專(zhuān)利名稱(chēng)：一種苯并呋喃的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物中間體合成領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及合成一種重要的醫(yī)藥中間體苯丙呋喃。
背景技術(shù)：
苯丙呋喃是一種重要的醫(yī)藥化工中間體，是許多天然產(chǎn)物，藥物的結(jié)構(gòu)主體骨架，是多種醫(yī)藥以及許多目前正在開(kāi)發(fā)新藥的核心結(jié)構(gòu)。文獻(xiàn)報(bào)道的苯丙呋喃的合成方法可以簡(jiǎn)單地分為四種(I)用苯酚和2-鹵代酮反應(yīng)生成苯氧基烷酮，酸催化直接脫水而得到苯丙呋喃產(chǎn)物(Bull Soc Chem Jpn, 1971,44,749) ； (2)先制備2-(2’ -輕基苯基)酮，在酸性條件下脫水得到苯丙呋喃(TetrahedronLett，1980，21，4391) ； (3)用水楊醛或2-羥基苯烷基酮和取代溴乙酸酯反應(yīng)形成酚醚，在堿性催化下脫羧得到苯丙呋喃(J Org Chem 1996，61，6498) ; (4)各種鈀催化的取代苯炔化合物關(guān)環(huán)得到苯丙呋喃(J Am Chem Soc 2005，127，15022)。上述方法中，方法(I)主要用于制備2，3_ 二取代的苯丙呋喃，主要缺點(diǎn)是脫水反應(yīng)往往產(chǎn)生兩種關(guān)環(huán)產(chǎn)物，分離困難，產(chǎn)率低，而且2-鹵代酮原料不易得到。方法(2)的主要缺點(diǎn)是2-(2’ -羥基苯基)酮(即芐酮)很難制備，加上酸催化脫水關(guān)環(huán)產(chǎn)率很低。方法(3)先形成酚醚，然后堿催化脫羧、關(guān)環(huán)，分成三步反應(yīng)。方法(4)的缺點(diǎn)要用到貴重的鈀催化劑，且需要原料鄰溴代或碘代苯酚，成本高。其中方法(3)用到的原料(取代的水楊醛或2-羥基苯烷基酮，和2-鹵代羧酸酯)都是商業(yè)大量生產(chǎn)的化工原料，即能制備2-取代，3-取代-，又能制備2，3- 二取代的苯丙呋喃。但此方法的缺點(diǎn)是需要分成三步反應(yīng)，操作成本高。2-烷基苯丙呋喃是藥物研究和開(kāi)發(fā)的一個(gè)備受歡迎的結(jié)構(gòu)，現(xiàn)有的合成方法存在用到一些貴重催化劑，產(chǎn)率低，成本高，工藝很難放大生產(chǎn)等缺點(diǎn)。盡管上述方法(3)相比于其它方法具有一些明顯的優(yōu)點(diǎn)，文獻(xiàn)上很少報(bào)到使用方法(3)來(lái)制備2-烷基取代的苯丙呋喃，有報(bào)道方法(3)來(lái)制備2-羧酸酯取代的苯丙呋喃(Tetrahedron 2000，56，8769)。Kwiecien報(bào)到采用5_硝基_2_羥基苯甲醛和2_溴代丁酸甲酯，2_溴代戊酸甲酯，2-溴代己酸甲酯反應(yīng)生成酚醚，然后在NaOH作用下水解成羧酸，最后在醋酸酐/醋酸鈉/醋酸作用下關(guān)環(huán)、脫羧共三步反應(yīng)得到相應(yīng)的2-烷基苯丙呋喃(Pol J Chem 2004，10，1865)。專(zhuān)利US20050137395描述了采用3_羥基苯甲醚為起始原料在三氟醋酸銀的催化下進(jìn)行碘取代，然后在_78°C，CuI和Pd(PPh3)2C12的催化作用下和丙炔偶合關(guān)環(huán)，得到相應(yīng)的2-甲基-6-甲氧基苯丙呋喃。這條路線(xiàn)是目前被用來(lái)制備2-甲基-6-甲氧基苯丙呋喃的主要生產(chǎn)方法，其缺點(diǎn)是產(chǎn)率低，成本高，工藝可控性差。目前，沒(méi)有任何文獻(xiàn)報(bào)道過(guò)用取代的水楊醛或鄰羥基苯基烷酮和2-鹵素取代的羧酸或羧酸酯進(jìn)行一鍋法的工藝制備苯并呋喃。

發(fā)明內(nèi)容
為解決目前苯并呋喃制備方法存在的不足，本發(fā)明的目的是供一條簡(jiǎn)單的，經(jīng)濟(jì)的合成各種取代苯丙呋喃的通用工藝方法。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種苯并呋喃的制備工藝，所述的方法包括以下步驟先將鄰羥基物、2-鹵素取代物、溶劑 和堿于 0°C 180°C下進(jìn)行合成反應(yīng)I 4小時(shí)；再將所得物于0°c 120°c下，進(jìn)行酸化脫羧O. 5 3小時(shí)，最后得到 所述苯并呋喃；合成反應(yīng)方程式為
權(quán)利要求
1.一種苯并呋喃的制備工藝，其特征在于，所述的方法包括以下步驟先將鄰羥基物、2-鹵素取代物、溶劑和堿于0°C 180°C下進(jìn)行合成反應(yīng)I 4小時(shí)；再將所得物于0°C 120°C下，進(jìn)行酸化脫羧O. 5 3小時(shí)，最后得到所述苯并呋喃； 合成反應(yīng)方程式為
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的苯并呋喃的制備工藝，其特征在于，所述鄰羥基物和2-鹵素取代物之間的摩爾比例為I : I I. 2。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的苯并呋喃的制備工藝，其特征在于，所述鄰羥基物和堿的摩爾比例為I 3 10。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的苯并呋喃的制備工藝，其特征在于，所述的合成反應(yīng)溫度為50°C 150°C，合成反應(yīng)時(shí)間為2 3小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的苯并呋喃的制備工藝，其特征在于，所述的合成反應(yīng)溫度為70°C 120°C，合成反應(yīng)時(shí)間為2 3小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的苯并呋喃的制備工藝，其特征在于，所述的酸化脫羧溫度為50°C 120°C，合成反應(yīng)時(shí)間為I 2小時(shí)。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的苯并呋喃的制備工藝，其特征在于，所述的堿為碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氰化鈉、氰化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉中的一種或幾種組合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的苯并呋喃的制備工藝，其特征在于，所述的鄰羥基苯甲醛是指水楊醛或帶有取代基團(tuán)的水楊醛。
9.根根據(jù)權(quán)利要求I所述的苯并呋喃的制備工藝，其特征在于，所述的鄰羥基苯基烷酮是指苯環(huán)上帶有取代基團(tuán)的鄰羥基苯乙酮、苯丙酮或脂肪鏈上帶有取代基的苯基烷基酮。
10.根根據(jù)權(quán)利要求I所述的苯并呋喃的制備工藝，其特征在于，所述的酸化脫羧是指鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸中的一種或幾種組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物中間體合成領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及合成一種重要的醫(yī)藥中間體苯丙呋喃；本發(fā)明工作主要涉及一種合成苯丙呋喃的工藝路線(xiàn)，包括以下步驟將取代的鄰羥基苯甲醛，鄰羥基苯基烷酮，或鄰羥基苯腈和2鹵代脂肪酸或相應(yīng)的酯在堿的作用下進(jìn)行反應(yīng)，得到相應(yīng)取代的苯丙呋喃；本發(fā)明方法提供了一條簡(jiǎn)單的、可以工業(yè)化生產(chǎn)的方法來(lái)制備苯丙呋喃；其涉及的工藝路線(xiàn)具有經(jīng)濟(jì)、快速、環(huán)保、收率高等特點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D307/79GK102653529SQ201110326938
公開(kāi)日2012年9月5日 申請(qǐng)日期2011年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月25日
發(fā)明者黃云生 申請(qǐng)人:廣東醫(yī)學(xué)院