專(zhuān)利名稱(chēng)：可用作己酮糖激酶抑制劑的吲唑化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的吲唑化合物、這些化合物的藥物組合物以及它們的使用方法。更具體地講，本發(fā)明的化合物是可用于治療或改善KHK介導(dǎo)的代謝障礙綜合征或疾病的己酮糖激酶(KHK)抑制劑。
背景技術(shù)：
雖然非胰島素依賴(lài)型糖尿病(NIDDM)最常見(jiàn)與高血糖和胰島素抵抗相關(guān)，但其還常常伴有一連串的病理，更通常稱(chēng)為代謝綜合征。該綜合征的特點(diǎn)是肥胖癥、高甘油三酯血癥、胰島素抵抗和高血壓。這些障礙及相關(guān)的并存病(如心血管疾病和中風(fēng))的高度流行性已引起對(duì)預(yù)防性護(hù)理和治療性干預(yù)二者的期望增加。當(dāng)前的對(duì)于NIDDM的藥物療法涉及多種策略，包括增加胰島素分泌、影響胰島素作用的藥劑(噻唑烷二酮類(lèi)(thiazolidiones)、雙胍類(lèi))、改變脂類(lèi)代謝的藥劑(TZD類(lèi)、貝特類(lèi))、影響中樞攝食行為的藥劑和降低營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收的藥劑(脂肪酶抑制劑)。靶向果糖代謝為當(dāng)前的治療策略提供了新的備選策略。最近的生態(tài)學(xué)研究已證明增加的能量攝取(以高精煉糖的形式)與美國(guó)NIDDM和肥胖癥二者的流行性之間有顯著的正相關(guān)性。高果糖飲食已顯示出可促進(jìn)模式動(dòng)物中的多種代謝紊亂，包括體重增加、高血脂、高血壓和胰島素抵抗。在用超重人受試者進(jìn)行的研究中，長(zhǎng)期消費(fèi)果糖增加了能量攝取、體重、脂肪量、血壓和甘油三酯(TG)水平。高果糖飲食的攝入可刺激從頭脂肪形成(通過(guò)上調(diào)生脂肪基因的表達(dá)和活性)、使脂肪酸(FA)氧化與再酯化作用之間的平衡偏向再酯化作用以及增加極低密度脂蛋白(VLDL)粒子的生成。慢性消費(fèi)高果糖飲食可誘導(dǎo)高水平的游離脂肪酸(FFA)和TG，這二者可損害肌肉組織中的葡萄糖利用和增加脂肪組織中脂解作用的速率。果糖誘導(dǎo)的TG產(chǎn)生可損害胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑，可與慢性炎癥相關(guān)以及可導(dǎo)致糖脂毒性并且可最終導(dǎo)致β_細(xì)胞失效。在體循環(huán)中減少果糖可為改善與增加的果糖消費(fèi)相關(guān)的代謝異常提供可能，并且代表了用于治療NIDDM和代謝綜合征二者的新治療策略。果糖易于從飲食吸收并在肝中快速代謝。果糖激酶(也稱(chēng)為己酮糖激酶)是肝酶，其將果糖磷酸化為果糖-I-磷酸并充當(dāng)該糖進(jìn)入代謝途徑的進(jìn)入點(diǎn)。與葡萄糖代謝的受高度調(diào)節(jié)的過(guò)程相比，果糖代謝缺少類(lèi)似的控制機(jī)制。例如，果糖激酶具有高的Km值，不受產(chǎn)物的限制，并且不受變構(gòu)調(diào)節(jié)。因此，高濃度的果糖可快速流入二醇糖酵解途徑并提供甘油三酸酯(TG)的甘油和酰基這兩種組分。因而，果糖的代謝可提供相對(duì)不受調(diào)節(jié)的促進(jìn)TG合成的碳底物來(lái)源，并且構(gòu)成多種代謝障礙的基礎(chǔ)。會(huì)引起常染色體隱性遺傳性障礙原發(fā)性果糖尿癥的突變的發(fā)現(xiàn)支持了該靶標(biāo)的人遺傳驗(yàn)證?；加性摿夹圆“Y的個(gè)體具有肝果糖激酶的非活性同種型。攝入果糖、蔗糖或山梨醇時(shí)，受影響的個(gè)體表現(xiàn)出血果糖濃度以及尿中攝入果糖的分泌部分的顯著和持續(xù)升高。這支持果糖激酶抑制劑將會(huì)以顯著的安全范圍使過(guò)量的碳水化合物分流進(jìn)尿中的基本原理。該方法代表了用于降低體重、FFA和TG水平以及服務(wù)于NIDDM和代謝綜合征二者未滿(mǎn)足的需要的新治療策略。
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發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其可藥用鹽
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物或其可藥用鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其可藥用鹽，其中 a為O至I的整數(shù)；X選自_ S-和-O-;R1選自CV2烷基； b為O至2的整數(shù)；R2選自鹵素、羥基、硝基、NRaRbAh烷基、-O-CV4烷基、-S-CV2烷基和氟代CV2烷基；其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫和CV2烷基；R3選自氫、鹵素、羥基、-O-Ch烷基和NReRd ;其中Re和Rd各自獨(dú)立地選自氫和CV2烷Y為CH且Z為CH ;作為另一種選擇，Y為CH且Z為N ;作為另一種選擇，Y為N且Z為N；Q選自-(!^。-(環(huán)幻、-仏1)。-(環(huán)抝-(環(huán)0和-(環(huán)Β)-Ι>(環(huán)C); c為O至I的整數(shù)；L1 選自-CH2-、-CH (OH)-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、- 0-、-0_CH2-、-C (O) -、-C (O) -C (O) -、-C (O) -CH2-、-C (O) -N (R4) -、-N (R4) -、-N (R4) -CH2-、-N (R4) -CH2CH2-, -N (R 4) - (CO) -、-N (R4) -C (O) -CH2-、-N (R4) -C (O) -CH2-CH2-和-N (R4) -C (O) -N (R5)-;其中 R4 和 R5 各自獨(dú)立地選自氫和Cm烷基；(環(huán)A)選自苯基和4至10元含氮環(huán)結(jié)構(gòu)；其中(環(huán)A)任選被選自如下的取代基取代 鹵素、Ch 烷基、氰基、NReRf、-C (=NH) _NReRf、_C (O) -CH2-NReRf^-C (O) -CH2CH2-NReRf 和苯基；其中Re和Rf各自獨(dú)立地選自氫和CV2烷基；(環(huán)B)選自苯基和4至6元含氮環(huán)結(jié)構(gòu)；(環(huán)C)選自4至6元含氮環(huán)結(jié)構(gòu)；其中(環(huán)C)任選被一至兩個(gè)獨(dú)立地選自Cy烷基的取代基取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其可藥用鹽，其中 a為O至I的整數(shù)；X選自_ S-和-O-;R1選自CV2烷基； b為O至2的整數(shù)；R2選自鹵素、Q_2烷基、-O-Ch烷基、硝基和NRaRb ;其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫和 (V2烷基；R3選自氫、羥基和-O-CV2烷基；Y為CH且Z為CH ;作為另一種選擇，Y為CH且Z為N ;作為另一種選擇，Y為N且Z為N；Q選自-(!^。-(環(huán)幻、-仏1)。-(環(huán)抝-(環(huán)0和-(環(huán)Β)-Ι>(環(huán)C); c為O至I的整數(shù)；L1 選自-CH2-、-CH (OH) -、-CH2CH2-、-CH=CH-、- 0_、-O-CH2-、-C (O) -、-C (O) -C (O) -、-C ( O) -CH2-、-C (O) -N (R4) -、-N (R4) -、-N (R4) -CH2-、-N (R4) -CH2CH2-, -N (R4) - (CO) -、-N (R4) -C (O)--CH2-, -N (R4) -C (O) -CH2-CH2-和-N (R4) -C (O) -N (R5)-;其中 R4 和 R5 各自獨(dú)立地選自氫和(V2烷基；(環(huán)Α)選自苯基和4至9元含氮環(huán)結(jié)構(gòu)；其中(環(huán)Α)任選被選自如下的取代基取代 齒素、Cp4 燒基、氛基、氛基、-C (O) -CH2-NH2、-C (O) -CH2CH2-NH2、-C (=NH) -NH2 和苯基；(環(huán)B)選自苯基和4至6元含氮環(huán)結(jié)構(gòu)；(環(huán)C)選自4至6元含氮環(huán)結(jié)構(gòu)；其中(環(huán)C)任選被一至兩個(gè)獨(dú)立地選自Cu烷基的取代基取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其可藥用鹽，其中a為O至I的整數(shù)；X選自_ S-和-O-;R1選自甲基和乙基； b為O至2的整數(shù)；R2選自溴代基、氟代基、甲基、甲氧基、硝基和氨基；R3選自氫*、輕基、_0-甲基和_ O-乙基；Y為CH且Z為CH ;作為另一種選擇，Y為CH且Z為N ;作為另一種選擇，Y為N且Z為N；Q選自-(!^。-(環(huán)幻、-仏1)。-(環(huán)抝-(環(huán)0和-(環(huán)Β)-Ι>(環(huán)C); c為O至I的整數(shù)；L1 選自-CH2-、-CH (OH) -、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-O-、-O-CH2-、-C (O) -、-C (O) -NH-、-C (O) -C H2_、_C (O) _C (O) _、_NH_、_NH_C (O)_、-NH-CH2-、_N (乙基)_CH2_、_NH_CH2_CH2_、_NH_C (O) -CH2-、-NH-C (O) -CH2-CH2-和-NH-C (O) -NH-；(環(huán)A)選自3-氰基-苯基、3-苯甲脒、氮雜環(huán)丁烷-3-基、哌嗪-I-基、4-甲基-哌嗪-I-基、3-甲基-哌嗪-I-基、4-乙基-哌嗪-I-基、4-異丙基-哌嗪-I-基、哌嗪-4-基、 哌啶-I-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、4-氨基-哌啶-4-基、4-甲基-哌啶-4-基、4-氟-哌啶-4-基、4-苯基-哌啶-4-基、吡咯烷-`2-基、吡咯烷-3-基、3-氨基_卩比略燒_1_基、卩比唳_2_基、卩比卩定_3_基、卩比卩定_4_基、6_甲基-卩比唳-3-基、I, 2, 3, 6-四氫批唳_4基、I-(氨基-甲基-擬基)-1，2，3，6-四氫卩比唳-4-基、1-(氨基-乙基-擬基)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基、1，4- 二氮雜環(huán)庚烷-I-基、苯并咪唑-5-基、I-甲基-苯并咪唑-6-基、I-甲基-苯并咪唑-5-基、苯并[c] [1,2, 5]噁二唑-5-基、2，5-二氮雜二環(huán)[2. 2. I]庚-I-基、2，7- 二氮雜螺[4，4]壬-2-基和八氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基；(環(huán)B)選自苯基、氮雜環(huán)丁烷-I-基、氮雜環(huán)丁烷-3-基、哌啶-I-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-I-基、吡咯烷-I-基和I-咪唑烷-2-酮；(環(huán)C)選自氮雜環(huán)丁烷-3-基、哌啶-I-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-I-基、哌嗪-4-基、4-甲基-哌嗪-I-基、3，5- 二甲基-哌嗪-I-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基和咪唑-I-基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其可藥用鹽，其中 a為O至I的整數(shù)；X選自-S-和- O-;R1選自甲基和乙基； b為O至I的整數(shù)；R2選自溴代基、氟代基、甲基、甲氧基、硝基和氨基；R3選自氫*、輕基、_0-甲基和_ O-乙基；Y為CH且Z為CH ;作為另一種選擇，Y為CH且Z為N ;Q選自-(!^。-(環(huán)幻、-仏1)。-(環(huán)抝-(環(huán)0和-(環(huán)Β)-Ι>(環(huán)C); c為O至I的整數(shù)；L1 選自 _CH2_CH2_、-CH=CH-> _0_、-O-CH2-> _C (O)_、_NH_> -NH-C (O)_、-NH-CH2-> _N (乙基)-CH2-、-NH-CH2-CH2-、-NH-C (O) _CH2_、-NH-C (O) -CH2-CH2-和-NH-C (O) -NH-；(環(huán)A)選自3-苯甲脒、氮雜環(huán)丁燒-3-基、哌嗪-I-基、3-甲基-哌嗪-I-基、哌啶-I-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、4-氨基-哌啶-4-基、4-甲基-哌啶-4-基、4-氟-哌唳~4~基、卩比咯燒-2-基、卩比咯燒-3-基、3-氨基-批咯燒-I-基、批唳-3-基、.1，2，3，6-四氫吡啶-4基、I-(氨基-乙基-羰基)-I, 2，3，6-四氫吡啶_4_基、I, 4- 二氮雜環(huán)庚烷-I-基、苯并咪唑-5-基和2，5- 二氮雜二環(huán)[2. 2. I]庚-I-基；(環(huán)B)選自苯基、氮雜環(huán)丁烷-I-基、哌啶-I-基、哌嗪-I-基、吡咯烷-I-基和I-咪唑烷-2-酮；(環(huán)C)選自哌啶-I-基、哌啶-4-基、哌嗪-I-基、4-甲基-哌嗪-I-基、3，5- 二甲基-哌嗪-I-基、吡咯烷-3-基和吡啶-4-基。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其可藥用鹽，其中a為O至I的整數(shù)；X選自-S-和-O-;R1選自甲基和乙基；b為O至I的整數(shù)；R2選自氟代基、甲基、甲氧基、硝基和氨基；R3選自氫和-O-甲基；Y為CH且Z為CH ;作為另一種選擇，Y為CH且Z為N ;Q選自-(L1)。-(環(huán)A)和-仏1)。-(環(huán)抝-(環(huán)0 ;c為O至I的整數(shù)；L1 選自-CH=CH-、-O-CH2-, -NH-C (O) -、-NH_CH2-、-NH-C (O) -CH2-CH2-和-NH-C (O) -NH-；(環(huán)A)選自氮雜環(huán)丁燒-3-基、哌嗪-I-基、3-甲基-哌嗪-I-基、哌唳-3-基、哌唳~4~基、4-氨基-哌唳-4-基、批咯燒-2-基、批咯燒-3-基、批唳-3-基、1，2, 3, 6-四氫吡啶-4基、I-(氨基-乙基-羰基)_1，2，3,6-四氫吡啶-4-基和苯并咪唑-5-基；(環(huán)B)選自苯基、氮雜環(huán)丁烷-I-基、哌嗪-I-基和I-咪唑烷-2-酮；(環(huán)C)選自哌啶-I-基、哌啶-4-基、哌嗪-I-基、3，5- 二甲基-哌嗪-I-基、吡咯燒-3-基和批唳-4-基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或其可藥用鹽，其中a為O至I的整數(shù)；X選自-S-和-O-;R1為甲基；b為O至I的整數(shù)；R2選自氟代基、甲基、甲氧基、硝基和氨基；R3為氫；Y為CH且Z為CH ;Q選自-(L1)。-(環(huán)A)和-仏1)。-(環(huán)抝-(環(huán)0 ;c為O至I的整數(shù)；L1 選自-CH=CH-、-O-CH2-, -NH-C (O) -、-NH_CH2-、-NH-C (O) -CH2-CH2-和-NH-C (O) -NH-；(環(huán)A)選自氮雜環(huán)丁燒-3-基、哌嗪-I-基、3-甲基-哌嗪-I-基、哌唳-3-基、哌唳~4~基、4-氨基-哌唳-4-基、批咯燒-2-基、批咯燒-3-基、批唳-3-基、1，2, 3, 6-四氫吡啶-4基、I-(氨基-乙基-羰基)_1，2，3,6-四氫吡啶-4-基和苯并咪唑-5-基；(環(huán)B)選自氮雜環(huán)丁烷-I-基、哌嗪-I-基和I-咪唑烷-2-酮；(環(huán)C)選自哌啶-I-基、哌啶-4-基、哌嗪-I-基、吡咯烷-3-基和吡啶-4-基。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其可藥用鹽，其中a為O至I的整數(shù)；X選自-S-和-O-;R1為甲基；b為O至I的整數(shù)；R2選自氟代基、甲基、甲氧基和氨基；R3為氫；Q 為-(L1)。-(環(huán) A)；c為O至I的整數(shù)；L1 選自-CH=CH-和-NH-C (O)；(環(huán)A)選自氣雜環(huán)丁燒-3-基、喊唳-4-基、批唳-3-基、I, 2, 3, 6-四氧批唳~4~基和苯并咪唑-5-基。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其可藥用鹽，其選自N- (3-(甲硫基)-I-苯基-IH-吲唑-6-基)哌啶-4-甲酰胺；3-(甲硫基)-1-苯基-6-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-I-基)-IH-吲唑；3-甲硫基-6-(1，2，3,6-四氫吡啶-4-基)-1-(3-甲基苯基)-IH-吲唑。
10.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含可藥用載體和根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物。
11.一種藥物組合物，所述藥物組合物通過(guò)將根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物與可藥用載體混合來(lái)制備。
12.—種制備藥物組合物的方法，所述方法包括將根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物與可藥用載體混合。
13.一種治療由己酮糖激酶介導(dǎo)的障礙的方法，所述方法包括給需要其的受試者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述由己酮糖激酶介導(dǎo)的障礙選自肥胖癥、高血糖水平、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、I型糖尿病、II型糖尿病、代謝綜合征X、高甘油三酷、聞血脂和聞血壓。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述由己酮糖激酶介導(dǎo)的障礙選自肥胖癥、II型糖尿病和代謝綜合征X。
16.一種治療肥胖癥、高血糖水平、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、I型糖尿病、II型糖尿病、代謝綜合征X、高甘油三酯、高血脂或高血壓的方法，所述方法包括給需要其的受試者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物。
17.一種治療選自肥胖癥、高血糖水平、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、I型糖尿病、II型糖尿病、代謝綜合征X、高甘油三酯、高血脂和高血壓的病癥的方法，所述方法包括給受試者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物在用于制備用來(lái)在需要其的受試者中治療選自如下的疾病的藥物中的用途(a)肥胖癥、(b)高血糖水平、(C)葡萄糖耐受不良、(d)胰島素抵抗、(e) I型糖尿病、(f) II型糖尿病、(g)代謝綜合征X、(h)高甘油三酯、(i)高血脂或(j)高血壓。
19.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物在用于在需要其的受試者中治療選自如下的疾病的方法中的用途肥胖癥、高血糖水平、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、I型糖尿病、II型糖尿病、代謝綜合征X、高甘油三酯、高血脂和高血壓。
全文摘要
本發(fā)明涉及取代的吲唑化合物、這些化合物的藥物組合物以及它們的使用方法。本發(fā)明的化合物是己酮糖激酶(KHK)抑制劑，可用于治療或改善KHK介導(dǎo)的代謝障礙和/或疾病如肥胖癥、II型糖尿病和代謝綜合征X。
文檔編號(hào)C07D403/12GK102939283SQ201180030194
公開(kāi)日2013年2月20日 申請(qǐng)日期2011年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月22日
發(fā)明者X.張, M.C.阿巴德, A.C.吉布斯, G.廓, L.C.廓, F.宋, Z.隋 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司