專利名稱：硅石或硅石衍生物作為吸附材料的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及固體形式的硅石或硅石衍生物作為液體材料或者熔點(diǎn)低于約250℃的材料的吸附材料的用途；在下面所示的油狀物和/或油樣材料中作為吸附材料的用途。硅石或硅石衍生物適用于藥物、化妝品和/或食品組合物，尤其適用于所說的組合物雖然包含相對大量的油或油樣材料，但是其以固體形式存在的這些情況。
本發(fā)明另一方面涉及一種固體藥物微粒材料或固體藥物組合物，其包含i)油或油樣材料，ii)用于這里所定義的油或油樣材料的吸附材料，其中所說油或油樣材料在所說微粒材料中的濃度為約5％w/w或更高。
背景技術(shù)：
許多藥物具有并且預(yù)期的是許多未來的藥物將具有不希望的性質(zhì)，尤其是在其水溶性和口服生物利用度方面具有不希望的性質(zhì)。因此，十分需要尤其是使得可以將治療和/或預(yù)防性活性物質(zhì)以相對容易的方式傳遞到機(jī)體并且同時(shí)可以確保所需的治療和/或預(yù)防響應(yīng)的新技術(shù)。
在藥學(xué)領(lǐng)域，常制備包含一種或多種活性化合物和各種賦形劑的藥物組合物。制備該類藥物組合物的一個(gè)原因是要控制攝取該藥物組合物后活性成分的利用度。
對于口服給藥的藥物組合物的制備而言，常常將活性化合物混入到一種團(tuán)塊制劑中以提供可以被壓縮成片劑或填充到膠囊中的形式的活性化合物。
除提供可以被壓縮成片劑形式的活性化合物外，一些團(tuán)塊還可以被設(shè)計(jì)成在攝食包含所說顆粒的藥物組合物后可以確保所需的活性化合物的利用度。
一種常用的制粒技術(shù)是濕法制粒，在這種情況中將包含活性化合物的粉末混合物在用于制備顆粒的機(jī)械影響下與一種液體，通常是水性液體進(jìn)行混合。在使用前通常將用濕法制粒制得的顆粒干燥。
熔化凝聚和受控凝聚是活性化合物凝聚的技術(shù)，其尤其是通過使可藥用的基質(zhì)如油或油樣材料熔化，將一種或多種活性化合物溶解或分散于該熔化的基質(zhì)中并將由此而制得的混合物沉積到一種微粒材料——填充劑上，隨后，該微粒彼此粘附并形成團(tuán)塊來進(jìn)行的。
在WO 03/004001(本發(fā)明的本發(fā)明人做出的)中對受控凝聚的新技術(shù)進(jìn)行了描述，通過該技術(shù)可使微粒材料負(fù)載相對較高數(shù)量的油或油樣材料。該技術(shù)是以一種涉及將包含所說的油或油樣材料的載體組合物噴灑到微粒材料上的方法為基礎(chǔ)的。這種處理?xiàng)l件使得該微粒材料可以負(fù)載相對高數(shù)量的油或油樣材料。該方法正常情況下涉及對所說的載體組合物進(jìn)行加熱并在應(yīng)用期間維持該載體組合物的溫度。因?yàn)槭峭ㄟ^噴霧來完成應(yīng)用的，所以需要對噴霧裝置進(jìn)行嚴(yán)格的溫度控制以避免涉及的噴嘴凝塊等問題。
本發(fā)明的發(fā)明人現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了更簡單的解決方法。他們發(fā)現(xiàn)一些硅石或硅石衍生物具有吸收或吸附油或油樣材料的能力。就本發(fā)明發(fā)明人知識(shí)的極限而言，在藥學(xué)領(lǐng)域中之前并沒有意識(shí)到或者利用過其這種能力，并且本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以用其這種能力來制備具有相對高含量的油或油樣材料的組合物，并且其尤其適用于涉及相對不溶的藥物的受控凝聚過程。
本發(fā)明的描述增強(qiáng)水溶性差的藥物的口服生物利用度以及提供水溶性很高的藥物的緩釋形式仍然是藥物研制中最具挑戰(zhàn)性的一面，凝聚技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展可在這些方面提供有價(jià)值的方法。
本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，特定類型的硅石或硅石衍生物在吸收液體或被熔化的材料，即具有高于環(huán)境溫度的熔點(diǎn)的材料方面具有適宜的性質(zhì)。在藥物制劑如例如以凝聚技術(shù)為基礎(chǔ)的制劑的研制中可以利用這種特性。
因此，本發(fā)明涉及包含硅石或硅石衍生物以及藥學(xué)、預(yù)防和/或診斷學(xué)活性化合物的有用的新團(tuán)塊狀藥物組合物。
已經(jīng)令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的組合物(如例如團(tuán)塊狀組合物)可包含具有溶解或分散于其中的活性化合物的高含量的油或油樣材料。
這種令人吃驚的現(xiàn)實(shí)提供了可以進(jìn)行用本發(fā)明具有較高基質(zhì)和/或活性化合物含量的團(tuán)塊狀組合物制備用于口服攝食的藥物組合物如片劑或膠囊的制造的益處?；蛘?，可以制備具有隨后消費(fèi)者可接受的改善外觀并降低了制造用賦形劑、片劑添加劑、包衣等等的消耗量的更小的片劑。此外，還可以向藥物組合物中混入更高數(shù)量的油或油樣材料以改善活性化合物的生物利用度。
本發(fā)明的團(tuán)塊狀組合物還易于被壓縮成片劑。
本發(fā)明另一方面涉及一種制備所說團(tuán)塊狀組合物的方法。
在本發(fā)明的說明書中，術(shù)語“受控凝聚”是用于描述一種制備一種材料的方法，在該方法中將任選地包含活性物質(zhì)的油或油樣材料的熔化物沉積在一種固體組合物上從而形成一種團(tuán)塊。在WO 03/004001中也對該術(shù)語進(jìn)行了定義，可以參考其中的定義并且其在這里被全部引入作為參考。
所用術(shù)語“團(tuán)塊”具有常用的含義，即一種由團(tuán)塊狀原始粒子組成的材料。通常優(yōu)選地制備包含活性化合物的團(tuán)塊，然后將這些團(tuán)塊制造成藥物組合物。與粉末相比，團(tuán)塊提供了在對其進(jìn)行處理的過程中粉塵較少以及流動(dòng)性極佳的益處。
這里所用的“微粒體積大小分布”指的是在Sympatec Helos裝置中通過激光衍射在0.2巴分散壓下測定的等價(jià)球形直徑的分布?！傲６戎兄怠毕鄬?yīng)地指的是所說粒度分布的中值。
硅石如二氧化硅是具有許多已知應(yīng)用的用于藥學(xué)應(yīng)用的眾所周知的化合物。在十分公認(rèn)的“藥用輔料手冊(Handbook of PharmaceuticalExcipients)”(第3版，2000，the American PharmaceuticalAssociation出版，2215 Constitution Avenue，NWWashington，DC20037-2985USA和the Pharmaceutical Press，1Lamberth High Stree t，London，UK)中已經(jīng)對二氧化硅的藥學(xué)應(yīng)用進(jìn)行了描述；其可作為吸附劑、防結(jié)塊劑；乳劑穩(wěn)定劑；助流劑；混懸劑；片劑崩解劑；熱穩(wěn)定劑；增粘劑。盡管二氧化硅在藥學(xué)領(lǐng)域具有廣泛應(yīng)用，但是其在熔化凝聚中作為填充劑的應(yīng)用是新的。
令人吃驚的是，因?yàn)轭A(yù)期到由于二氧化硅在胃腸道內(nèi)不會(huì)溶解并且其甚至可能提供一種粘性凝膠，被包含于所說團(tuán)塊中的活性化合物將不會(huì)以足夠高的速率被釋放，所以可以用具有作為填充劑的二氧化硅的熔化團(tuán)塊來制造藥物組合物。
本發(fā)明涉及硅石或硅石衍生物作為油或油樣材料吸附材料的用途，當(dāng)所說的硅石或硅石衍生物如這里所述這樣進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，其i)當(dāng)根據(jù)這里的閾值試驗(yàn)進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，具有10％或更高的油閾值，ii)具有至少約15g/100ml的堆密度，和下面性質(zhì)中的至少一種iii)當(dāng)根據(jù)這里的釋放試驗(yàn)進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，釋放至少30％的油，和iv)當(dāng)根據(jù)歐洲藥典崩解試驗(yàn)進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，包含約90％w/w或更高含量的硅石或硅石衍生物的片劑形式具有最多1小時(shí)的崩解時(shí)間，v)當(dāng)如這里所述這樣進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，片劑形式具有至少約10N的片劑硬度。
該材料尤其是可在藥物、化妝品和/或食料中用作油或油樣材料的吸附材料。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，該材料被用作藥物中油或油樣材料的吸附材料。
在下面，該具有作為油或油樣材料吸附材料能力的硅石或硅石衍生物也被表示為“油吸附材料”。此外，在本發(fā)明的上下文中，用術(shù)語“吸附(sorption)”來表示“吸收(absorption)”以及“吸附(adsorption)”。應(yīng)當(dāng)清楚的是，當(dāng)使用這些術(shù)語中的一個(gè)時(shí)，其將覆蓋吸收以及吸附現(xiàn)象。
正如上面所表明的那樣，重要的是該油吸附材料要滿足至少三種試驗(yàn)。這些試驗(yàn)中的兩種是強(qiáng)制性的，即閾值試驗(yàn)和在堆密度方面必需符合要求。該閾值試驗(yàn)給出了一種測量所說的油吸附材料在保留適宜的流動(dòng)性的情況下對油或油樣材料吸附到何種程度的度量。重要的是本發(fā)明的油吸附材料(在吸附或不吸附油的情況下)要具有適宜的流動(dòng)性，從而使其可以容易地與其它賦形劑進(jìn)行混合和/或在沒有顯著問題例如不會(huì)被粘附到所用裝置上的情況下被進(jìn)一步加工成組合物。在這里的實(shí)驗(yàn)部分對所說的試驗(yàn)進(jìn)行了描述并且給出了怎樣進(jìn)行所說試驗(yàn)的指導(dǎo)。該閾值試驗(yàn)涉及測定負(fù)載不同數(shù)量油的固體材料的流動(dòng)性。
從上面可以看出，油閾值通常必須超過10％并且所說的油吸附材料常常具有至少約15％，如，例如，至少約20％、至少約25％、至少約30％、至少約35％、至少約40％、或至少約45％的油閾值。
一種尤其適用于本發(fā)明的材料，Aeroperl如，例如，Aeroperl300具有約60％的十分高的油閾值。因此，具有至少約50％，如，例如，至少約55％或至少約60％油閾值的材料是本發(fā)明的特定實(shí)施方案。
另一個(gè)強(qiáng)制性要求是在堆密度方面的要求。被用作油吸附材料的硅石或硅石衍生物必需具有至少約15g/100ml如，例如，約15至約30g/100ml、約17至約28g/100ml、約19至約25g/100ml、約20至約25g/100ml、約20至約23g/ml如約21g/100ml的堆密度。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所說的硅石或硅石衍生物具有至少約20g/100ml如，例如，至少約22g/100ml、至少約25g/100ml、至少約26g/100ml、至少約27g/100ml、和/或至多約40g/100ml如，例如至多約35g/100ml或至多約30g/100ml的振實(shí)密度。
此外，本發(fā)明的油吸附材料必須進(jìn)行至少一種另外的試驗(yàn)，即釋放試驗(yàn)、崩解試驗(yàn)和片劑硬度試驗(yàn)。
所說的釋放試驗(yàn)給出了一種當(dāng)與水進(jìn)行接觸時(shí)測量油吸附材料釋放被吸附到所說材料上的油的能力的度量。這種能力十分重要，在活性物質(zhì)被包含于所說油或油樣材料中的這些情況中尤其十分重要。如果所說的油吸附材料不能從所說的材料上釋放油，則主要的風(fēng)險(xiǎn)是該活性物質(zhì)將僅有少量從該材料上被釋放。因此，想象在該類情況中將發(fā)生生物利用度問題例如吸收差等等問題。
該釋放試驗(yàn)的要求是當(dāng)如這里所述這樣進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，該可藥用的固體材料ii)釋放至少約30％如，例如，至少約35％、至少約40％、至少約45％、至少約50％、至少約55％或至少約60％的油。
從這里的實(shí)施例可以看出，適宜的油吸附材料如Aeroperl如，例如，Aeroperl300具有更高的釋放。因此，在本發(fā)明的特定實(shí)施方案中，當(dāng)如這里所述這樣進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，該可藥用的固體材料ii)釋放至少約65％如，例如，至少約70％、至少約75％或至少約80％的油。
所說的本發(fā)明的油吸附材料必需進(jìn)行的至少一種試驗(yàn)中的第二種是崩解試驗(yàn)。該試驗(yàn)不是用顆粒(particular)形式的固體材料進(jìn)行的，而是用該固體材料所制得的片劑進(jìn)行的。該崩解試驗(yàn)的要求是很重要的以確保當(dāng)被包含于該固體劑型中時(shí)，該固體材料不會(huì)賦予所說劑型不想要的性質(zhì)例如在包含于該劑型中的活性物質(zhì)的溶出和生物利用度方面不會(huì)產(chǎn)生不想要的性質(zhì)。對于一些適用于本發(fā)明的材料而言，可壓制包含100％所說固體材料本身的片劑。如果是這樣情況，所述試驗(yàn)在這類片劑上進(jìn)行。但是，想象其可能是十分難以僅單獨(dú)由該固體材料制備片劑的情況。在該類情況中，可以加入高至10％w/w或更低濃度的壓縮片制備中常用的可藥用的賦形劑。適宜的可藥用賦形劑的實(shí)例包括填充劑、稀釋劑、粘合劑和潤滑劑。但是，應(yīng)當(dāng)避免使用賦形劑，即被歸類為崩解劑的賦形劑。但是，應(yīng)當(dāng)注意的是，當(dāng)進(jìn)行這種試驗(yàn)時(shí)，優(yōu)選地避免加入任何可藥用的賦形劑。對于Aeroperl而言，已經(jīng)表明不必加入任何可藥用的賦形劑來確保Aeroperl本身的壓片性。
因此，當(dāng)如這里所述這樣進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，本發(fā)明所用的可藥用的固體材料iii)當(dāng)根據(jù)歐洲藥典崩解試驗(yàn)進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，該材料的片劑形式應(yīng)具有至多1小時(shí)的崩解時(shí)間，所說的片劑包含約90％w/w或更多，如，例如，約92.5％w/w或更多、約95％w/w或更多、約97.5％w/w或更多或約100％所說的可藥用材料。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)如這里所述這樣進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，該可藥用的固體材料iii)當(dāng)根據(jù)歐洲藥典崩解試驗(yàn)進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，片劑形式具有至多約50分鐘，如，例如，至多約40分鐘、至多約30分鐘、至多約20分鐘、至多約10分鐘或至多約5分鐘的崩解時(shí)間，所說的片劑包含約90％w/w或更多，如，例如，約92.5％w/w或更多、約95％w/w或更多、約97.5％w/w或更多或約100％所說的可藥用材料。
本發(fā)明的油吸附材料必需進(jìn)行的至少一種試驗(yàn)中的第三種是片劑硬度試驗(yàn)。與上面的崩解試驗(yàn)相一致。該試驗(yàn)不是用微粒(particular)形式的固體材料進(jìn)行的，而是用該固體材料所制得的片劑進(jìn)行的。為了確保該硅石或硅石衍生物的性質(zhì)適于制造藥物組合物并且尤其是適用于制備片劑，希望所說的硅石或硅石衍生物不會(huì)賦予該類片劑不良的片劑硬度。因此希望有一定片劑硬度(但是其硬度不會(huì)至損害崩解時(shí)間的程度)。
因此，包含約90％w/w或更多，如，例如，約92.5％w/w或更多、約95％w/w或更多、約97.5％w/w或更多或約100％所說硅石或硅石衍生物的片劑形式的硅石或硅石衍生物具有至少約10N如，例如，至少約15N的片劑硬度。另外，所說的片劑優(yōu)選地包含100％所說的硅石或硅石衍生物。
在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，該固體材料進(jìn)行了所有的試驗(yàn)。因此，當(dāng)如這里所述這樣進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，該硅石或硅石衍生物i)具有至少約10％，如，例如，至少約15％、至少約20％、至少約25％、至少約30％、至少約35％、至少約40％、至少約45％、至少約50％、至少約55％或至少約60％的油閾值，ii)具有約15至約30g/100ml如例如約17至約28g/100ml、約19至約25g/100ml、約20至約25g/100ml、約20至約23g/ml如約21g/100ml的堆密度，
iii)釋放至少約30％如，例如，至少約35％、至少約40％、至少約45％、至少約50％、至少約55％、至少約60％、至少約65％、至少約70％、至少約75％或至少約80％的油，和iv)當(dāng)根據(jù)歐洲藥典崩解試驗(yàn)進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，片劑形式具有至多1小時(shí)如至多約50分鐘、至多約40分鐘、至多約30分鐘、至多約20分鐘、至多約10分鐘或至多約5分鐘的崩解時(shí)間，所說的片劑包含約90％w/w或更多，如，例如，約92.5％w/w或更多、約95％w/w或更多、約97.5％w/w或更多或約100％所說的硅石或硅石衍生物，和v)當(dāng)如這里所述這樣進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，片劑形式具有至少約10N的片劑硬度。
本發(fā)明的其它特定實(shí)施方案是這些方案，其中當(dāng)如這里所述這樣進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，所說的固體藥物材料i)具有至少約55％的油閾值；當(dāng)如這里所述這樣進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，所說的固體藥物材料ii)釋放至少約75％的油；和/或當(dāng)如這里所述這樣進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，所說的固體藥物材料iii)當(dāng)根據(jù)歐洲藥典崩解試驗(yàn)進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，包含約97.5％w/w所說可藥用材料的片劑形式具有至多約10分鐘的崩解時(shí)間。
本發(fā)明所用的可藥用的固體材料通常是微粒形式的，如粉末、微粒、顆粒、粒狀物等等。
在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，所說的硅石或硅石衍生物是一種顆粒狀煙霧(fumed)硅石或硅石衍生物。
此外，所說的硅石或硅石衍生物至多部分地以沉淀形式存在，或者該硅石或硅石衍生物不以沉淀形式存在。
此外，該硅石或硅石衍生物通常具有至少約100g油/100g如，例如，至少約150g油/100g、至少約200g油/100g、至少約250g油/100g、至少約300g油/100g或至少約400g油/100g硅石或硅石衍生物的油吸收值。該油吸收值是如這里實(shí)驗(yàn)部分所述這樣確定的。
本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)適于用作油吸附材料的一些材料的一個(gè)共性是其具有相對較大的表面積。因此，該用作本發(fā)明油吸附材料的硅石或硅石衍生物可能具有至少5m2/g如，例如，至少約25m2/g、至少約50m2/g、至少約100m2/g、至少約150m2/g、至少約200m2/g/、至少約250m2/g或至少約275m2/g的BET表面積。
如上所述，用作本發(fā)明油吸附材料的可藥用材料的特性之一是其保留了良好的流動(dòng)性，既使其負(fù)載油或油樣材料時(shí)也是如此。因此，負(fù)載25％w/w或更多如，例如30％w/w或更多、40％w/w或更多、45％w/w或更多、50％w/w或更多、55％w/w或更多、60％w/w或更多、65％w/w或更多或約70％w/w癸酸三氟噻噸的該可藥用材料的流動(dòng)性通常將符合歐洲藥典的要求。
此外，該硅石或硅石衍生物本身在閾值試驗(yàn)下進(jìn)行了這里所述的試驗(yàn)，但是其沒有添加任何癸酸三氟噻噸。
其通常優(yōu)選地使用具有相對較小粒度的材料，這是因?yàn)樾☆w粒具有較高的面積與質(zhì)量比，因此，小微粒每質(zhì)量單位通常能支撐更高數(shù)量的油或油樣材料。但是，如果粒度太低的話，該凝聚方法將難以控制。
該硅石或硅石衍生物的粒度可以根據(jù)本發(fā)明在很寬的限度內(nèi)進(jìn)行選擇。根據(jù)本發(fā)明，可以使用具有2-400μm，優(yōu)選5-250μm，更優(yōu)選10-200μm，更優(yōu)選10-100μm，并且最優(yōu)選20-30μm范圍粒度中值的二氧化硅材料。
本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，符合上述一種或多種要求的可藥用賦形劑可選自硅酸(silica acid)或其衍生物或鹽，包括硅酸鹽、二氧化硅以及其聚合物；硅石硅烷化物(silica silylates)、硅石二甲基硅烷化物、硅酸鋁鎂和/或正硅酸鋁鎂、皂土、高嶺土、三硅酸鎂、蒙脫石和/或滑石粉。
在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，該可藥用材料包括硅酸或其衍生物或鹽如，例如，二氧化硅或其聚合物。
在另一個(gè)特定的實(shí)施方案中，該可藥用材料是具有與Aeroperl如Aeroperl300和AeroperlR 806/30(硅石硅烷化物)(得自Degussa，F(xiàn)rankfurt，德國)的性質(zhì)相一致的性質(zhì)的二氧化硅產(chǎn)品。
正如這里的實(shí)施例所表明的那樣，一種十分適宜的材料是Aeroperl300(包括具有與Aeroperl300的這些性質(zhì)相似或相當(dāng)?shù)男再|(zhì)的材料)。
本發(fā)明的油吸附材料對于藥物、化妝品、營養(yǎng)和/或食物組合物的制備而言十分有利，其中所說的組合物包含油或油樣材料。一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是其可向其中混入相對較高數(shù)量的油和油樣材料，并且仍然具有一種是固體的材料。因此，通過使用本發(fā)明的油吸附材料，其可制備具有相對較高的油或油樣材料負(fù)載量的固體組合物。如上所述那樣，在藥學(xué)領(lǐng)域內(nèi)，能在固體組合物中混入相對較大數(shù)量的油或油樣材料是有益的，在活性成分的水溶性(例如水溶性差)、在水性介質(zhì)中的穩(wěn)定性(即在水性介質(zhì)中發(fā)生降解)、口服生物利用度(例如生物利用度低)方面不具有適宜性質(zhì)的這些情況中、或在希望改變活性物質(zhì)從組合物的釋放以獲得活性成分的受控、延遲、持續(xù)和/或脈沖傳遞的這些情況中尤其有利。因此，在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，其被用于藥物組合物的制備中。
用于進(jìn)一步加工成固體組合物的油吸附材料通常吸收約5％w/w或更多，如，例如，約10％w/w或更多、約15％w/w或更多、約20％w/w或更多、約25％w/w或更多、約30％w/w或更多、約35％w/w或更多、約40％w/w或更多、約45％w/w或更多、約50w/w或更多、約55％w/w或更多、約60％w/w或更多、約65％w/w或更多、約70％w/w或更多、約75％w/w或更多、約80％w/w或更多、約85％w/w或更多、約90％w/w或更多或約95％w/w或更多油或油樣材料并且其仍然是一種固體材料。
該組合物可以是微粒材料、顆粒、小丸、微球、毫微粒的形式或者可以是包括片劑、小藥囊、膠囊在內(nèi)的口服劑型形式。
該口服劑型通常被用于通過口、頰或舌下給藥途徑進(jìn)行給藥。
本發(fā)明另一方面涉及一種固體藥物微粒材料或藥物組合物，其包含i)油或油樣材料，和ii)這里所定義的硅石或硅石衍生物(油吸附材料)，其中所說油或油樣材料在該微粒材料中的濃度為約5％w/w或更高如，例如，約10％w/w或更高、約15％w/w或更高、約20％w/w或更高、約25％w/w或更高、約30％w/w或更高、約35％w/w或更高、約40％w/w或更高、約45％w/w或更高、約50w/w或更高、約55％w/w或更高、約60％w/w或更高、約65％w/w或更高、約70％w/w或更高、約75％w/w或更高、約80％w/w或更高、約85％w/w或更高、約90％w/w或更高或約95％w/w或更高。
所說油或油樣材料在本發(fā)明固體藥物微粒材料或藥物組合物中的濃度通常為約20％至約80％w/w范圍如，例如，約25％至約75％w/w。
本發(fā)明還涉及一種固體藥物微粒材料或藥物組合物，其包含i)油或油樣材料，ii)這里所定義的硅石或硅石衍生物(油吸附材料)，其中所說可藥用材料在該微粒材料中的濃度為約5％w/w或更高如，例如，約10％w/w或更高、約15％w/w或更高、約20％w/w或更高、約25％w/w或更高、約30％w/w或更高、約35％w/w或更高、約40％w/w或更高、約45％w/w或更高、約50w/w或更高、約55％w/w或更高、約60％w/w或更高、約65％w/w或更高、約70％w/w或更高、約75％w/w或更高、約80％w/w或更高、約85％w/w或更高、約90％w/w或更高或約95％w/w或更高。
所說油吸附材料在固體藥物微粒材料中的濃度通常為約20％至約80％w/w范圍如，例如，約25％至約75％w/w。
在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種固體藥物微粒材料或藥物組合物，其包含i)25-75％w/w的油或油樣材料，和ii)25-75％w/w這里所定義的硅石或硅石衍生物(油吸附材料)，前提是i)和ii)的總濃度不超過100％w/w。
對于藥學(xué)應(yīng)用而言，該微粒材料(或組合物)通常還包含治療、預(yù)防和/或診斷性活性物質(zhì)?？梢詫⒃摶钚晕镔|(zhì)溶解或分散于該油或油樣材料中，并且活性物質(zhì)的存在數(shù)量可以為20-75重量％，優(yōu)選40-70重量％，更優(yōu)選50-70重量％。
還可以用膜包衣、腸包衣、改變釋放的包衣、保護(hù)性包衣、抗粘連包衣等等對本發(fā)明的微粒材料或組合物進(jìn)行包覆。
適宜的包衣材料有例如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸聚合物、乙基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉、醋酸纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、明膠、甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇、蟲膠、蔗糖、二氧化鈦、巴西棕櫚蠟、微晶蠟、玉米蛋白。
可以在該包衣材料中加入增塑劑和其它成分。還可以在該包衣材料中加入相同或不同的活性物質(zhì)。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“油和油樣材料”是在很廣泛的意義上被使用的，包括油類、蠟、半固體材料和在藥學(xué)工業(yè)中常被用作溶劑(如有機(jī)溶劑)或助溶劑的材料，并且該術(shù)語還包括在環(huán)境溫度下是液體形式的治療和/或預(yù)防性活性物質(zhì)；此外，該術(shù)語還包括乳樣物質(zhì)如微乳和毫微乳以及混懸液?？梢员槐景l(fā)明的材料吸收的油和油樣材料在環(huán)境溫度或升高的溫度下通常將是液體(由于實(shí)用性原因，最高溫度為約250℃)。其可以是親水性、親油性、疏水性和/或兩親性材料。
適用于本發(fā)明的油和油樣材料是具有至少約0℃和至多約250℃的熔點(diǎn)的物質(zhì)或材料。
在本發(fā)明的特定實(shí)施方案中，該油或油樣材料具有約5℃或更高如，例如，約10℃或更高、約15℃或更高、約20℃或更高或約25℃或更高的熔點(diǎn)。
在本發(fā)明的另一些實(shí)施方案中。該油或油樣材料具有至少約25℃如，例如，至少約30℃至少約35℃或至少約40℃的熔點(diǎn)。由于實(shí)用性原因，所說的熔點(diǎn)通常不能太高，因此，該油或油樣材料通常具有至多約300℃如，例如，至多約250℃、至多約200℃、至多約150℃或至多約100℃的熔點(diǎn)。如果其熔點(diǎn)更高，則在這些例如包含治療和/或預(yù)防性活性物質(zhì)的情況中，相對高的溫度可促進(jìn)例如活性物質(zhì)的氧化或其它類型的降解。為此，應(yīng)當(dāng)注意的是，當(dāng)用于藥物背景中時(shí)，油或油樣材料將表示一種藥學(xué)惰性材料。術(shù)語“惰性”表示所討論的材料沒有任何治療活性，即不是治療、預(yù)防和/或診斷性活性物質(zhì)。此外，該術(shù)語通常指的是所討論的材料不會(huì)參與任何與其它成分如例如所說的硅石或硅石衍生物的化學(xué)反應(yīng)。
在本發(fā)明的上下文中，熔點(diǎn)是用DSC(差示掃描量熱法)來進(jìn)行測量的。該熔點(diǎn)是隨著DSC曲線溫度線性增加與溫度軸相交來進(jìn)行測定的(進(jìn)一步的細(xì)節(jié)見

圖1)。
令人感興趣的油或油樣材料通常是用于制造所謂的熔化粘合劑或固體溶劑(固體劑型形式)形式或助溶劑形式的藥物或局部用藥物中的成分的物質(zhì)。
其可以是親水性、疏水性和/或具有表面活性。親水性和/或疏水性油或油樣材料通常適用于制造包含具有相對較低水溶解度的治療和/或預(yù)防性活性物質(zhì)的藥物組合物和/或?qū)⒌米运f藥物組合物的活性物質(zhì)釋放設(shè)計(jì)成立即釋放或沒有改變的釋放。另一方面，疏水性油或油樣材料常用于制造釋放被改變的藥物組合物。用上面所給出的考慮因素來簡單對通則進(jìn)行說明，但是還有許多涉及油或油樣材料的組合和其它目的的情況，因此，上面的實(shí)例不是要以任何方式對本發(fā)明進(jìn)行限制。
適宜的親水性油或油樣材料一般選自下組聚醚二醇類如，例如，聚乙二醇、聚丙二醇；聚氧乙烯；聚氧丙烯；泊洛沙姆以及其混合物，或者其可以選自下組木糖醇、山梨醇、酒石酸鉀鈉、蔗糖三山崳酸酯、葡萄糖、鼠李糖、拉克替醇、山崳酸、氫醌單甲基醚、醋酸鈉、延胡索酸乙酯、肉豆蔻酸、枸櫞酸、Gelucire 50/13、其它類型的Gelucire如，例如，Gelucire 44/14等等、Gelucire 50/10、Gelucire62/05、Sucro-ester 7、Sucro-ester 11、Sucro-ester 15、麥芽糖、甘露醇以及其混合物。
適宜的疏水性油或油樣材料可以選自下組直鏈飽和烴類、脫水山梨醇酯類、石蠟；脂類和油類如例如可可脂、牛脂、豬脂、聚醚二醇酯類；高級(jí)脂肪酸如，例如硬脂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、高級(jí)醇如，例如，鯨蠟醇、硬脂醇、低熔點(diǎn)蠟如，例如，單硬脂酸甘油酯、氫化動(dòng)物脂、肉豆蔻醇、硬脂醇、被取代和/或未被取代的甘油單酯、被取代和/或未被取代的甘油二酯、被取代和/或未被取代的甘油三酯、黃蜂蠟、白蜂蠟、巴西棕櫚蠟、蓖麻蠟(castor wax)、日本蠟、乙?；瘑胃视王?；NVP聚合物、PVP聚合物、丙烯酸聚合物、或其混合物。
在一個(gè)感興趣的實(shí)施方案中，該油或油樣材料是平均分子量為約400至約35,000范圍如例如約800至約35,000、約1,000至約35,000的聚乙二醇，如例如聚乙二醇1,000、聚乙二醇2,000、聚乙二醇3,000、聚乙二醇4,000、聚乙二醇5,000、聚乙二醇6000、聚乙二醇7,000、聚乙二醇8,000、聚乙二醇9,000聚乙二醇10,000、聚乙二醇15,000、聚乙二醇20,000、或聚乙二醇35,000。在某些情況中，可以使用分子量為約35,000至約100,000的聚乙二醇。
在另一個(gè)感興趣的實(shí)施方案中，該油或油樣材料是分子量為約2,000至約7,000,000如例如約2,000至約100,000、約5,000至約75,000、約10,000至約60,000、約15,000至約50,000、約20,000至約40,000、約100,000至約7,000,000如，例如，約100,000至約1,000,000、約100,000至約600,000、約100,000至約400,000或約100,000至約300，000的聚氧化乙烯。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該油或油樣材料是泊洛沙姆如例如泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407或其它氧化乙烯和氧化丙烯嵌段共聚物如Pluronic系列和/或Tetronic系列。
適宜的Pluronic系列嵌段共聚物包括分子量為約3,000或更高如例如約4,000至約20,000和/或粘度(Brookfield)為約200至約4,000 cps如，例如，約250至約3,000cps的聚合物。適宜的實(shí)例包括PluronicF38、P65、P68LF、P75、F77、P84、P85、F87、F88、F98、P103、P104、P105、F108、P123、F123、F127、10R8、17R8、25R5、25R8等等。適宜的Tetronic系列嵌段共聚物包括分子量為約8,000或更高如，例如，約9,000至約35,000和/或粘度(Brookfield)為約500至約45,000cps如，例如，約600至約40,000的聚合物。上面所給出的粘度對于在室溫下為糊狀的物質(zhì)而言是在60℃下測得的，對于在室溫下為固態(tài)的物質(zhì)而言是在77℃下測得的。
該油或油樣材料還可以是脫水山梨醇酯如，例如，脫水山梨醇二-異硬脂酸酯、脫水山梨醇二油酸酯、脫水山梨醇單月桂酸酯、脫水山梨醇單異硬脂酸酯、脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇單棕櫚酸酯、脫水山梨醇單硬脂酸酯、脫水山梨醇倍半-異硬脂酸酯、脫水山梨醇倍半油酸酯、脫水山梨醇倍半硬脂酸酯、脫水山梨醇三-異硬脂酸酯、脫水山梨醇三油酸酯、脫水山梨醇三硬脂酸酯或其混合物。
該油或油樣材料當(dāng)然包括不同油或油樣材料的混合物如，例如，親水性和/或疏水性材料的混合物。
其它適宜的油或油樣材料可以是溶劑或半固體賦形劑如例如丙二醇、聚二醇化(polyglycolised)甘油酯，包括Gelucire 44/14、植物來源的復(fù)雜的脂肪性材料，包括可可脂、巴西棕櫚蠟、植物油如例如杏仁油、椰子油、玉米油、棉籽油、芝麻油、大豆油、橄欖油、蓖麻油、棕櫚仁油、花生油、菜籽油、葡萄籽油等等、氫化植物油如例如氫化花生油、氫化棕櫚仁油、氫化棉籽油、氫化大豆油、氫化蓖麻油、氫化椰子油；動(dòng)物來源的天然脂肪性材料，包括蜂蠟、羊毛脂、脂肪醇，包括鯨蠟醇、硬脂醇、月桂醇、肉豆蔻醇、棕櫚醇、硬脂酸性脂肪醇；酯，包括甘油硬脂酸酯、二醇硬脂酸酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯；被酯化的液態(tài)半合成甘油酯，包括Miglycol 810/812；酰胺或脂肪酸醇酰胺(alcolamides)，包括硬脂酰胺乙醇、脂肪性椰子酸的二乙醇酰胺、甘油單和二乙酸酯、甘油單和二枸櫞酸酯、甘油單和二乳酸酯、甘油單和二酸酯、脂肪酸的多-甘油酯、多-甘油多-蓖麻油酸酯、脂肪酸的丙二醇酯、脫水山梨醇單硬脂酸酯、脫水山梨醇三硬脂酸酯、硬脂酰乳酸鈉(sodium stearoyl lactylates)、硬脂酰乳酸鈣(calcium stearoyl lactylates)、二乙?；剖釂魏投视王サ鹊取?br> 可藥用的賦形劑本發(fā)明的固體藥物微粒材料或藥物組合物還可以包含可藥用的賦形劑。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“可藥用的賦形劑”指的是為惰性的任何材料，所說的材料本身基本不具有任何治療和/或預(yù)防作用?？梢约尤朐擃愘x形劑以使其可獲得具有可接受的技術(shù)性質(zhì)的藥物、化妝品和/或食品組合物。
用于本發(fā)明微粒材料或組合物的適宜賦形劑的實(shí)例包括填充劑、稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑等等或其混合物。因?yàn)楸景l(fā)明的微粒材料或組合物可用于不同的目的，所以通常在考慮該類不同應(yīng)用的情況下來對賦形劑做出選擇。適用的其它可藥用的賦形劑有例如酸化劑、堿化劑、防腐劑、抗氧化劑、緩沖劑、螯合劑、著色劑、絡(luò)合劑、乳化劑和/或增溶劑、矯味劑和香料、濕潤劑、甜味劑、潤濕劑等等。
適宜填充劑、稀釋劑和/或粘合劑的實(shí)例包括乳糖(例如噴霧干燥的乳糖、α-乳糖、β-乳糖、Tabtetose、各種等級(jí)的Pharmatose、Microtose或Fast-Floc)、微晶纖維素(各種等級(jí)的Avicel、Elcema、Vivacel、Ming Tai或Solka-Floc))、羥丙基纖維素、L-羥丙基纖維素(低取代的)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)(例如Shin-Etsu，Ltd的Methocel E、F和K、Metolose SH，如，例如4,000cps級(jí)的Methocel E和Metolose 60SH、4,000 cps級(jí)的Methocel F和Metolose 65SH、4,000、15,000和100,000 cps級(jí)的Methocel K；和4,000、15,000、39,000和100,000級(jí)的Metolose 90SH)、甲基纖維素聚合物(如，例如，Methocel A、Methocel A4C、Methocel A15C、Methocel A4M)、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧基亞甲基、羧甲基羥乙基纖維素和其它纖維素衍生物、蔗糖、瓊脂糖、山梨醇、甘露醇、糊精、麥芽糖糊精、淀粉或改性淀粉(包括馬鈴薯淀粉、玉米淀粉和水稻淀粉)、磷酸鈣(例如堿性磷酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸二鈣水合物)、硫酸鈣、碳酸鈣、藻酸鈉、膠原等等。
稀釋劑的特定實(shí)例有例如碳酸鈣、二堿式磷酸鈣、三堿式磷酸鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、粉狀纖維素、葡聚糖、糊精、葡萄糖、果糖、高嶺土、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、糖等等。
崩解劑的特定實(shí)例有例如藻酸或藻酸鹽、微晶纖維素、羥丙基纖維素和其它纖維素衍生物、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、polacrillin鉀、羥基乙酸淀粉鈉、淀粉、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉(例如Primogel和Explotab)等等。
粘合劑的特定實(shí)例有例如阿拉伯膠、藻酸、瓊脂、角叉菜膠鈣、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、糊精、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、瓜爾膠、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、果膠、PEG、聚維酮、預(yù)膠化淀粉等等。
在第二種組合物中還可以包含助流劑和潤滑劑。實(shí)例包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或其它硬脂酸金屬鹽、滑石粉、蠟和甘油酯、輕質(zhì)礦物油、PEG、山崳酸甘油酯、膠體二氧化硅、氫化植物油、玉米淀粉、硬脂酰延胡索酸鈉、聚乙二醇、硫酸烷基酯、苯甲酸鈉、醋酸鈉等等。
所述微粒材料或組合物中可以包含的其它賦形劑有例如矯味劑、著色劑、掩味劑、pH-調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、潤濕劑、濕度調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、混懸劑、吸收增強(qiáng)劑、用于改變釋放的物質(zhì)等等。
本發(fā)明微粒材料或組合物中的其它添加劑可以是抗氧化劑如例如抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁羥基茴香醚、丁羥甲苯、次磷酸、硫代甘油、焦亞硫酸鉀、沒食子酸丙酯、甲醛(formaldehylde)合次硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、二氧化硫、生育酚、醋酸生育酚、半琥珀酸生育酚、TPGS或其它生育酚衍生物等等。該載體組合物還可以包含例如穩(wěn)定劑。該載體組合物中的抗氧化劑和/或穩(wěn)定劑濃度一般為約0.1％w/w至約5％w/w。
活性物質(zhì)本發(fā)明的固體藥物微粒材料或組合物還可以包含治療、預(yù)防和/或診斷性活性物質(zhì)。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的微粒材料或組合物包含治療和/或預(yù)防性活性物質(zhì)。該微粒物質(zhì)或組合物可以還包含或者替代包含美容活性物質(zhì)(即在化妝品組合物中所用的物質(zhì))。
在本發(fā)明的上下文中，治療和/或預(yù)防性活性物質(zhì)包括對動(dòng)物如例如哺乳動(dòng)物如人有作用的任何生物學(xué)和/或生理學(xué)活性物質(zhì)。該術(shù)語包括藥物、激素、基因或基因序列、包含抗原的材料、蛋白、肽、營養(yǎng)物如例如維生素、礦物、脂質(zhì)和碳水化合物以及其混合物。因此，該術(shù)語包括可用于治療和/或預(yù)防影響哺乳動(dòng)物或人的疾病或病癥的物質(zhì)、或可調(diào)節(jié)任何動(dòng)物或人的生理?xiàng)l件的物質(zhì)。該術(shù)語還包括當(dāng)以有效量給藥時(shí)對活細(xì)胞或有機(jī)體有作用的任何生物學(xué)活性物質(zhì)。
適用于本發(fā)明微粒材料或組合物的活性物質(zhì)的實(shí)例原則上是任何活性物質(zhì)，如例如可自由溶解于水以及更微溶或水不溶性活性物質(zhì)。因此，適用的活性物質(zhì)的實(shí)例有例如抗菌劑、抗組胺藥和減充血?jiǎng)?、抗炎劑、抗寄生蟲劑、抗病毒劑、局部麻醉劑、抗真菌劑、阿米巴蟲藥(amoebicidals)或trichomonocidal agents、鎮(zhèn)痛劑、抗焦慮劑、抗凝固藥、抗關(guān)節(jié)炎藥、平喘藥、抗關(guān)節(jié)炎藥、阻凝劑、抗驚厥劑、抗抑郁劑、治療糖尿病的藥、治療青光眼的藥、抗瘧藥、抗微生物劑、抗腫瘤藥、治療肥胖的藥、抗精神病藥、抗高血壓藥、鎮(zhèn)咳藥、自體免疫病癥藥、治療陽萎的藥、抗帕金森氏病藥、抗阿耳茨海默氏病藥、退熱劑、抗膽堿能劑、抗?jié)兯?、減食欲劑、β-阻滯劑、β-2激動(dòng)劑、β激動(dòng)劑、降血糖藥、支氣管擴(kuò)張藥、作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的物質(zhì)、心血管藥、認(rèn)知性增強(qiáng)劑、避孕藥、降低膽固醇的藥、細(xì)胞抑制劑、利尿劑、殺菌劑、H-2阻滯劑、激素藥、安眠藥、影響肌收縮力的藥、肌肉松弛劑、肌肉緊張劑(contractants)、催瀉藥(physicenergizers)、鎮(zhèn)靜劑、擬交感神經(jīng)藥、血管舒張藥、血管收縮藥、安定藥、電解質(zhì)補(bǔ)充劑、維生素、抗刺激劑、刺激劑、抗激素藥、藥物拮抗劑、脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑、排尿酸藥、強(qiáng)心苷、祛痰劑、瀉劑、造影劑、放射性藥品、顯像劑、肽、酶、生長因子等等。
特定的實(shí)例包括例如抗炎藥如例如布洛芬、吲哚美辛、萘普生、納洛芬(nalophine)；抗帕金森氏病藥如例如溴隱亭、biperidin、苯海索、苯扎托品等等抗抑郁劑如例如丙咪嗪、去甲替林、pritiptyline等等抗生素如例如克林霉素、紅霉素(erythomycin)、夫西地酸、慶大霉素、莫匹羅星、安福霉素、新霉素、甲硝唑、磺胺甲噻二唑、桿菌肽、新霉素B、多粘霉素B、acitromycin等等，抗真菌劑如例如咪康唑、酮康唑(ketoconaxole)、克霉唑、兩性霉素B、制霉素、美吡拉敏、益康唑、氟康唑、flucytocine、灰黃霉素、聯(lián)苯芐唑、阿莫羅芬、制霉菌素、伊曲康唑、terbenafine、特康唑、發(fā)癬退等等抗微生物劑如例如甲硝唑、四環(huán)素、土霉素、青霉素(peniciilins)等等止吐劑如例如甲氧氯普胺、氟哌利多、氟哌啶醇、異丙嗪等等抗組胺藥如例如撲爾敏、特非那定、曲普利啶等等抗偏頭痛藥如例如雙氫麥角胺、麥角胺、pizofylline等等冠狀血管、腦血管或外周血管舒張藥如例如硝苯地平、地爾硫卓等等抗心絞痛藥如，例如，硝酸甘油、硝酸異山梨酯、嗎多明、維拉帕米等等鈣通道阻滯劑如例如維拉帕米、硝苯地平、地爾硫卓、尼卡地平等等激素藥如例如雌二醇、雌酮、雌三醇、聚雌二醇、聚雌三醇、雙烯雌酚、己烯雌酚、孕酮、二氫孕酮、環(huán)丙孕酮(cyprosterone)、達(dá)那唑、睪酮等等避孕藥如例如炔雌醇、利奈孕酮、炔諾醇(etynodiol)、炔諾酮、美雌醇、炔諾孕酮、左炔諾孕酮、去氧孕烯、甲羥孕酮等等抗血栓形成藥如例如肝素、華法林等等利尿劑如例如氫氯噻嗪、氟桂利嗪、米諾地爾等等抗高血壓藥如例如心得安、美托洛爾、可樂定、吲哚洛爾等等皮質(zhì)類固醇如例如倍氯米松、倍他米松、倍他米松-17-戊酸酯、倍他米松-二丙酸酯、氯倍他索、氯倍他索-17-丁酸酯、氯倍他索-丙酸酯、地奈德、去氧米松、地塞米松、二氟可龍、氟米松、氟米松-新戊酸酯(pivalte)、氟輕松、醋酸氟輕松(fluocinoide)、氫化可的松、氫化可的松-17-丁酸酯、氫化可的松丁丙酸酯、甲潑尼松、曲安奈德、哈西奈德(hacinonide)、fluprednide acetate、alklometasone-二丙酸酯、氟可龍、氟替卡松-丙酸酯、莫米松-furate、去氧米松、diflurason-二乙酸酯、哈喹諾、cliochinol、chlorchiinaldol、氟輕松等等皮膚病學(xué)藥如例如呋喃妥因、地蒽酚、氯碘羥喹、羥喹啉、異維A酸(isotretionin)、甲氧沙林、甲氨蝶呤、維A酸(tretionin)、trioxalen、水楊酸、青霉胺等等甾族化合物如例如雌二醇、孕酮、炔諾酮、左炔諾孕酮、炔諾醇、levonorgestrol、諾孕酯、烯丙雌烯醇、去氧孕烯、3-酮-去氧孕烯(desogesterel)、地美孕酮、丙甲雄酚、睪酮、螺內(nèi)酯以及其酯等等硝基化合物如例如亞硝酸異戊酯、硝酸甘油和硝酸異山梨醇酯等等阿片樣物質(zhì)如例如嗎啡、丁丙諾啡、羥嗎啡酮、氫嗎啡酮、可待因、曲馬多等等前列腺素類物質(zhì)如，例如，PGA、PGB、PGE或PGF系列的成員如，例如minoprostol、地諾前列酮、卡前列腺素、eneprostil等等肽類如例如生長激素釋放因子、生長因子(例如表皮生長因子(EGF)、神經(jīng)生長因子(NGF)、TGF、PDGF、胰島素生長因子(IGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(aFGF、bFGF等等)、促生長素抑制素、降鈣素、胰島素、后葉加壓素、干擾素、IL-2等等、尿激酶、沙雷氏菌肽酶、超氧化物歧化酶、促甲狀腺素釋放激素、促黃體生成激素釋放激素(lutenizing hormone releasing hormone)(LH-RH)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、生長激素釋放激素(GHRH)、催產(chǎn)素、紅細(xì)胞生成素(EPO)、集落刺激因子(CSF)等等。
感興趣的實(shí)例還有處方藥如心血管藥舒降之(Zocor)立普妥(Lipitor)Prevachol美百樂鎮(zhèn)(Mevalotin)Mevacor來適可(Lescol)TriCor絡(luò)活喜(Norvasc)科素亞(Cozaar)和海捷亞(Hyzaar)Prinivil and Prinzide代文(Diovan)/Co-Diovan捷賜瑞(Zestril)Vasotech和Vaseretic洛汀新(Lotensin)/Cibacen和LotrelAdalatToprol-XL/Seloken瑞泰(Tritace)/DelixAccupril和AccureticAvapro和Valide波依定(Plendil)蒙諾(Monopril)必洛斯(Blopress)AtacandTenormin
Avapro/AprovelCoregAltace開搏通(Capoten)PlavixLovenox/克賽(Clexane)FraxiparineReoProPanaldineCordarone中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥Paxil/賽樂特(Seroxat)Zolotoft百優(yōu)解(Prozac)，Prozac Weekly和SarafemEffexorWellbutrinCelexa瑞美隆(Remeron)Serzone再普樂(Zyprexa)維思通(Risperdal)思瑞康(Seroquel)Clozaril/LeponexNeurontinDepaktoke利必通(Lamictal)妥泰(Topamax)得理多(Tegretol)Imitrex/ImigranZomig
MaxaltAmbienStilnoxUltane/Sevorane得普利麻(Diprivan)BuSparXanax安理申(Aricept)MemantineAdderallDystoniaBotox抗感染劑力百汀(Augmentin)Cipro/西普樂(Ciprobay)希舒美(Zithromax)BiaxinLevaquin和Floxin羅氏芬(Rocephin)PrimaxinCeftin/Zinnat可樂必妥(Cravit)Zosyn/特治星(Tazocin)施復(fù)捷(Cefzil)天坤(Tequin)Tortaz/復(fù)達(dá)新(Fortum)雙汰芝(Combivir)賽瑞特(Zerit)ValtrexEpivir
Zovirax佳息患(Crixivan)Viracept維樂命(Viramune)Kaletra大扶康(Diflucan)蘭美抒(Lamisil)斯皮仁諾(Sporanox)呼吸藥ClaritinAllegraTelfast仙特明(Zyrtec)Flonase/輔舒良(Flixonase)愛全樂(Atrovent)內(nèi)舒拿(Nasonex)雷諾考特(Rhinocort)Alesion順爾寧(Singulair)Flovent/輔舒酮(Flixotide)Advair/舒利迭(Seretide)Serevent普米克(Pulmicort)萬托林(Ventoline)可必特(Combivent)Synagis沐舒坦(Mucosolvan)胃腸藥Prilosec/洛賽克(Losec)Prevacid高舒達(dá)(Gaster)
Takepron善衛(wèi)得(Zantac)Pantozol Nexium ProtonixAciphex/波利特(Parlet)Pepcid愛希(Axid)Zoton樞復(fù)寧(Zofran)癌癥藥泰素(Taxol)泰素帝(Taxotere)Nolvadex赫賽汀(Herceptin)Ellence/法瑪新(Pharmorubicin)Lupron諾雷德(Zoladex)Leuplin康士得(Casodex)甘樂能(IntronA)，Pre-Intron和RebertonRituxan健擇(Gemzar)伯爾定(Paraplatin)Camptosar抗關(guān)節(jié)炎藥/鎮(zhèn)痛劑西樂葆(Celebrex)萬絡(luò)(Vioxx)EnbrelRemicadeVoltaren莫比可(Mobic)
DuragesicUltram和Ultracet血液病癥治療劑Procrit/EprexEpogenEpoginNeoRecormonNeupogenNovoSeven糖尿病藥格華止(Glucophage)優(yōu)泌林(Humulin)AvandiaHumalogActos亞莫利(Amaryl)Glucovance格華止(Glucophage)XR瑞易寧(Glucotrol XL)Precose/Glucobay骨代謝調(diào)節(jié)劑福善美(Fosamax)易維特(Evista)MiacalcinActonel阿可達(dá)(Aredia)泌尿病癥藥哈樂(Harnal)保列治(Proscar)
可多華(Cardura)FlomaxDetrol激素倍美力(Premarin)，Premphase和premprorEstradermSynthroid免疫抑制劑Neoral/Sandimmun驍悉(CellCept)雷帕鳴(Rapamune)普樂可復(fù)(Prograf)Medrol多發(fā)性硬化藥AvonexBetaseron/BetaferonRebifCopaxone生物學(xué)物質(zhì)PrevnarEngerix-BInfanrixGamimuneN性功能障礙藥萬艾可(Viagra)成像劑IopamironOmnipaque馬根維顯(Magnevist)
眼用藥適利達(dá)(Xalatan)Trusopt和Cosopt皮膚病學(xué)藥Accutane/RoaccutanCleocin生長不足療法GenotropinHumatrope不孕癥藥Gonal-FFollistim(Puregon戈謝病藥Cerezyme肥胖藥賽尼可(Xencial)肢端肥大癥藥善寧(Sandostatin)避孕藥狄波-普維拉(Depo-Provera)在水中微溶、略溶、或不溶的活性物質(zhì)的其它感興趣的實(shí)例如下表所列表1溶解性差的藥物候選物




表2生物利用度低的溶解性差的藥物


可以根據(jù)藥物制劑的已知原則對混入微粒材料(和/或藥物、化妝品或食品組合物)中的活性物質(zhì)數(shù)量進(jìn)行選擇。一般而言，存在于本發(fā)明微粒材料中的活性物質(zhì)劑量特別是取決于特定的藥物、患者的年齡和情況以及所治療的疾病。
在本發(fā)明的特定實(shí)施方案中，所說的治療、預(yù)防和/或診斷活性物質(zhì)在環(huán)境溫度下是固體。其還可至少部分(包括全部)以包括固體溶液在內(nèi)的固體分散體的形式存在。在固體溶液的情況中，所說的活性物質(zhì)可以分散或溶解于所說的油或油樣材料中。
本發(fā)明的微粒材料或組合物可以包含美容活性成分和/或食品成分。特定的實(shí)例包括維生素、礦物、植物油、氫化植物油等等。
本發(fā)明的其它方面本發(fā)明還涉及一種制備包含約5％w/w或更多如，例如，約10％w/w或更多、約15％w/w或更多、約20％w/w或更多、約25％w/w或更多、約30％w/w或更多、約35％w/w或更多、約40％w/w或更多、約45％w/w或更多、約50w/w或更多、約55％w/w或更多、約60％w/w或更多、約65％w/w或更多、約70％w/w或更多、約75％w/w或更多、約80％w/w或更多、約85％w/w或更多、約90％w/w或更多或約95％w/w或更多油或油樣材料的藥物組合物的方法，該方法包括將所說的油或油樣材料負(fù)載到這里所定義的可藥用材料(油吸附材料)中。該組合物優(yōu)選地是固體形式。
本發(fā)明的團(tuán)塊原則上可以用熔化凝聚領(lǐng)域已知的方法來進(jìn)行制備?？梢允褂玫难b置的實(shí)例有低剪切混合器、高剪切混合器、流化床、流化床造粒機(jī)、旋轉(zhuǎn)流化床和圓筒造粒機(jī)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，該團(tuán)塊是通過將所說的油或油樣材料熔化、將活性化合物溶解或分散于該熔化物中、和將該熔化物噴灑或傾倒到所說的硅石或硅石衍生物上來進(jìn)行制備的。該噴灑或傾倒步驟可以根據(jù)已知的方法來進(jìn)行。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，將該團(tuán)塊的所有組分都加入到任選地具有加熱套的高剪切混合器中。通過操作高剪切混合器，其所產(chǎn)生的摩擦熱和由加熱套所提供的熱將使基質(zhì)熔化，隨后將活性化合物溶解或分散于其中并將其沉積在一種包含所說硅石或硅石衍生物的組合物上。
油吸附材料負(fù)載油或油樣材料的過程通常是通過混合(例如機(jī)械混合或在流化床或噴霧干燥器中混合)、噴灑和/或傾倒如通過熔化凝聚或受控凝聚技術(shù)來進(jìn)行的。
在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，所說的受控凝聚是通過下面的步驟來進(jìn)行的i)將液體形式的包含油或油樣材料的第一種組合物噴灑到固體形式的包含如權(quán)利要求1-30中任意一項(xiàng)所定義的硅石或硅石衍生物的第二種組合物上，和ii)將第一種組合物噴灑于其上的第二種組合物進(jìn)行混合或其它機(jī)械處理，得到一種藥物微粒材料，可以任選地對其進(jìn)行進(jìn)一步處理從而獲得一種藥物劑型。
在所說的凝聚方法中，所制備的團(tuán)塊可能受一些加工參數(shù)如基質(zhì)、填充劑和加熱套溫度；葉輪速度、處理時(shí)間等等的影響。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以用簡單的常規(guī)實(shí)驗(yàn)來確定在使用特定給出的適宜裝置的情況下，使用給定的活性化合物、填充劑和基質(zhì)的所需熔化凝聚法的適宜參數(shù)。
可以根據(jù)眾所周知的方法用本發(fā)明團(tuán)塊形式的微粒材料來制備口服給藥的藥物組合物?？梢酝ㄟ^將團(tuán)塊與常用的可藥用賦形劑混合，然后用所說的混合物制備組合物來制備藥物組合物。
本發(fā)明優(yōu)選的口服給藥的藥物組合物是片劑和膠囊。
片劑可以用已知的方法，如將本發(fā)明的團(tuán)塊與已知的片劑常用賦形劑混合并將所得的混合物壓制成片劑來進(jìn)行制備?？梢杂帽娝苤姆椒▽υ撈瑒┻M(jìn)行包衣或不對其進(jìn)行包衣。
膠囊可以用已知的方法如例如將本發(fā)明的團(tuán)塊與適宜的賦形劑混合并將該混合物填充到適宜的膠囊如明膠膠囊中來進(jìn)行制備。
在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，用特定的材料、包含活性化合物和水溶性油或油樣材料的本發(fā)明的團(tuán)塊來制備一種藥物組合物。在攝食該藥物組合物后，該藥物組合物將提供活性化合物迅速且高的生物利用度。
在另一個(gè)特定的實(shí)施方案中，用微粒材料、包含活性化合物和不溶于水的基質(zhì)的團(tuán)塊來制備一種藥物組合物。該藥物組合物將在長期內(nèi)提供活性化合物的緩釋。
其甚至可制備包含兩種或更多不同團(tuán)塊的藥物組合物。這些兩種或更多團(tuán)塊可包含相同的活性成分但是包含不同的基質(zhì)，從而提供得自兩種或更多團(tuán)塊的活性成分的不同釋放速率，從而提供具有所需的特定活性化合物釋放性的藥物?；蛘?，該兩種或更多團(tuán)塊可以包含不同的活性化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識(shí)到可以用其它組合來提供所需的特定作用。
本發(fā)明主要方面下所公開的細(xì)節(jié)和詳情在細(xì)節(jié)上作必要的修改可用于本發(fā)明的其它方面。
用下面的非限制性實(shí)例來對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明。
方法閾值試驗(yàn)該試驗(yàn)包括根據(jù)歐洲藥典所述的方法通過測量該材料從具有10.0mm噴嘴直徑的漏斗中流出的流速來測定流動(dòng)性。
將癸酸三氟噻噸(viscoleo)(中鏈甘油三酯MCT；得自Condea的Miglyol 812N)加入到100g進(jìn)行試驗(yàn)的本發(fā)明所用的固體可藥用材料中并將其手動(dòng)混合。將所得的混合物通過0.3mm篩進(jìn)行篩分以確保得到一種均勻的混合物。連續(xù)加入該油狀物直至100g該混合物不能通過所說的噴嘴進(jìn)行流動(dòng)。如果被試驗(yàn)的材料具有高總?cè)莘e(例如與Aeroperl300相似)，則當(dāng)對這些混合物進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)僅需要使用50g該混合物。在可以獲得材料流動(dòng)的情況下油的最大濃度被稱為閾值(是以％w/w為單位給出的)。
釋放試驗(yàn)將一種得自BDH VWR International的脂溶性著色劑蘇丹II(BDHGur)(14.3mg)溶解于50.0g癸酸三氟噻噸(中鏈甘油三酯餾分)中。
將10g該油加入到10.0g進(jìn)行試驗(yàn)的本發(fā)明所用的固體可藥用材料中并且對其進(jìn)行混合直至該油被完全吸附到該固體材料上。隨后，將該混合物用0.3mm篩篩分以獲得一種均勻的混合物。
將1.00g該混合物轉(zhuǎn)移到離心管中并向其中加入3.00ml水。將該混懸液在血樣翻轉(zhuǎn)器(turner)中混合1小時(shí)，隨后將其在5000rpm下離心10分鐘。將該油和水的上相小心轉(zhuǎn)移到一個(gè)燒杯中并在烘箱中在80℃蒸發(fā)掉水直至恒重。在將水相蒸發(fā)后剩余物重量的基礎(chǔ)上計(jì)算由該固體材料所釋放的油的數(shù)量。
崩解試驗(yàn)根據(jù)歐洲藥典所述的方法來測定崩解時(shí)間。
堆密度的測定堆密度是通過將100g所討論的粉末傾倒到一種250ml有刻度的量筒中來進(jìn)行測量的。堆密度是以叩擊堆密度的形式以g/ml為單位給出的。該測定是根據(jù)歐洲藥典來進(jìn)行的(表觀容積)。
油吸收值的測定該油吸收值是通過將確定數(shù)量(10g)的癸酸三氟噻噸加入到確定數(shù)量所試驗(yàn)的可藥用材料(100g)中來進(jìn)行測定的。當(dāng)另外加入10g油產(chǎn)生一種不具有適宜流動(dòng)性的材料(即，當(dāng)根據(jù)歐洲藥典進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)不符合要求的材料(流動(dòng)性試驗(yàn)；見這里上面閾值試驗(yàn)項(xiàng)下的描述))時(shí)就獲得了該油吸收值(被表示為g癸酸三氟噻噸/100g材料的形式)。
BET表面積的測定所使用的裝置是Micromertics Gemini 2375。所用的方法是在多點(diǎn)測量的基礎(chǔ)上根據(jù)USP容量法進(jìn)行的。
流動(dòng)性測定其流動(dòng)性是根據(jù)歐洲藥典所述的方法通過測量該材料從具有10.0mm噴嘴直徑的漏斗中流出的流速來進(jìn)行測定的。
重量差異的測定根據(jù)歐洲藥典進(jìn)行的重量差異試驗(yàn)對這里實(shí)施例中所制備的片劑進(jìn)行試驗(yàn)。
平均片劑硬度的測定用Schleuniger Model 6D裝置并根據(jù)該裝置的一般教導(dǎo)對這里實(shí)施例中所制備的片劑的片劑硬度進(jìn)行試驗(yàn)實(shí)施例Neusilin US2和Aeroperl 300的比較1.油的吸收和在水中的釋放1.1方法和結(jié)果將一種脂溶性著色劑蘇丹II(BDH Gur)14.3溶解于50.0g癸酸三氟噻噸(中鏈甘油三酯餾分)中。
分別將10g該油加入到10.0g Neusilin或Aeroperl中并對其進(jìn)行混合直至該油被該固相完全吸收。隨后，將該自由流動(dòng)的粉末用0.3mm篩篩分以得到一種均勻的混合物。將1.00g該混合物轉(zhuǎn)移到離心管中并向其中加入3.00ml水。將該混懸液在血樣翻轉(zhuǎn)器中混合物1小時(shí)，隨后將其在5000rpm下離心10分鐘。將該油和水的上相小心轉(zhuǎn)移到一個(gè)燒杯中并在烘箱中在80℃蒸發(fā)掉水直至恒重。在將水相蒸發(fā)后剩余物重量的基礎(chǔ)上計(jì)算由該固體材料所釋放的油的數(shù)量。結(jié)果如表1所示。在將油釋放到水相中后，該Neusilin固體材料是濃烈的紅色，而該Aeroperl材料僅有很弱的顏色，這表明油幾乎從該固相完全釋放。

表11.2結(jié)論Neusilin US2向水相中釋放的油的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于Aeroperl 300的釋放量。
2.不同藥學(xué)填充劑流動(dòng)性的比較2.1方法和結(jié)果其流動(dòng)性是根據(jù)歐洲藥典所述的方法，通過測量該材料從具有10.0mm噴嘴直徑漏斗中流出的流速來進(jìn)行測定的。
將癸酸三氟噻噸加入到100g該固體材料中并將其手動(dòng)混合。將該材料用0.3mm篩篩分以確保得到一種均勻的混合物。連續(xù)加入該油直至100g該混合物不能通過該噴嘴進(jìn)行流動(dòng)。由于Aeroperl的總?cè)莘e高，所以當(dāng)對這些混合物進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)僅使用50g該混合物?？梢垣@得材料的流動(dòng)的油的最大濃度如表2所示。

表22.1結(jié)論與常用的自由流動(dòng)的片劑填充劑如Di-cafos或乳糖相比，具有十分高的比表面積，BET表面積(200-300m2/g)的微粒材料如Aeroperl和Neusilin能吸收高數(shù)量的液體基質(zhì)而不會(huì)喪失流動(dòng)性。
3.Aeroperl 300和Neusilin的壓片特性3.1方法和結(jié)果在偏心壓片機(jī)，TM20，Diaf上手動(dòng)壓制8mm直徑(化合物杯)的圓形片。該片劑分別僅包含Aeroperl 300和Neusilin。根據(jù)歐洲藥典的方法來對崩解時(shí)間進(jìn)行測量并且用Schleuniger6D來估算片劑硬度。結(jié)果如表3所示。

表33.2結(jié)論與Aeroperl 300相比，Neusilin的壓縮片表現(xiàn)出顯著更高的崩解時(shí)間。
4.使用Aeroperl作為載體的加工實(shí)例4.1方法和結(jié)果在流化床Strea-1上用WO 03/004001所述的受控凝聚技術(shù)將Gelucire 44/14(Gattefossé)噴灑到Aeroperl 300上。
將該熔化物(Gelucire 44/14)加熱至70℃并在操作過程中在將產(chǎn)品溫度保持在低于35℃的情況下進(jìn)行100g Aeroperl 300的噴灑。
被應(yīng)用到Aeroperl上的Gelucire的數(shù)量相當(dāng)于總量(261gGelucire被應(yīng)用到100g Aeroperl上)的72％。
將該團(tuán)塊產(chǎn)品與Avicel PH200在Turbula混合器中進(jìn)行混合并在不加入助流劑的情況下進(jìn)行壓片。隨后，將該混合物在偏心壓片機(jī)Diaf TM20上進(jìn)行壓縮。片劑直徑為8mm(compound cup)。其片劑特性如表4所示。
根據(jù)歐洲藥典來測定崩解時(shí)間和片劑重量差異。片劑硬度是在Schleuniger 6D上進(jìn)行測定的。

表44.1結(jié)論用Aeroperl 300作為油吸附材料載體使用半固體Gelucire44/14(熔點(diǎn)約35℃)產(chǎn)生了令人滿意的產(chǎn)品的壓縮。
與其它常規(guī)填充劑相比，使用Aeroperl 300可以顯著增加Gelucire的負(fù)載量(65-75％，其負(fù)載量為約68％)。加入Avicel作為另外的顆粒相增加了片劑硬度，其增加程度與Avicel的濃度正相關(guān)。
該結(jié)果還表明其可以將在不加入任何賦形劑的情況下將通過將Gelucire負(fù)載到Aeroperl 300上所獲得材料壓成片劑。
比較實(shí)施例Aeropearl 300與Sipernat的不同流動(dòng)性用10mm噴嘴對Aeropearl 300和不同品質(zhì)的Sipernat的流動(dòng)性進(jìn)行測定(歐洲藥典)。各測量使用100ml材料。

堆密度堆密度是通過稱出100ml材料，將其輕輕地加入到測量量筒中來進(jìn)行測量的。

片特性由于堆密度低和流動(dòng)性差，所以將Sipernat 50S壓成片劑(DiafTM20片，直徑8mm)的努力沒有成功。手動(dòng)壓片產(chǎn)生了硬度低于6N的片劑。相反，用Aeroperl 300可以壓制硬度為15-30N的片劑。
結(jié)論Sipernat 50和50S與Aeroperl不同，其具有較低的堆密度g/ml并且流動(dòng)性差。此外，不能進(jìn)行壓片或者產(chǎn)生了硬度很低的片劑。因此，該Sipernat的品質(zhì)不適用于本發(fā)明。
權(quán)利要求
1.一種硅石或硅石衍生物作為油或油樣材料吸附材料的用途，當(dāng)如這里所述這樣進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，該硅石或硅石衍生物i)當(dāng)根據(jù)這里的閾值試驗(yàn)進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，具有10％或更高的油閾值，ii)具有至少約15g/100ml的堆密度，和下面性質(zhì)中的至少一種iii)當(dāng)根據(jù)這里的釋放試驗(yàn)進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，釋放至少30％的油，和iv)當(dāng)根據(jù)歐洲藥典崩解試驗(yàn)進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，片劑形式具有至多1小時(shí)的崩解時(shí)間，所說的片劑包含約90％w/w或更多的所說的硅石或硅石衍生物，v)當(dāng)如這里所述這樣進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，片劑形式具有至少約10N的片劑硬度。
2.如權(quán)利要求1所述的作為油或油樣材料的吸附材料的用途，其用于藥物、化妝品和/或食品中。
3.如權(quán)利要求1或2所述的作為油或油樣材料的吸附材料的用途，其用于藥物中。
4.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用途，其中當(dāng)如這里所述這樣進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，所說的硅石或硅石衍生物i)具有至少約15％，如，例如，至少約20％、至少約25％、至少約30％、至少約35％、至少約40％、或至少約45％的油閾值。
5.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用途，其中當(dāng)如這里所述這樣進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，所說的硅石或硅石衍生物i)具有至少約50％，如，例如，至少約55％或至少約60％的油閾值。
6.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用途，其中當(dāng)如這里所述這樣進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，所說的硅石或硅石衍生物ii)具有約15至約30g/100ml如例如約17至約28g/100ml、約19至約25g/100ml、約20至約25g/100ml、約20至約23g/ml如約21g/100ml的堆密度。
7.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用途，其中所說的硅石或硅石衍生物具有至少約20g/100ml如，例如，至少約22g/100ml、至少約25g/100ml、至少約26g/100ml、至少約27g/100ml的振實(shí)密度。
8.如權(quán)利要求7所述的用途，其中所說的振實(shí)密度為至多約40g/100ml如，例如至多約35g/100ml或至多約30g/100m l。
9.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用途，其中當(dāng)如這里所述這樣進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，所說的硅石或硅石衍生物ii)釋放至少約30％如，例如，至少約35％、至少約40％、至少約45％、至少約50％、至少約55％或至少約60％的油。
10.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用途，其中當(dāng)如這里所述這樣進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，所說的硅石或硅石衍生物ii)釋放至少約65％如，例如，至少約70％、至少約75％或至少約80％的油。
11.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用途，其中當(dāng)如這里所述這樣進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，所說的硅石或硅石衍生物iv)當(dāng)根據(jù)歐洲藥典崩解試驗(yàn)進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，片劑形式具有至多1小時(shí)的崩解時(shí)間，所說的片劑包含約90％w/w或更多，如，例如，約92.5％w/w或更多、約95％w/w或更多、約97.5％w/w或更多或約100％所說的硅石或硅石衍生物。
12.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用途，其中當(dāng)如這里所述這樣進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，所說的硅石或硅石衍生物iv)當(dāng)根據(jù)歐洲藥典崩解試驗(yàn)進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，片劑形式具有至多約50分鐘，如，例如，至多約40分鐘、至多約30分鐘、至多約20分鐘、至多約10分鐘或至多約5分鐘的崩解時(shí)間，所說的片劑包含約90％w/w或更多，如，例如，約92.5％w/w或更多、約95％w/w或更多、約97.5％w/w或更多或約100％所說的硅石或硅石衍生物。
13.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用途，其中當(dāng)如這里所述這樣進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，所說的硅石或硅石衍生物v)包含約90％w/w或更多，如，例如，約92.5％w/w或更多、約95％w/w或更多、約97.5％w/w或更多或約100％所說的硅石或硅石衍生物的片劑形式具有至少約15N的片劑硬度。
14.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用途，其中當(dāng)如這里所述這樣進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，所說的硅石或硅石衍生物i)具有至少約10％，如，例如，至少約15％、至少約20％、至少約25％、至少約30％、至少約35％、至少約40％、至少約45％、至少約50％、至少約55％或至少約60％的油閾值，ii)具有約15至約30g/100ml如例如約17至約28g/100ml、約19至約25g/100ml、約20至約25g/100ml、約20至約23g/ml如約21g/100ml的堆密度，iiii)釋放至少約30％如，例如，至少約35％、至少約40％、至少約45％、至少約50％、至少約55％、至少約60％、至少約65％、至少約70％、至少約75％或至少約80％的油，和iv)當(dāng)根據(jù)歐洲藥典崩解試驗(yàn)進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，片劑形式具有至多1小時(shí)如至多約50分鐘、至多約40分鐘、至多約30分鐘、至多約20分鐘、至多約10分鐘或至多約5分鐘的崩解時(shí)間，所說的片劑包含約90％w/w或更多，如，例如、約92.5％w/w或更多、約95％w/w或更多、約97.5％w/w或更多或約100％所說的硅石或硅石衍生物，和v)當(dāng)如這里所述這樣進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，片劑形式具有至少約10N的片劑硬度。
15.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用途，其中當(dāng)如這里所述這樣進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，所說的固體藥物材料i)具有至少約55％的油閾值。
16.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用途，其中當(dāng)如這里所述這樣進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，所說的固體藥物材料ii)釋放至少約75％的油。
17.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用途，其中當(dāng)如這里所述這樣進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，所說的固體藥物材料iii)當(dāng)根據(jù)歐洲藥典崩解試驗(yàn)進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，片劑形式具有至多約10分鐘的崩解時(shí)間，所說的片劑包含約97.5％w/w所說的可藥用材料。
18.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用途，其中所說的固體藥物材料是微粒材料。
19.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用途，其中所說的硅石或硅石衍生物是顆粒狀煙霧硅石或硅石衍生物。
20.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用途，其中所說的硅石或硅石衍生物至多部分是以沉淀形式存在的。
21.如權(quán)利要求20所述的用途，其中所說的硅石或硅石衍生物不是以沉淀形式存在的。
22.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用途，其中所說的可藥用的材料具有至少約100g油/100g如，例如，至少約150g油/100g、至少約200g油/100g、至少約250g油/100g、至少約300g油/100g，or至少約400g油/100g可藥用材料的油吸收值。
23.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用途，其中所說的可藥用材料具有至少5m2/g如，例如，至少約25m2/g、至少約50m2/g、至少約100m2/g、至少約150m2/g、至少約200m2/g、至少約250m2/g或至少約275m2/g的BET表面積。
24.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用途，其中負(fù)載了25％w/w或更多如，例如30％w/w或更多、40％w/w或更多、45％w/w或更多、50％w/w或更多、55％w/w或更多、60％w/w或更多、65％w/w或更多或約70％w/w癸酸三氟噻噸的所說硅石或硅石衍生物的流動(dòng)性符合歐洲藥典的要求。
25.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用途，其中當(dāng)根據(jù)這里所述的閾值試驗(yàn)進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，在含有或不含有癸酸三氟噻噸的情況下，所說的硅石或硅石衍生物本身在流動(dòng)性方面符合要求。
26.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用途，其中所說的平均粒度為約5-50μm如例如約30μm。
27.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用途，其中所說的硅石或硅石衍生物選自硅酸或其衍生物或鹽組成的組，包括硅酸鹽、二氧化硅以及其聚合物；硅石硅烷化物、硅石二甲基硅烷化物、硅酸鋁鎂和/或正硅酸鋁鎂、皂土、高嶺土、三硅酸鎂、蒙脫石和/或滑石粉。
28.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用途，其中所說的硅石或硅石衍生物包括硅酸或其衍生物或鹽。
29.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用途，其中所說的硅石或硅石衍生物包括二氧化硅或其聚合物。
30.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用途，其中所說的硅石或硅石衍生物是二氧化硅產(chǎn)物如Aeroperl如，例如，Aeroperi300或AeroperlR 806/30(硅石硅烷化物)(得自Degussa，F(xiàn)rankfurt，德國)。
31.用于制備藥物、化妝品、營養(yǎng)和/或食品組合物的如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用作油吸附材料的用途。
32.用于制備固體組合物的如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用途。
33.用于吸附約5％w/w或更多，如，例如，約10％w/w或更多、約15％w/w或更多、約20％w/w或更多、約25％w/w或更多、約30％w/w或更多、約35％w/w或更多、約40％w/w或更多、約45％w/w或更多、約50w/w或更多、約55％w/w或更多、約60％w/w或更多、約65％w/w或更多、約70％w/w或更多、約75％w/w或更多或約80％w/w或更多油或油樣材料從而獲得一種固體材料的如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用途。
34.用于制備藥物組合物的如權(quán)利要求30-33中任意一項(xiàng)所述的用途。
35.用于制備微粒材料、顆粒、小丸、微球、毫微粒的如權(quán)利要求30-34中任意一項(xiàng)所述的用途。
36.如權(quán)利要求34-35中任意一項(xiàng)所述的用途，其用于制備口服劑型。
37.如權(quán)利要求36所述的用途，其中所說的口服劑型是片劑、小藥囊、膠囊形式。
38.如權(quán)利要求36或37所述的用途，其中所說的口服劑型是用于通過口、頰、或舌下給藥途徑進(jìn)行給藥的。
39.一種固體藥物微粒材料，其包含i)油或油樣材料，ii)如權(quán)利要求1-38中任意一項(xiàng)所述的硅石或硅石衍生物，其中所說油或油樣材料在該微粒材料中的濃度為約5％w/w或更高如，例如，約10％w/w或更高、約15％w/w或更高、約20％w/w或更高、約25％w/w或更高、約30％w/w或更高、約35％w/w或更高、約40％w/w或更高、約45％w/w或更高、約50w/w或更多、約55％w/w或更高、約60％w/w或更高、約65％w/w或更高、約70％w/w或更高、約75％w/w或更高、約80％w/w或更高、約85％w/w或更高、約90％w/w或更高或約95％w/w或更高。
40.如權(quán)利要求39所述的固體藥物微粒材料，其中所說油或油樣材料的濃度為約20％至約80％w/w如，例如，約25％至約75％w/w。
41.一種固體藥物微粒材料，其包含i)油或油樣材料，ii)如權(quán)利要求1-38中任意一項(xiàng)所述的硅石或硅石衍生物，其中該硅石或硅石衍生物在所說微粒材料中的濃度為約5％w/w或更高如，例如，約10％w/w或更高、約15％w/w或更高、約20％w/w或更高、約25％w/w或更高、約30％w/w或更高、約35％w/w或更高、約40％w/w或更高、約45％w/w或更高、約50w/w或更多、約55％w/w或更高、約60％w/w或更高、約65％w/w或更高、約70％w/w或更高、約75％w/w或更高、約80％w/w或更高、約85％w/w或更高、約90％w/w或更高或約95％w/w或更高。
42.如權(quán)利要求33所述的固體藥物微粒材料，其中所說硅石或硅石衍生物的濃度為約20％至約80％w/w如，例如，約20％至約75％w/w、約20％至約50％w/w或約20％至約40％w/w。
43.如權(quán)利要求39所述的固體藥物微粒材料，其包含i)25-75％w/w的油或油樣材料，和ii)25-75％w/w如權(quán)利要求1-38中任意一項(xiàng)所述的硅石或硅石衍生物，前提是i)和ii)的總濃度不超過100％w/w。
44.如權(quán)利要求39-43中任意一項(xiàng)所述的固體藥物微粒材料，其中所說的油或油樣材料是藥學(xué)惰性材料。
45.如權(quán)利要求39-43中任意一項(xiàng)所述的固體藥物微粒材料，其還包含治療、預(yù)防和/或診斷活性物質(zhì)。
46.如權(quán)利要求45所述的固體藥物微粒材料，其中所說的治療、預(yù)防和/或診斷活性物質(zhì)在環(huán)境溫度下是固體。
47.如權(quán)利要求45-46中任意一項(xiàng)所述的固體藥物微粒材料，其中所說的治療、預(yù)防和/或診斷活性物質(zhì)至少部分包括完全以包括固體溶液在內(nèi)的固體分散體形式存在。
48.如權(quán)利要求47所述的固體藥物微粒材料，其中所說的治療、預(yù)防和/或診斷活性物質(zhì)被分散或溶解于所說的油或油樣材料中。
49.如權(quán)利要求39-48中任意一項(xiàng)所述的固體藥物微粒材料，其還包括可藥用的賦形劑。
50.如權(quán)利要求49所述的固體藥物微粒材料，其中所說的可藥用的賦形劑選自填充劑、崩解劑、粘合劑、稀釋劑、潤滑劑和助流劑組成的組。
51.如權(quán)利要求39-50中任意一項(xiàng)所述的固體藥物微粒材料，其還包含選自矯味劑、著色劑、掩味劑、pH-調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、潤濕劑、濕度調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、混懸劑、吸收增強(qiáng)劑組成的組的可藥用添加劑。
52.一種包含治療、預(yù)防和/或診斷活性物質(zhì)和約5％w/w或更多如，例如，約10％w/w或更多、約15％w/w或更多、約20％w/w或更多、約25％w/w或更多、約30％w/w或更多、約35％w/w或更多、約40％w/w或更多、約45％w/w或更多、約50w/w或更多、約55％w/w或更多、約60％w/w或更多、約65％w/w或更多、約70％w/w或更多、約75％w/w或更多、約80％w/w或更多、約85％w/w或更多、約90％w/w或更多或約95％w/w或更多如權(quán)利要求1-38中任意一項(xiàng)所述的硅石或硅石衍生物的藥物組合物。
53.如權(quán)利要求52所述的藥物組合物，其包含約5％w/w或更多如，例如，約10％w/w或更多、約15％w/w或更多、約20％w/w或更多、約25％w/w或更多、約30％w/w或更多、約35％w/w或更多、約40％w/w或更多、約45％w/w或更多、約50w/w或更多、約55％w/w或更多、約60％w/w或更多、約65％w/w或更多、約70％w/w或更多、約75％w/w或更多、約80％w/w或更多、約85％w/w或更多、約90％w/w或更多或約95％w/w或更多的油或油樣材料，前提是成分的總濃度不超過100％w/w.
54.固體形式的如權(quán)利要求52或53所述的藥物組合物。
55.如權(quán)利要求52-54中任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其包含如權(quán)利要求39-51中任意一項(xiàng)所述的固體藥物微粒材料。
56.一種制備包含約5％w/w或更多如，例如，約10％w/w或更多、約15％w/w或更多、約20％w/w或更多、約25％w/w或更多、約30％w/w或更多、約35％w/w或更多、約40％w/w或更多、約45％w/w或更多、約50w/w或更多、約55％w/w或更多、約60％w/w或更多、約65％w/w或更多、約70％w/w或更多、約75％w/w或更多、約80％w/w或更多、約85％w/w或更多、約90％w/w或更多或約95％w/w或更多油或油樣材料的藥物組合物的方法，其包括將所說的油或油樣材料負(fù)載到如權(quán)利要求1-38中任意一項(xiàng)所定義的硅石或硅石衍生物上。
57.如權(quán)利要求56所述的方法，其中所說的組合物是固體形式。
58.如權(quán)利要求55或56所述的方法，其中所說的負(fù)載是通過混合、噴灑和/或傾倒來進(jìn)行的。
59.如權(quán)利要求56-58中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所說的負(fù)載是通過熔化凝聚或受控凝聚進(jìn)行的。
60.如權(quán)利要求59所述的方法，其中所說的受控凝聚是通過i)將液體形式的包含油或油樣材料的第一種組合物噴灑到固體形式的包含如權(quán)利要求1-38中任意一項(xiàng)所定義的硅石或硅石衍生物的第二種組合物上，和ii)將第一種組合物噴灑于其上的第二種組合物進(jìn)行混合或其它機(jī)械處理，得到一種藥物微粒材料，可以任選地對其進(jìn)行進(jìn)一步處理從而獲得一種藥物劑型來進(jìn)行的。
全文摘要
硅石或硅石衍生物如，例如Aeroperl作為油或油樣材料吸附材料的用途。該硅石或硅石衍生物具有負(fù)載相對高數(shù)量油或油樣材料的能力并且這種能力在制備含有例如有生物利用度和/或水溶性問題的藥物的藥物組合物方面尤其有用。此外，當(dāng)與水性介質(zhì)接觸時(shí)該硅石或硅石衍生物具有釋放所說油或油樣材料的能力和/或其具有適宜的壓片性。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1758901SQ200480006501
公開日2006年4月12日 申請日期2004年2月18日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月19日
發(fā)明者P·霍爾姆, T·諾林格, H·埃里亞森 申請人:生命周期藥物公司