癌病毒。
49.根據(jù)權(quán)利要求48的方法，其中的致癌病毒選自HPV，HTLV-1，皰疹病毒，類SV40病毒，肝炎病毒和腺病毒。
50.根據(jù)權(quán)利要求46的方法，其中的病毒為非-致癌病毒。
51.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中的非-致癌病毒選自HIV和流感病毒。
52.一種抑制病毒復(fù)制的方法，包括將病毒與足以抑制病毒復(fù)制量的青蒿素-相關(guān)化合物接觸。
53.一種含有一種青蒿素-相關(guān)化合物和一種不是青蒿素-相關(guān)化合物的第二治療藥物的藥物組合物。
54.根據(jù)權(quán)利要求53的藥物組合物，其中的第二治療藥物為一種化療藥物。
全文摘要
在某些方面，本發(fā)明涉及通過施用青蒿素－相關(guān)化合物治療增生性子宮頸紊亂(諸如子宮頸癌和子宮頸非典型增生)以及治療病毒感染的方法。在某些方面，本發(fā)明涉及通過施用青蒿素－相關(guān)化合物治療由致癌病毒誘導(dǎo)的腫瘤的方法，殺死或抑制鱗狀細(xì)胞性癌的方法，以及抑制病毒復(fù)制的方法。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1758905SQ200480006500
公開日2006年4月12日 申請(qǐng)日期2004年2月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月12日
發(fā)明者理查德·施萊格爾, 丹－保羅·哈特曼, 阿斯特麗德·貝格 申請(qǐng)人:喬治敦大學(xué)