專利名稱：噻唑烷二酮化合物的新的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供合成PPAR Y節(jié)制性(PPARy sparing)化合物例如噻唑烷二酮的新的方法，其用于預(yù)防和/或者治療代謝性疾病諸如糖尿病、肥胖癥、高血壓和炎性疾病。
背景技術(shù)：
在過去的幾十年，科學(xué)家推定PPARy是一般可接受的胰島素敏化噻唑烷二酮化合物的作用位點。過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)是細胞核激素受體超家族的成員，其為調(diào)節(jié)基因表達的配體-活化的轉(zhuǎn)錄因子。PPARs涉及自身免疫性疾病和其它疾病，即糖尿病、心血管疾病和胃腸疾病，以及阿爾茨海默病。PPARy是脂肪細胞分化和脂類代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。PPARy也存在于其它細胞類型中，包括成纖維細胞、肌細胞、乳腺細胞、人骨髓前體和巨噬細胞/單核細胞。此外，PPAR Y已表現(xiàn)在粥樣硬化斑塊的巨噬細胞泡沫細胞中。噻唑烷二酮諸如吡格列酮和羅格列酮，最初開發(fā)用于治療I1-型糖尿病，通常作為PPAR Y配體顯示高親和力。發(fā)現(xiàn)噻唑烷二酮可通過與PPAR Y的直接相互作用調(diào)節(jié)它們的治療效果，該發(fā)現(xiàn)建立以下概念，即PPARy是葡萄糖和脂質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。然而，涉及PPAR Y的活化的化合物諸如吡格列酮或者羅格列酮還引起鈉重吸收和其它不良的副作用，這嚴重地限制了它們的使用。

發(fā)明內(nèi)容
一般而言，本發(fā)明涉及合成具有降低的核轉(zhuǎn)錄因子PPARy的結(jié)合或者活化的化合物的方法(當與高親和性PPAR Y配體諸如羅格列酮或者吡格列酮比較時)。這些新方法可用于工業(yè)生產(chǎn)并采用更安全、更穩(wěn)定和/或者耗資較少的起始物質(zhì)以及生產(chǎn)條件。展現(xiàn)PPARy活性的化合物誘導(dǎo)利于鈉重吸收的基因的轉(zhuǎn)錄。有利的是，由本發(fā)明的合成方法產(chǎn)生的化合物具有降低的核轉(zhuǎn)錄因子PPARy的結(jié)合和活化(當與常規(guī)高親和性PPAR Y配體(例如吡格列酮或者羅格列酮)比較時)，且因此產(chǎn)生與常規(guī)高親和性PPARy配體相關(guān)的較少或者減少的副作用(例如使鈉重吸收的增加得到減少)，且因此更有效地用于治療高血壓、糖尿病和炎性疾病。最特別地，所述這些化合物所顯示的降低的PPARy的結(jié)合和活性(當與常規(guī)高親和性PPAR Y配體(例如吡格列酮或者羅格列酮)比較時)特別用于治療高血壓、糖尿病和炎性疾病，作為單一藥物和以與其它類型的抗高血壓劑的組合，這是因為它 們?nèi)狈ΤＲ?guī)PPAR Y活化化合物的繼發(fā)副作用。因為高血壓和炎性疾病是糖尿病和前驅(qū)糖尿病的主要危險因素，所以這些化合物也用于治療和預(yù)防糖尿病和其它炎性疾病。事實上，由本發(fā)明合成的化合物可誘導(dǎo)人類患者中的糖尿病癥狀的減輕。本發(fā)明的一個方面提供用于產(chǎn)生用于治療代謝性疾病的噻唑烷二酮化合物的新的合成方法。特別地，該合成用于制備式I的化合物或者其藥用鹽:
權(quán)利要求
1.制備式I的化合物或者其藥用鹽的方法:
2.權(quán)利要求1的方法，其中X為選自下述的離去基團:-Br、-Cl、-1、-OMS、-OTS、-OTf、-OBs、-ONs、-O-三氟乙磺酰基或者-OPO (OR4) 2，其中每個R4獨立為Ch烷基或者R4中的兩個與它們所連接的氧原子和磷原子一起形成5-7元環(huán)。
3.權(quán)利要求1或者2的方法，進一步包括對式5A的化合物進行修飾，形成式2A的化合物，所述式5A的化合物為:
4.權(quán)利要求3的方法，進一步包括使式6A的化合物與具有結(jié)構(gòu)
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述式6Α的化合物包括
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述式6A的化合物包括
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述式6A的化合物包括
8.權(quán)利要求7的方法，其中R2和R’2 一起形成氧代基團。
9.權(quán)利要求4的方法，其中所述式6A的化合物包括
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述式6A的化合物包括其中R1為Cu烷
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述式6A的化合物包括
12.權(quán)利要求11的方法，其中R2和R’
13.權(quán)利要求4-12中任一項的方法，其中X和X1獨立選自-Br或者-Cl。
14.權(quán)利要求1-13中任一項的方法，其中式3A的環(huán)B為Y1SPGn，且PGnS 選自下述的氮保護基:Cbz、Moz、Boc、Fmoc、Ac、Bz、Bn、PMB、DMPM、PMP或者三苯甲基。
15.權(quán)利要求1-14中任一項的方法，其中式3A的環(huán)B為且Y1為氫。
16.權(quán)利要求1-13中任一項的方法，其中式3A的環(huán)
17.權(quán)利要求16的方法，其中式3A的環(huán)B為0VVQ/Y2 Y2為PGtj,且PG0為-Si (R6) 3，其中每個R6獨立選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基或者叔丁基。
18.權(quán)利要求16的方法，其中式3Α的環(huán)B為0h。,2 γ2為％，且
19.化合物，其選自
全文摘要
本發(fā)明涉及合成PPARγ節(jié)制性化合物例如噻唑烷二酮的新的方法，其用于預(yù)防和/或者治療代謝性疾病諸如糖尿病、肥胖癥、高血壓和炎性疾病。
文檔編號C07D277/34GK103153972SQ201180030244
公開日2013年6月12日 申請日期2011年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月19日
發(fā)明者T.帕克, R.C.加德伍德, S.P.坦尼斯, S.D.拉森, J.R.澤勒 申請人:新陳代謝解決方案開發(fā)公司