專利名稱：用作驅(qū)蟲劑的螺吲哚啉化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些可用作藥物，更具體地用作非人動(dòng)物的藥物的螺吲哚啉化合物。所述藥物可優(yōu)選地用于治療寄生蟲感染，諸如蠕蟲感染，尤其是用于治療諸如由蠕蟲感染所導(dǎo)致的寄生蟲病。本發(fā)明也涉及所述化合物在制備藥物中的用途和治療方法，其包括向需要所述治療的動(dòng)物給藥所述化合物。本發(fā)明也涉及新的螺吲哚啉化合物和所述化合物的制備方法。此外，本發(fā)明涉及包括所述化合物的藥物組合物和試劑盒。
背景技術(shù)：
動(dòng)物中的寄生蟲病在世界范圍內(nèi)導(dǎo)致顯著的痛苦和經(jīng)濟(jì)損失。因此，寄生蟲感染的治療仍舊為重要的全球性努力。病原微生物包括蠕蟲類,諸如線蟲類、絳蟲類和吸蟲類。這些有機(jī)體可感染例如動(dòng)物的胃、腸道、淋巴系統(tǒng)、肌肉組織、腎、肝、肺、心和腦。 存在多種已知的可用于治療各種蠕蟲寄生蟲感染的藥物(或“驅(qū)蠕蟲藥”)，參見例如 McKellar, Q. A.,等人，"Veterinary 驅(qū)螺蟲劑old and new," Review: Trendsin Parasitology, 20 (10), 456-61 (October 2004)。這些驅(qū)螺蟲藥具體地治療線蟲或吸蟲感染或具有更寬的驅(qū)螺蟲譜。單獨(dú)對(duì)絳蟲類(tapeworms)具有效果的驅(qū)螺蟲藥的實(shí)例為吡喹酮。一些主要的殺線蟲化合物如芬苯達(dá)唑、甲苯達(dá)唑、奧芬達(dá)唑、阿苯達(dá)唑比線蟲類具有更寬的譜并且也治療絳蟲感染。氯生太爾、雷復(fù)尼特和三氯苯達(dá)唑?yàn)橛糜谥委熚x感染(flukes)的具體化合物的實(shí)例。盡管許多寄生蟲感染可以用已知藥物進(jìn)行治療，但寄生蟲所進(jìn)化發(fā)展出的耐藥性可使得這樣的藥物隨時(shí)間的經(jīng)過而失去功效，參見例如Jabbar, A.，等人，"Anthelminticresistance: the state of play revisited, 〃 Life Sciences, 79, 2413-31 (2006)。此夕卜，已知的藥物可能具有其它缺點(diǎn)，諸如活性譜有限和需要進(jìn)行反復(fù)的治療。WO 94/29309和WO 98/28297中公開了螺-取代的氮雜環(huán)狀化合物，其可用作神經(jīng)激肽拮抗劑。WO 98/25605和WO 99/64002中公開了螺-取代的氮雜環(huán)狀化合物，其可分別用作chemokinine受體活性調(diào)節(jié)劑和黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑。WO 03/106457 Al中公開了具有殺蟲性質(zhì)的螺吲哚啉衍生物。在很長一段時(shí)間內(nèi)仍存在對(duì)新的藥物，諸如抗寄生蟲藥的需要以確保安全、有效和便利的治療各種類型的寄生性蠕蟲感染。

發(fā)明內(nèi)容
令人驚奇的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些螺吲哚啉化合物可用作藥物，尤其是用作抗寄生蟲藥，諸如驅(qū)螺蟲藥。簡言之，本發(fā)明涉及可一般地用作動(dòng)物藥物的化合物。所述化合物在結(jié)構(gòu)上對(duì)應(yīng)于式⑴
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的溶劑化物、N-氧化物和鹽，其用作藥物，
2.權(quán)利要求I的化合物，其中式(I)中Y= 0、S ;Q = -CH2-CH (CH3)-> -CH2-CH2-CH2-O-' -CH2-CH2-CH2-CH2-O-' -CH2-CH=CH' -CH2-CH2-CH2-;優(yōu)選-CH2-CH2-CH2-O' -CH2-CH2-CH2-CH2-O-, -CH2-CH=CH-； R1 = H、F、Cl、CH3、0CH3、CF3 ; R2 = H、F、C1、CH3、0CH3、CF3 ; A1 = H、齒素、C1-C4-烷基；A2 = H、1 素、C「C4_燒基、C「C4-燒氧基、C「C4-燒硫基,其中C1-C4-燒基、C「C4-燒氧基和C1-C4-燒硫基任選被全氟化； A3 = H、齒素、C1-C4-烷基； A4 = H、鹵素、C1-C4-烷基； B1 = H、F、C1、CH3、CF3 ;B2 = H、F、C1、CH3、CF3、N02 ； B3 = H、F、Cl, CH3> CF3> CN、OCH3, OCF3 ； B4 = H、F、C1、CH3、CF3 ； B5 = H、F、C1、CH3、CF3。
3.權(quán)利要求I或2的化合物，其中式(I)中， Y = 0、5，優(yōu)選0;Q = -CH2-CH=CH-； R1 = H、F、Cl、CH3、0CH3、CF3 ; R2 = H、F、C1、CH3、0CH3、CF3 ; A1 = H、C1 ; A2= H、F、Cl、Br, CH3、OCH3、OCF3、CF3、SCF3 ; A3 = H、Cl ; A4 = H、Cl ; B1 = H、F、C1、CH3、CF3 ;B2 = H、F、C1、CH3、CF3 ；B3 = H、F、Cl、CH3、CF3, CN、OCH3, OCF3 ；B4 = H、F、C1、CH3、CF3 ； B5 = H、F、C1、CH3、CF3。
4.權(quán)利要求1、2或3的化合物，其中式(I)中 a)基團(tuán)R1,R2, A\ A2, A3, k\ B1, B2, B3, B4, B5中的至少一個(gè)不同于氫，或 b)基團(tuán)R1UUa4中的至少一個(gè)不同于氫，或 c)基團(tuán)中的至少一個(gè)不同于氫，或 d)基團(tuán)中的至少一個(gè)不同于氫，或 e)基團(tuán)R1、! 2中的至少一個(gè)不同于氫，或 f)基團(tuán)A1、A2、A3、A4中的至少一個(gè)不同于氫，或 g)基團(tuán)B1、B2、B3、B4、B5中的至少一個(gè)不同于氫，或 h)基團(tuán)R1,R2, A\ A2, A3, A\ B1, B2, B3, B\ B5中的至少兩個(gè)不同于氫，或 i)基團(tuán)R\ R2> A\ A2, A3, A\ B1, B2, B3, B\ B5 中的至少一個(gè)為 F 或 Cl。
5.權(quán)利要求I至4任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物用于治療動(dòng)物的寄生蟲感染，優(yōu)選蠕蟲感染。
6.權(quán)利要求I至5任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物用于治療非人動(dòng)物。
7.權(quán)利要求I至6任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物是口服應(yīng)用的。
8.權(quán)利要求I至7任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物是胃腸外應(yīng)用的。
9.選自下組的化合物及其藥學(xué)上可接受的溶劑化物、N-氧化物和鹽
10.藥物組合物,其中所述組合物包括 a)權(quán)利要求1、2、3、4或9中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所定義的一種或多種化合物；和 b)一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，和/或一種或多種在結(jié)構(gòu)上不同于組分a)的藥學(xué)上可接受的活性成分。
11.權(quán)利要求1、2、3、4或9任一項(xiàng)所定義的化合物，或權(quán)利要求10所定義的藥物組合物作為藥物的用途。
12.權(quán)利要求1、2、3、4或9任一項(xiàng)所定義的化合物，或權(quán)利要求10所定義的藥物組合 物用于治療寄生蟲感染的用途。
13.權(quán)利要求1、2、3、4或9任一項(xiàng)所定義的化合物，或權(quán)利要求10所定義的藥物組合物在制備用于治療寄生蟲感染的藥物中的用途。
14.試劑盒，其中所述試劑盒包括 a)權(quán)利要求1、2、3、4或9中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所定義的一種或多種化合物，和 b)一種或多種其它組分，其選自下組賦形劑、活性成分、用于組合組分a)的化合物與賦形劑和/或活性成分的裝置、用于向動(dòng)物給藥組分a)的化合物的裝置和診斷工具。
15.治療疾病的方法，其中所述方法包括向動(dòng)物給藥一種或多種權(quán)利要求1、2、3、4或9中的一項(xiàng)或多項(xiàng)中所定義的化合物，或權(quán)利要求10所定義的藥物組合物。
16.權(quán)利要求15所要求保護(hù)的方法，其中所述疾病為寄生蟲感染，優(yōu)選蠕蟲感染，更優(yōu)選線蟲、絳蟲或吸蟲感染。
17.權(quán)利要求16所要求保護(hù)的方法，其中一種或多種所述的寄生蟲對(duì)一種或多種抗寄生蟲化合物耐藥。
18.權(quán)利要求15至17中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的方法，其中所述動(dòng)物是非人哺乳動(dòng)物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療蠕蟲感染和治療諸如由蠕蟲感染導(dǎo)致的寄生蟲病的螺吲哚啉化合物。本發(fā)明也涉及所述化合物在制備藥物中的用途和治療方法，其包括向需要所述治療的動(dòng)物給藥所述化合物。此外，本發(fā)明涉及包括所述化合物的藥物組合物和試劑盒。
文檔編號(hào)C07D471/10GK102741252SQ201180008466
公開日2012年10月17日 申請(qǐng)日期2011年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月5日
發(fā)明者A.R.赫克羅特, C.P.A.夏薩因格, J.盧茨, M.烏普霍夫, S.科赫, U.松德恩, v.B.厄彭 申請(qǐng)人:英特維特國際股份有限公司