專利名稱：N-乙氧甲?；?5-氯-2-甲基-4-氨磺?；桨返暮铣煞椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到非噻嗪類利尿劑美托拉宗的制備方法，更具體地說是美托拉宗中間體(II)-N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-4-氨磺?；桨返闹苽浞椒?。
背景技術(shù)：
N-乙氧甲?；?5-氯-2-甲基-4-氨磺?；桨肥呛铣擅劳欣?Metolazone)的一個(gè)重要的中間體。美托拉宗(Metolazone)為非噻嗪類利尿劑，臨床用于利尿降壓。與氫氯噻嗪等不同，其利尿作用在腎功能減退時(shí)也不減弱，作用部位除遠(yuǎn)曲小管和袢升支遠(yuǎn)端外，還作用于近曲小管，利尿期長，效果好，是氫氯噻嗪的十倍，一次劑量可維持利尿作用12-24小時(shí)。對(duì)伴腎功能不全而不能應(yīng)用噻嗪類利尿劑的患者非常有效。本品可用于對(duì)噻嗪類等過敏的患者。臨床上美托拉宗主要用于治療水腫高血壓。有文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)于常規(guī)治療無效的難治性充血性心衰患者，口服美托拉宗(1. 25-10mg/日)能獲得顯著療效。美托拉宗最早在1974年由美國Permwalt公司生產(chǎn)在英國和美國上市。隨后在意大利、日本、德國、瑞士、阿根廷等國上市。品名有Zaroxoyn、Dulo, Normeran, Metenix、Oldren 等。治療水腫每日一次，5 IOmg ；治療高血壓每日一次，2. 5 5mg可單獨(dú)使用，與呋塞米聯(lián)用效果極佳。正因?yàn)槊劳欣谠谥委熕[、高血壓、心衰等疾病時(shí)具有其他利尿劑所無法替代的優(yōu)點(diǎn)，一直被美國藥典第23、24、25版所收藏。N-乙氧甲?；?5-氯-2-甲基-4-氨磺酰基苯胺是合成美托拉宗(Metolazone)的一個(gè)重要的中間體。文獻(xiàn)報(bào)道美托拉宗中間體(II)-N-乙氧甲?；?5-氯-2-甲基-4-氨磺?；桨返暮铣啥嘁訬-乙氧甲?；?5-氯-2-甲基-苯胺為起始原料，經(jīng)過氯磺酸磺?；?、氨化得到。利用文獻(xiàn)方案通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)得到的中間體(II)存在收率不穩(wěn)定、含量較低等問題?，F(xiàn)有技術(shù)中N-乙氧甲?；?5-氯-2-甲基-4-氨磺?；桨返纳a(chǎn)過程中大多是用氯磺酸進(jìn)行磺酰化，但是氯磺酸尤其工業(yè)氯磺酸的含量參差不齊。而氯磺酸含量對(duì)成品的收率和質(zhì)量都有影響。而現(xiàn)有技術(shù)對(duì)氯磺酸含量的檢測(cè)也很難實(shí)現(xiàn)，因此有必要對(duì)原工藝進(jìn)行改進(jìn)。本發(fā)明通過加入氯化亞砜有效避免了因氯磺酸含量不同對(duì)本反應(yīng)產(chǎn)生的影響，同時(shí)減少了氯磺酸的用量，提高N-乙氧甲?；?5-氯-2-甲基-4-氨磺?；桨返氖章屎炭谫|(zhì)量。目前只有關(guān)于美托拉宗緩釋膠囊及其制備方法(CN200910012025. 2)的專利，而有關(guān)原料藥制備方法及工藝改進(jìn)的專利還未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提供一種N-乙氧甲?；?5-氯-2-甲基-4-氨磺?；桨返暮铣煞椒ǎ梢钥朔F(xiàn)有工藝中的不足，通過加入氯化亞砜能有效避免因氯磺酸含量不同對(duì)本反應(yīng)產(chǎn)生的影響，同時(shí)減少氯磺酸的用量。本發(fā)明是一種更加有效地提高美托拉宗中間體(II)-N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-4-氨磺?；桨返氖章屎唾|(zhì)量的制備方法。本發(fā)明提供的N-乙氧甲?；?5-氯-2-甲基-4-氨磺酰基苯胺的合成方法是以N-乙氧甲?；?5-氯-2-甲基-苯胺、氯磺酸為原料，使用氯化亞砜為溶劑進(jìn)行反應(yīng)，包括如下步驟將氯磺酸加入到干燥的反應(yīng)器中，然后加入N-乙氧甲?；?5-氯-2-甲基-苯胺，加熱，保溫10-14小時(shí)。然后加入氯化亞砜。繼續(xù)保溫10-14小時(shí)。最后經(jīng)冰解、氨化、過濾，得到N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-4-氨磺?；桨贰；瘜W(xué)反應(yīng)式
權(quán)利要求
1. 一種N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-4-氨磺?；桨返暮铣煞椒ǎ涮卣髟谟谒且訬-乙氧甲?；?5-氯-2-甲基-苯胺、氯磺酸為原料，使用氯化亞砜為溶劑進(jìn)行反應(yīng)，包括如下步驟將氯磺酸加入干燥的反應(yīng)器中，攪拌狀態(tài)下加入N-乙氧甲?；?5-氯-2-甲基-苯胺，加熱，保溫10-14小時(shí)。然后加入氯化亞砜。繼續(xù)保溫10-14小時(shí)；最后經(jīng)冰解、氨化、過濾，得到N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-4-氨磺?；桨?；化學(xué)反應(yīng)式
2.—種N-乙氧甲?；?5-氯-2-甲基-4-氨磺?；桨返暮铣煞椒?，其特征在于它是將氯磺酸加入干燥的反應(yīng)器中，攪拌狀態(tài)下加入N-乙氧甲?；?5-氯-2-甲基-苯胺，加熱，控制溫度在45°C _55°C之間，在反應(yīng)進(jìn)行到10-14小時(shí)時(shí)加入氯化亞砜；在45°C -55°C下繼續(xù)反應(yīng)，保溫10-14小時(shí)；冰解、過濾得到淺黃色固體，將固體溶于氯仿然后加入氨水氨化，攪拌得白色糊狀固體，過濾、烘干，得到N-乙氧甲?；?5-氯-2-甲基-4-氨磺酰基苯胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于氯化亞砜的加入量為所用氯磺酸的0. 1-0. 2倍，體積比。
全文摘要
本發(fā)明涉及美托拉宗中間體(II)-N-乙氧甲酰基-5-氯-2-甲基-4-氨磺?；桨返闹苽浞椒āＫ且訬-乙氧甲?；?5-氯-2-甲基-苯胺、氯磺酸為原料，使用氯化亞砜為溶劑進(jìn)行反應(yīng)，步驟為將氯磺酸加入干燥的反應(yīng)器中，攪拌狀態(tài)下加入N-乙氧甲?；?5-氯-2-甲基-苯胺，加熱，保溫10-14小時(shí)。然后加入氯化亞砜。繼續(xù)保溫10-14小時(shí)；最后經(jīng)冰解、氨化、過濾。本發(fā)明通過加入氯化亞砜能有效避免因氯磺酸含量不同對(duì)本反應(yīng)產(chǎn)生的影響，同時(shí)減少氯磺酸的用量，是一種更加有效地提高美托拉宗中間體(II)-N-乙氧甲?；?5-氯-2-甲基-4-氨磺?；桨返氖章屎唾|(zhì)量的制備方法。
文檔編號(hào)C07C311/47GK102557995SQ20111041803
公開日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2011年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月14日
發(fā)明者劉亞梅, 周學(xué)海, 張寧, 楊昕 申請(qǐng)人:天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司