專利名稱：碘化苯酚衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備三碘化的芳族化合物的方法。尤其是，涉及用活化的分子碘將3，5-二取代的酚類三碘化為相應(yīng)3，5-二取代的-2，4，6-三碘苯酚的方法，后者是合成X射線造影劑的有用中間體，并且涉及制備造影劑本身的一般過程。
現(xiàn)有技術(shù)碘化的造影劑是熟知的廣泛用于X射線成像診斷技術(shù)中的化合物。所述化合物的適宜實(shí)例例如提供于W02009/103666 (Bracco)和引用的文獻(xiàn)中。作為共同特征，它們當(dāng)中 的絕大多數(shù)的化學(xué)結(jié)構(gòu)包含三碘化的芳族核，其提供增強(qiáng)的造影效果。因此，盡管采用各種途徑進(jìn)行，這些造影劑的制備都包括作為必需步驟的芳族底物主要5-氨基間苯二甲 酸基團(tuán)的碘化，其在可能的2、4和6位置發(fā)生三碘化，從而得到相應(yīng)3，5- 二取代的-2，4，6-三碘苯胺衍生物，然后將其轉(zhuǎn)化并進(jìn)行處理得到最終試劑，例如公開于US 5，075，502。另選地，可以利用適宜3，5-二取代的酚類的多碘化，得到相應(yīng)3，5-二取代的-2，4，6-三碘苯酚，然后可以將其轉(zhuǎn)化并通過所謂的Smiles重排處理得到期望的最終試劑。上述合成路線和Smiles重排的一般參考文獻(xiàn)請(qǐng)參見例如W088/09328，WO97/05097 和 WO 00/32561 (Bracco)。碘化反應(yīng)可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的不同程序來進(jìn)行。為了該目的，在目前用于制備放射照像的造影劑的工業(yè)過程中，芳族底物的碘化一般地用氯化碘(ICI)的濃鹽酸(HCl)溶液在高溫進(jìn)行，或者另選地通過類似的碘化劑比如KICl2或NaICl2的水溶液進(jìn)行；一般參考文獻(xiàn)請(qǐng)參見 US3, 914 294 (Squibb)，WO 92/14695 (Guerbet)，US5，013，865(Mallinckrodt)，WO 96/37458 和 WO 96/37459 (Fructamine)。上述方法的主要缺點(diǎn)是極度酸性的工作條件，其變得越來越困難的原因是在反應(yīng)期間產(chǎn)生的HC1、碘化劑的腐蝕性和及其受限的貯藏壽命。例如，每日診斷實(shí)踐中廣泛使用的熟知的放射照像造影劑碘美普爾能夠這樣制備:碘化下式的關(guān)鍵中間體
權(quán)利要求
1.制備式2三碘苯酚化合物或其鹽的方法
2.權(quán)利要求1的方法，其中在式I和2化合物中R和R’相同或相互不同地代表式-NHRi或-NR2R3基團(tuán)，其中各Rp R2和R3相互獨(dú)立地是任選由I至3個(gè)羥基取代的直鏈或支化的C1-C4燒基。
3.權(quán)利要求2的方法，其中在式I和2化合物中R和R’相同或相互不同地代表選自下述的基團(tuán):-NHCH3,-NHCH2-CH(OH) -CH2OH,-NHCH(CH2OH)2Jp -N (CH3) -CH2-CH (OH) -CH2OH。
4.權(quán)利要求1的方法，其中在分子碘與3，5-二取代的苯酚底物I之間的摩爾比[12/1]是1.1至1.3，而在碘酸與3，5-二取代的苯酚底物I之間的摩爾比是0.4至0.8。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中用碘和碘酸對(duì)3，5-二取代的苯酚底物I的三碘化使用1:1.2:0.6摩爾比的3，5-二取代的苯酚底物:碘:碘酸來進(jìn)行。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的方法，其中所述介質(zhì)是水或水溶液。
7.權(quán)利要求6的方法，包括:獲得式I的3，5-二-取代的苯酚底物或其鹽的水溶液，并將I2和HIO3加入所述水溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述3，5-二-取代的苯酚底物的水溶液是衍生自工業(yè)過程的并且包含作為鹽的3，5- 二-取代的苯酚底物的粗制溶液。
9.根據(jù)權(quán)利要求7-8的方法，包括將固體I2加入加熱至20至70°C的溫度的所述3，5- 二-取代的苯酚底物的水溶液，然后加入碘酸。
10.權(quán)利要求9的方法，其中在反應(yīng)混合物具有5至6的pH時(shí)加入碘酸。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的方法，其中反應(yīng)時(shí)間是5至9小時(shí)。
12.制備式5化合物的方法，
13.權(quán)利要求12的方法，其中R和R’均是-C0NH-CH(CH20H)2基團(tuán)，R4是氫而R5是甲基。
14.權(quán)利要求12的方法，用于制備式5化合物，其中R和R’均是-C0NH-CH2-CH(0H)CH2OH, R4是甲基而R5是氧。
15.權(quán)利要求14的方法，包括方案3中所述的步驟: 方案全文摘要
本發(fā)明涉及制備碘化苯酚的方法；尤其是涉及這樣的方法，其包括用適宜活化的碘將3,5-二取代的苯酚化合物直接碘化為相應(yīng)的3,5-二取代的-2,4,6-三碘苯酚，其是合成X射線造影劑的有用中間體，并且還涉及制備造影劑本身。
文檔編號(hào)C07C237/46GK103108860SQ201180028401
公開日2013年5月15日 申請(qǐng)日期2011年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月10日
發(fā)明者A·西特里奧, E·巴蒂斯蒂尼, D·貝爾諾米, F·波桑蒂, L·拉圖阿達(dá), G·利昂娜迪, F·尤吉里, E·維格內(nèi)勒, M·維西加利 申請(qǐng)人:伯拉考成像股份公司