專利名稱：脯氨酸衍生物的鹽，其溶劑合物，及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作二肽基肽酶-IV(下文中稱作DPP-IV)抑制劑的新的3-K2S， 4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷的鹽，及其溶劑合物。
背景技術(shù)：
DPP-IV抑制劑抑制血漿中胰高血糖素樣肽-1(在下文中稱為GLP-1)的失活，并且加強(qiáng)它們的腸降血糖素作用。因此，它們作為用于糖尿病等的治療藥物是有用的，并且在研究與開發(fā)之下作為用于治療糖尿病、特別是2型糖尿病的潛在有效的藥物(見，專利參考文獻(xiàn)1至6，非專利參考文獻(xiàn)1)。已經(jīng)報(bào)道了一系列化合物作為有用的噻唑烷衍生物。(見，專利參考文獻(xiàn)7)。在該參考文獻(xiàn)中描述的實(shí)施例化合物中，3- {(2S, 4S) -4-[4- (3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基) 哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷是值得注意的(在下文中稱為化合物I)。雖然以3鹽酸鹽的形式描述了化合物I，但是該鹽具有來自穩(wěn)定性和吸濕性方面的藥物學(xué)上不理想的性質(zhì)，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有再現(xiàn)性的相同形式的生產(chǎn)是困難的。特別地，為了滿足藥物產(chǎn)品開發(fā)中的管理要求，某些品質(zhì)的化合物需要具有再現(xiàn)性地生產(chǎn)。因此，在化合物I的3 鹽酸鹽中觀察的這些性質(zhì)被認(rèn)為不利于藥物產(chǎn)品的開發(fā)。而且，雖然該參考文獻(xiàn)(專利參考文獻(xiàn)7)公開了“化合物I”的特定鹽及其它噻唑烷衍生物作為實(shí)施例化合物，但是沒有發(fā)現(xiàn)關(guān)于任何實(shí)施例化合物的多晶型晶體的討論。物質(zhì)結(jié)晶成兩個或更多種類的晶體結(jié)構(gòu)的能力被稱為同質(zhì)多晶，并且單獨(dú)的晶形被稱作多晶型晶體。單一化合物的多種多晶型晶體有時顯示完全不同的保存穩(wěn)定性、溶解度等性質(zhì)。這樣的性質(zhì)差異可以導(dǎo)致作用效果中的差異。鑒于這樣的差異，單獨(dú)多晶型晶體和多晶型晶體的混合物的研究對于藥物產(chǎn)品的開發(fā)是特別有用的。取決于命名法，存在多晶型晶體的多種符號，諸如A形、B形、I形、II形、α形、β 形等。在這些符號中，可以使用“型(Type)”(Α型等)代替“形(Form)，，。在任何情況下， 使用兩種符號意思相同。然而，并不總是易于發(fā)現(xiàn)某一化合物的多種多晶型晶體。一旦知道特定的多晶型晶體存在并且認(rèn)為其特征是優(yōu)選的，則工作者需要發(fā)現(xiàn)一種方法以便大量地恒定提供作為單晶的多晶型晶體。建立提供某一多晶型晶體的單晶或基本上是單晶的方法不是容易的， 并且需要深入細(xì)致的研究。專利參考文獻(xiàn)1 :W097/040832專利參考文獻(xiàn)2 :W098/019998
專利參考文獻(xiàn)3 :US Patent No. 5939560專利參考文獻(xiàn)4 :W001/055105專利參考文獻(xiàn)5 :W002/002560專利參考文獻(xiàn)6 :W002/062764專利參考文獻(xiàn)7 :W002/014271非專利參考文獻(xiàn)1 J. Med. Chem.，47 (17)，4135-4141 (2004)

發(fā)明內(nèi)容
關(guān)于化合物I，本發(fā)明的問題是發(fā)現(xiàn)在穩(wěn)定性、溶解度、吸濕性、生物利用度等方面具有優(yōu)越性質(zhì)的化合物，以及提供生產(chǎn)它們的方法，所述性質(zhì)是為了生產(chǎn)藥物產(chǎn)品和可重現(xiàn)的晶體結(jié)構(gòu)所需的。本發(fā)明人已經(jīng)制備了化合物I與一元、二元和三元酸的鹽，特征在于單獨(dú)鹽的晶體及其溶劑合物，并且發(fā)現(xiàn)具有在穩(wěn)定性和吸濕性方面優(yōu)選性質(zhì)的化合物I的新鹽。他們還進(jìn)行了深入細(xì)致的研究并且發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的新鹽的穩(wěn)定的工業(yè)生產(chǎn)方法，其導(dǎo)致本發(fā)明的完成。因此，本發(fā)明的要點(diǎn)在于下列(1)至(33)的鹽、其溶劑合物、及其生產(chǎn)方法。(l)3-{(2S，4S)-4-[4_(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)哌嗪基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷與有機(jī)的或無機(jī)的一元、二元或三元酸的鹽，或其溶劑合物。(2)上述(1)的鹽，其中所述有機(jī)或無機(jī)的一元酸是鹽酸、氫溴酸、硝酸、甲磺酸 (mesyl acid)、甲苯磺酸(tosyl acid)、苯磺酸、鹽酸、萘磺酸、萘_2_磺酸、沒食子酸 (gallic acid)或樟腦磺酸，或其溶劑合物，如果當(dāng)所述一元酸是鹽酸時，則所述鹽應(yīng)當(dāng)是2 或2. 5鹽酸鹽。(3)上述(1)的鹽，其中所述有機(jī)或無機(jī)二元酸是延胡索酸、馬來酸、硫酸、琥珀酸、L-酒石酸、乙二磺酸或檸檬酸，或其溶劑合物。(4)上述(1)的鹽，其中所述有機(jī)或無機(jī)三元酸是磷酸，或其溶劑合物。(5)上述(1)的鹽，所述鹽是與2.0氫溴酸、2. 5氫溴酸、2馬來酸、2甲苯磺酸、2苯磺酸、2鹽酸、2. 5鹽酸、2萘-1-磺酸、2萘-2-磺酸、2樟腦磺酸、延胡索酸、硫酸、琥珀酸、 L-酒石酸或檸檬酸的鹽，或其溶劑合物。(6)上述(5)的鹽，所述鹽是與2.0氫溴酸、2. 5氫溴酸、2馬來酸、2甲苯磺酸、2. 5 鹽酸、2萘-1-磺酸、2甲磺酸、3甲磺酸或2萘-2-磺酸的鹽，或其溶劑合物。(7) 3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)哌嗪基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷與一元酸的的鹽，所述鹽在環(huán)境溫度下在水中具有7mg/mL至2g/mL 的溶解度，或其溶劑合物。(8)上述(7)的鹽，所述鹽在水中在37°C具有不小于20mg/mL的溶解度，或其溶劑合物。(9)上述(7)的鹽，所述鹽在pH 9至12在水中具有7mg/mL的溶解度，或其溶劑合物。(10)上述(1)的鹽，當(dāng)在25°C測量時，所述鹽顯示不多于6%的吸濕性，或其溶劑合物。
(11)上述(10)的鹽，當(dāng)在25°C在0%至50%范圍內(nèi)的相對濕度測量時，所述鹽顯示5 %的吸濕性，或其溶劑合物。(12)上述(10)的鹽，當(dāng)在25°C在5%至90%范圍內(nèi)的相對濕度測量時，所述鹽顯示2%的吸濕性，或其溶劑合物。(13)上述(10)至(12)任一項(xiàng)的鹽，所述鹽是與上述(2)中的一元酸的鹽，或其溶劑合物。(14) 3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)哌嗪基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2. 5氫溴酸鹽，或其溶劑合物。(15)上述(14)的鹽，所述鹽在粉末X-射線衍射圖樣中在由2 θ為5. 4°、13.4° 和14. 4° (各自士 0.2° )表示的衍射角具有峰，或其水合物。(16)上述(15)的水合物，所述水合物是1. 0至2. 0水合物。(17)上述(14)的鹽，所述鹽在粉末X-射線衍射圖樣中在由2 θ為5. 4°、13.4°、 14.4°、22.6°和沈.5° (各自士 0.2° )表示的衍射角具有峰，或其水合物。(18)上述(17)的水合物，所述水合物是1. 0至2. 0水合物。(19)上述(14)的鹽，所述鹽顯示如

圖1中所說明的粉末X-射線衍射圖樣，或其水合物。(20)3-K2S，4S)-444-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)哌嗪基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2. 0氫溴酸鹽，或其溶劑合物。(21)上述00)的鹽的水合物，所述鹽的水合物在粉末X-射線衍射圖樣中在由 2 θ為5. 7°、7.7° ,11. 3° ,16. 2°和17. 0° (各自士0.2° )表示的衍射角具有峰。(22)上述00)的鹽的水合物，所述鹽的水合物在粉末X-射線衍射圖樣中在由 2 θ為5. 2°、10.4° ,19. 1°、19.8°和20. 7° (各自士0. 2° )表示的衍射角具有峰。(23)上述00)的鹽的水合物，所述鹽的水合物在粉末X-射線衍射圖樣中在由 2 θ為5. 5°、13.4° ,14. 3°、21· 4°和洸· 7° (各自士0. 2° )表示的衍射角具有峰。(24)上述00)的鹽的水合物，所述鹽的水合物顯示如圖2中所說明的粉末X-射線衍射圖樣。(25)上述00)的鹽的水合物，所述鹽的水合物顯示如圖3中所說明的粉末X-射線衍射圖樣。(26)上述00)的鹽的水合物，所述鹽的水合物顯示如圖4中所說明的粉末X-射線衍射圖樣。(27)生產(chǎn) 3-{(2S，4S)-4-[4_(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)哌嗪基] 吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2. 5氫溴酸鹽或其溶劑合物的方法，所述方法包含用氫溴酸從 3-{(2S，4S)-l-(l，1- 二甲基乙氧基羰基)-444-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷消除1，1_ 二甲基乙氧基羰基，并同時形成鹽。(28)生產(chǎn) 3-{(2S，4S)-4-[4_(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)哌嗪基] 吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2. 5氫溴酸鹽或其溶劑合物的方法，所述方法包含將3-K2S， 4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷 2. 5氫溴酸鹽從可接受的溶劑結(jié)晶。(29)上述08)的方法，其中所述可接受的溶劑是水，和/或選自歸入“殘留溶劑Q3C的ICH準(zhǔn)則”中的容許每日暴露量(“PDE”)為IOmg/天以上的溶劑的溶劑。(30)上述08)的方法，其中所述可接受的溶劑是水，和/或選自歸入“殘留溶劑 Q3C的ICH準(zhǔn)則”類別3的溶劑的溶劑。(31)上述08)的方法，其中所述可接受的溶劑是選自乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸乙酯和丙酮溶劑。(32)上述08)的方法，其中所述可接受的溶劑是乙醇和/或水。(33) 3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)哌嗪基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2. 5氫溴酸鹽的1. O至2. O水合物。發(fā)明效果化合物I的鹽，其溶劑合物及其新的多晶型晶體具有選自改進(jìn)的穩(wěn)定性、改進(jìn)的吸濕性(潮解性)、從溶劑迅速離析作用和容易的制劑生產(chǎn)的一種或多種性質(zhì)，其促進(jìn)化合物I作為藥物產(chǎn)品的開發(fā)。附圖簡述圖1顯示實(shí)施例4的標(biāo)題化合物的粉末X-射線衍射的測量結(jié)果，其中Y軸顯示衍射強(qiáng)度并且橫坐標(biāo)軸顯示衍射角O θ )。圖2顯示實(shí)施例5，⑴的標(biāo)題化合物的粉末X-射線衍射的測量結(jié)果，其中Y軸顯示衍射強(qiáng)度并且橫坐標(biāo)軸顯示衍射角O θ )。圖3顯示實(shí)施例5，⑵的標(biāo)題化合物的粉末X-射線衍射的測量結(jié)果，其中Y軸顯示衍射強(qiáng)度并且橫坐標(biāo)軸顯示衍射角O θ )。圖4顯示實(shí)施例5，(3)的標(biāo)題化合物的粉末X-射線衍射的測量結(jié)果，其中Y軸顯示衍射強(qiáng)度并且橫坐標(biāo)軸顯示衍射角O θ )。圖5顯示實(shí)施例3的標(biāo)題化合物吸濕性的測量結(jié)果，其中-〇-標(biāo)繪所述化合物在橫坐標(biāo)軸的濕度處的水吸收，并且-·-標(biāo)繪所述化合物在橫坐標(biāo)軸的濕度處的水解吸。實(shí)施本發(fā)明的最佳方式3-{^25，45)-4-[4-(3-甲基-1-苯基_1!1-吡唑-5-基)哌嗪基]吡咯烷 _2_基
羰基}噻唑烷(化合物I)顯示在下面。
權(quán)利要求
1.3-{(2S,4S) -4-[4-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)哌嗪基]吡咯烷_2_基羰基}噻唑烷的氫溴酸鹽，或其水合物。
2.權(quán)利要求1的氫溴酸鹽，其是2.5氫溴酸鹽，或其水合物。
3.權(quán)利要求1的氫溴酸鹽，其是2.0氫溴酸鹽，或其水合物。
4.權(quán)利要求1的水合物，其是2.5氫溴酸鹽的水合物。
5.權(quán)利要求1的水合物，其是2.5氫溴酸鹽的1. 0至2. 0水合物。
6.權(quán)利要求1的水合物，其是2.0氫溴酸鹽的水合物。
7.權(quán)利要求5的水合物，其在粉末X-射線衍射圖樣中在由2Θ為5.4°、13.4°和 14.4° (各自士0.2° )表示的衍射角具有峰。
8.權(quán)利要求5的水合物，其在粉末X-射線衍射圖樣中在由2Θ為5.4°、13.4°、 14.4°、22.6°和沈.5° (各自士0.2° )表示的衍射角具有峰。
9.權(quán)利要求5的水合物，其顯示如圖1中所說明的粉末X-射線衍射圖樣。
10.權(quán)利要求6的水合物，其在粉末X-射線衍射圖樣中在由2Θ為5.7°、7.7°、 11.3°、16. 2°和17.0° (各自士 0.2° )表示的衍射角具有峰。
11.權(quán)利要求6的水合物，其顯示如圖2中所說明的粉末X-射線衍射圖樣。
12.權(quán)利要求6的水合物，其在粉末X-射線衍射圖樣中在由2Θ為5.2°、10.4°、 19.1°、19.8°和20.7° (各自士 0.2° )表示的衍射角具有峰。
13.權(quán)利要求6的水合物，其顯示如圖3中所說明的粉末X-射線衍射圖樣。
14.權(quán)利要求6的水合物，其在粉末X-射線衍射圖樣中在由2Θ為5.5°、13.4°、 14.3°、21.4°和沈.7° (各自士0.2° )表示的衍射角具有峰。
15.權(quán)利要求6的水合物，其顯示如圖4中所說明的粉末X-射線衍射圖樣。
全文摘要
本發(fā)明提供用作二肽基肽酶-IV抑制劑的3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷(化合物I)，其具有優(yōu)異的穩(wěn)定性和吸濕性性質(zhì)，和可重現(xiàn)的晶體結(jié)構(gòu)，并且提供其生產(chǎn)方法。
文檔編號C07D417/14GK102372704SQ20111030355
公開日2012年3月14日 申請日期2006年2月17日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月18日
發(fā)明者上森悟, 上田直子, 吉田知弘, 坂下弘, 堤內(nèi)玲子, 桐原伸治, 赤星文彥 申請人:田邊三菱制藥株式會社