專利名稱：高光學(xué)純度的紫草素和阿卡寧及其衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域的制備方法，具體的說，是通過對中間體的拆分，全合成法制備高光學(xué)純度的紫草素和阿卡寧及其衍生物的方法。
背景技術(shù)：
紫草為《中華人民共和國藥典》收載的臨床常用中藥。紫草可分為硬紫草(又名東北紫草，Lithospermum erythrohizon)禾口軟紫草(又名新疆紫草，A. euchroma Johnst)。 硬紫草中的主要有效成分為紫草素(Shikonin， I -1)及其衍生物，軟紫草中含有阿卡寧 (Alkannin, I _2)及其衍生物，紫草素和阿卡寧互為對映異構(gòu)體，紫草素為R構(gòu)型，阿卡寧為S構(gòu)型。他們已經(jīng)被證實具有抗炎、促進傷口愈合、抗菌、抗病毒、抗血栓、抗甲狀腺亢進、 抗免疫低下、降血糖、保肝護肝等多種生物活性。以紫草素為主要成分，用于治療燒傷、燙傷的紫草油劑已在亞洲、歐洲多個國家用于臨床。近年來，紫草素和阿卡寧及其衍生物的抗腫瘤活性研究引人關(guān)注，以其為先導(dǎo)化合物開發(fā)抗腫瘤、抗病毒新藥的研究已經(jīng)成為該領(lǐng)域的熱點。申請人之前公開了紫草素萘茜母核氧烷基化衍生物及其制備方法、抗腫瘤用途(中國發(fā)明專利公開號CN101781308A，PCT申請?zhí)朠CT/CN2010/080048)。此外，紫草素和阿卡寧還是極好的天然色素，應(yīng)用于食品、化妝品和印染工業(yè)中。由于紫草素和阿卡寧廣泛的用途，需求量巨大。紫草作為紫草素和阿卡寧的來源，天然分布及其有限，盡管最初我國資源較為豐富，但隨著人們的大量采集，目前已經(jīng)瀕臨枯竭。雖然我國已進行大量人工栽培，也難以滿足日益增長的需要，而且價格昂貴。日本學(xué)者進行了大量的紫草素組織培養(yǎng)研究，雖已進入工業(yè)化生產(chǎn)，但成本仍然很高。另外，天然紫草中的含有的紫草素和阿卡寧衍生物存在外消旋化問題，從中提取分離難以得到高光學(xué)純度的紫草素和阿卡寧。隨著以紫草素和阿卡寧為原料的新藥開發(fā)的進展，市場對其需求還在不斷增長。因此，用化學(xué)合成法制備紫草素和阿卡寧，是一條方便可行的途徑，受到越來越多研究人員的關(guān)注?，F(xiàn)有文獻報道的大多是消旋體紫草素的全合成，而且大多不適合大規(guī)模制備，申請人以前發(fā)明了一條適合于大規(guī)模制備外消旋紫草素的全合成方法(中國專利 ZL200510025243)。目前，雖然有一些手性紫草素和阿卡寧的全合成報道，但均不適合大規(guī)模制備高光學(xué)純度的紫草素和阿卡寧及其衍生物。較早報道手性紫草素全合成的文獻是日本學(xué)者的一篇專利(日本專利JP63156741)。該專利沒有給出路線中各步反應(yīng)的收率及產(chǎn)物光學(xué)純度，同時所用手性試劑尚未市場化，制備起來需要至少五步反應(yīng)，其中包括一步收率較低的不對稱環(huán)氧化反應(yīng)。隨后Braim (紫草素和阿卡寧的合成，利比?；瘜W(xué)紀事，1991,77，1157-1164)和Couladouros (紫草素和阿卡寧的不對稱合成，四面體通訊， 1997,^ (41)，7263-7 .)等人也分別報道了紫草素和阿卡寧的手性合成路線，但均存在所用手性試劑昂貴，收率低(分別為1. 3%，7.9%)，光學(xué)純度低(分別為40% ee,82% ee) 等缺點。Nicolaou等(紫草素和阿卡寧簡潔有效的全合成，德國應(yīng)用化學(xué)國際版，1998， (6)，839-841)從中間體1，8 4，5-雙(亞甲基二氧基)萘出發(fā)，經(jīng)溴代后，與Weinreb氨基化合物反應(yīng)直接引入六元碳側(cè)鏈得羰基衍生物，最后經(jīng)不對稱還原、去保護基得到紫草素和阿卡寧。該路線雖然步驟少，光學(xué)純度較高(98% ee)，收率尚可(10.3%)。但反應(yīng)使用的 Weinreb氨基化合物N-甲氧基-N-甲基-4-甲基-3-已烯酰胺不易得，不對稱還原試劑二異菔烯基硼烷氯化物DIP-Cl價格昂貴，而且電氧化脫保護基難以放大，不適合大規(guī)模制備。我們之前發(fā)明了一條不對稱全合成方法制備高光學(xué)純度紫草素的方法(中國專利申請?zhí)?01110087137. 1)，反應(yīng)路線較短，反應(yīng)總收率及光學(xué)純度均較高，具有較好的應(yīng)用前景。
總體來說，在過去二十多年里雖然已有多個研究組報道了消旋體紫草素的合成， 但手性紫草素和阿卡寧的全合成進展緩慢。目前報道的手性紫草素和阿卡寧均是通過不對稱合成進行制備。對于通過拆分方法同時制備高光學(xué)純度的紫草素和阿卡寧尚沒有任何報道。本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，提供一種高光學(xué)純度的紫草素和阿卡寧及其衍生物的制備方法，首次通過中間體拆分手段制備高光學(xué)純度紫草素(I -1)和阿卡寧(I -2)及其衍生物的新穎全合成路線。該路線使用原料易得，且價格低廉，各步反應(yīng)收率較高，適合于大規(guī)模制備。所述紫草素、阿卡寧及其衍生物光學(xué)純度> 99% ee。所述中間體拆分是指通過一個含羧基的中間體與手性的胺形成一個酰胺非對映異構(gòu)體，該非對映異構(gòu)體可以通過簡單的柱層析或重結(jié)晶方法分離。所述手性胺為(S或R) - α-甲基芐胺或其它手性生物堿。所述紫草素和阿卡寧衍生物是指紫草素和阿卡寧母核氧四甲基化衍生物(II -1 和II -2)；紫草素和阿卡寧母核氧二甲基化2位側(cè)鏈異構(gòu)體衍生物(III -1和III -2)和6位側(cè)鏈異構(gòu)體(IV -1和IV -2);紫草素和阿卡寧母核-1，4-氧二乙?；?5，8-氧二甲基化2位側(cè)鏈異構(gòu)體衍生物(V -1和V -2)和6位側(cè)鏈異構(gòu)體(VI -1和VI -2)；紫草素和阿卡寧母核氧二乙?；?位側(cè)鏈異構(gòu)體衍生物(ΥΠ -1和ΥΠ -2)和2位側(cè)鏈異構(gòu)體(通-1和VDI -2)。

發(fā)明內(nèi)容
OH O OH
OH O OH I -1
OCHqO OH
OCHgO OH
權(quán)利要求
1. 一種高光學(xué)純度的紫草素和阿卡寧及其衍生物的制備方法，其特征在于所述制備方法包括如下步驟第一步，以1，4，5，8-四甲氧基萘-2-甲醛為原料，通過與溴乙酸乙酯的金屬有機化合物反應(yīng)，制備3-羥基-3- (1，4，5，8-四甲氧基-2-萘)丙酸乙酯；第二步，將3-羥基-3- (1，4，5，8-四甲氧基-2-萘)丙酸乙酯溶于有機溶劑，在堿性條件下，水解生成3-羥基-3- (1，4，5，8-四甲氧基-2-萘)丙酸；第三步，將3-羥基_3-(1，4，5，8-四甲氧基-2-萘)丙酸溶于有機溶劑，加入(S)-(-)-a-甲基芐胺，在催化劑作用下，縮合生成非對映異構(gòu)體(R，S)-3-羥基-3-(l，4，5，8-四甲氧基-2-萘)-Ν-(1-苯乙基)_丙酰胺和(S，S) -3-羥基_3-(1，4，5，8-四甲氧基-2-萘)-N-(l-苯乙基)-丙酰胺，經(jīng)硅膠柱層析將兩種混合物分離；第四步，分別將(R，S) -3-羥基-3- (1，4，5，8-四甲氧基-2-萘)_Ν_ (1-苯乙基)-丙酰胺和(S，S) -3-羥基-3-(1，4，5，8-四甲氧基-2-萘)-N-(l-苯乙基)-丙酰胺溶于有機溶劑中，在催化劑作用下與叔丁基二甲基氯硅烷反應(yīng)分別生成(R，幻_3-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(1，4，5，8-四甲氧基-2-萘)4-(1-苯乙基)-丙酰胺和(S, S)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(1,4, 5，8-四甲氧基-2-萘)-N- (1-苯乙基)-丙酰胺；第五步，分別將(R，S)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(1，4，5，8_四甲氧基-2-萘)-N-(l-苯乙基)-丙酰胺和(S, S)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(1，4，5，8-四甲氧基-2-萘)-N-(l-苯乙基)-丙酰胺溶于有機溶劑中，先在堿性催化劑作用下與五氯化磷反應(yīng)數(shù)小時，然后加入醇，數(shù)小時后再加入水，反應(yīng)完畢分別生成(R)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(1，4，5，8-四甲氧基-2-萘)_丙酸酯和(S)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(1, 4，5，8-四甲氧基-2-萘)-丙酸酯；第六步，分別將(R) -3-(叔丁基二甲基硅氧基)-3- (1，4，5，8-四甲氧基-2-萘)-丙酸酯和(S)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(1，4，5，8-四甲氧基-2-萘)_丙酸酯溶于有機溶劑中，在氮氣保護下加入還原劑，數(shù)小時后，淬滅反應(yīng)，分別生成(R)_3-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(1，4，5，8_四甲氧基-2-萘)-丙醛和⑶-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(1, 4，5，8-四甲氧基-2-萘)-丙醛；第七步，分別將三苯基異丙基溴化膦溶于有機溶劑中，冰浴冷卻，在氮氣保護下加入正丁基鋰，攪拌后，加入(R) -3-(叔丁基二甲基硅氧基)-3- (1，4，5，8-四甲氧基-2-萘)-丙醛和(S) -3-(叔丁基二甲基硅氧基)-3- (1，4，5，8-四甲氧基-2-萘)-丙醛，繼續(xù)攪拌，分別生成(R)-2-[1-(叔丁基二甲基硅氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-(1，4，5，8)-四甲氧基萘和(S) -2- [1-(叔丁基二甲基硅氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-(l,4, 5,8)-0甲氧基萘；第八步，分別將(R)-2-[l_(叔丁基二甲基硅氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-(1，4，5，8)_四甲氧基萘和(S)-2-[l-(叔丁基二甲基硅氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-(1，4，5，8)-四甲氧基萘溶于有機溶劑中，在催化劑作用下，脫去側(cè)鏈羥基的保護基， 分別得到(R)-2- (1-羥基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘(II -1)和(S)-2- (1-羥基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘(II -2)；第九步，分別將(R)-2- (1-羥基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘(II -1) 和(S)- 2-(1-羥基-4-甲基-3-戊烯基)-1，4，5，8-四甲氧基萘(II _2)溶于有機溶劑中，加入氧化劑硝酸鈰銨CAN，氧化分別得到(R)-5，8-二甲氧基-2- (1-羥基-4-甲基-3-戊烯)-1，4-萘醌(111-1)、(R)-5，8-二甲氧基-6- (1-羥基-4-甲基-3-戊烯)-1，4-萘醌(IV-1)、(S)-5，8-二甲氧基-2- (1-羥基-4-甲基-3-戊烯)-1，4-萘醌(III-2)和 (S)-5，8-二甲氧基-6- (1-羥基-4-甲基-3-戊烯)-1，4-萘醌(IV-2)；第十步，分別將(R) _5，8- 二甲氧基-2-( 1-羥基-4-甲基-3-戊烯)-1，4-萘醌(化合物 III -1 )、(R) _5，8- 二甲氧基-6-( 1-羥基-4-甲基-3-戊烯)_1，4-萘醌(IV -1 )、(S) -5，8- 二甲氧基-2-( 1-羥基-4-甲基-3-戊烯)_1，4-萘醌(III -2)和( -5，8- 二甲氧基_6_( 1-羥基-4-甲基-3-戊烯)_1，4-萘醌(IV -2)溶于有機溶劑中，加入鋅粉、乙酸酐，在催化劑吡啶或者4-二甲氨基吡啶作用下，分別生成(R)-2- (1-乙酰氧基_4-甲基-3-戊烯)-1，4-二乙酰氧基-5，8-二甲氧基萘(V-1)、(R)-6- (1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯)-1，4-二乙酰氧基-5，8-二甲氧基萘(VI-1)、(S)-2- (1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯)-1，4-二乙酰氧基-5，8-二甲氧基萘(V _2)、(S)-6- (1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯)-1，4-二乙酰氧基-5，8-二甲氧基萘(VI -2)；第十一步，分別將(R) -2-( 1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯)-1，4- 二乙酰氧基-5，8- 二甲氧基萘(V -1)、(R)-6-(1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯)-1，4_ 二乙酰氧基-5，8-二甲氧基萘(VI-1)、(S)-2- (1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯)-1，4-二乙酰氧基-5，8-二甲氧基萘(V _2)、(S)-6- (1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯)-1，4-二乙酰氧基-5，8-二甲氧基萘 (VI -2)溶于有機溶劑中，加入氧化劑硝酸鈰銨CAN，分別生成(R) -5，8- 二乙酰基-6-( 1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯)-1，4-萘醌0/11-1)、00-5，8-二乙酰基-2-(1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯)-1，4_萘醌(通-1)、(S)-5，8-二乙?；?6- (1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯)-1，4-萘醌0/11-2)、(5)-5，8-二乙?；?2- (1-乙酰氧基-4-甲基_3_戊烯)-1，4-萘醌(通-2)；第十二步，將(R) _5，8- 二乙?；?6- (1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯)-1，4-萘醌 (W -1)和(R) _5，8- 二乙?；?2- (1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯)-1，4-萘醌(通_1)混合溶于有機溶劑中，在堿性條件下水解，生成光學(xué)純度>99% ee的紫草素SK (1-1)；將(S)-5，8-二乙?；?6- (1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯)-1，4_萘醌(ΥΠ-2)和 (S)-5，8- 二乙酰基-2- (1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯)_1，4-萘醌(通_2)混合溶于有機溶劑中，在堿性條件下水解，生成光學(xué)純度彡99% ee的阿卡寧AK (I -2)；所述紫草素和阿卡寧衍生物是指紫草素和阿卡寧母核氧四甲基化衍生物(II -ι)和 (II -2)；紫草素和阿卡寧母核氧二甲基化2位側(cè)鏈異構(gòu)體衍生物(III -1)和(III -2)，以及6 位側(cè)鏈異構(gòu)體(IV-I)和(IV-2)；紫草素和阿卡寧母核-1，4-氧二乙酰化-5，8-氧二甲基化2位側(cè)鏈異構(gòu)體衍生物(V -1)和(V -2)，以及6位側(cè)鏈異構(gòu)體(VI -1)和(VI _2)；紫草素和阿卡寧母核氧二乙?；?位側(cè)鏈異構(gòu)體衍生物(ΥΠ -1)和(ΥΠ -2)，以及2位側(cè)鏈異構(gòu)體 (通-1)和(通-2)；以上所涉及的化合物結(jié)構(gòu)式如下所示
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高光學(xué)純度的紫草素和阿卡寧及其衍生物的制備方法，其特征在于所述第一步中，反應(yīng)使用的有機溶劑，該有機溶劑是乙醚、四氫呋喃、甲苯、乙酸乙酯其中的一種或者幾種混合；反應(yīng)溫度為0°c 110°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高光學(xué)純度的紫草素和阿卡寧及其衍生物的制備方法，其特征在于所述第二步中，有機溶劑是水及乙醇、甲醇、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺這些與水互溶的溶劑中一種或者幾種；該步驟反應(yīng)溫度為0°C 100°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高光學(xué)純度的紫草素和阿卡寧及其衍生物的制備方法，其特征在于所述第三步中，所使用的有機溶劑是N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯中的一種或者幾種混合，所使用的催化劑為二環(huán)己基碳二亞胺、活性磷酸酯、三乙胺、吡啶中的一種或者幾種；該步驟反應(yīng)溫度為0Π00 ;所用的拆分劑為對映體過量在98%以上的(R)-a-甲基芐胺為或者(S)-α -甲基芐胺或其它含手性生物堿，縮合后生成的非對映異構(gòu)體能通過普通柱層析或者重結(jié)晶的方法容易分離。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高光學(xué)純度的紫草素和阿卡寧及其衍生物的制備方法，其特征在于所述第四步中，所使用的有機溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酰三胺，1，3 —二甲基一 2 —咪唑啉酮類非質(zhì)子極性溶劑其中的一種或者幾種混合； 所使用的催化劑為咪唑、吡啶、4-二甲氨基吡啶類有機弱堿中的一種；該步驟反應(yīng)溫度在 O0C 100°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高光學(xué)純度的紫草素和阿卡寧及其衍生物的制備方法，其特征在于所述第五步中，所使用的有機溶劑為2 20個碳原子的醚、烷烴、氯代烷烴、酮、腈、 酰胺中一種，或者它們各種比例的混合物；所用的醇為甲醇、乙醇、丙醇或者異丙醇；所用的堿為吡啶、4-二甲氨基吡啶、苯胺、N，N-二甲基苯胺類有機弱堿中的一種；反應(yīng)過程中的 PH值在廣4。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高光學(xué)純度的紫草素和阿卡寧及其衍生物的制備方法，其特征在于所述第六步中，所用的還原劑為二異丙基氫化鋁；所用的有機溶劑為乙醚、四氫呋喃、二氯甲烷或者甲苯；該步驟反應(yīng)所用的溫度為_78°C、°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高光學(xué)純度的紫草素和阿卡寧及其衍生物的制備方法，其特征在于所述第七步中，所用的有機溶劑為乙醚、甲苯、二氯甲烷或者三氯甲烷；該步驟反應(yīng)所用的溫度為_78°C 25°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高光學(xué)純度的紫草素和阿卡寧及其衍生物的制備方法，其特征在于所述的第八步中，所用的有機溶劑為四氫呋喃、水、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷其中的一種或幾種；所用的催化劑為四丁基氟化銨、三氟化硼乙醚、氟化氫吡啶、過氧化叔丁醇其中的一種或者幾種混合；所述第九步、第十一步中，所用的有機溶劑為乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯其中的一種或者幾種混合；所用的氧化劑為硝酸鈰銨、氧化高銀、戴斯-馬丁試劑其中的一種； 步驟反應(yīng)所用的溫度為0°C 50°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高光學(xué)純度的紫草素和阿卡寧及其衍生物的制備方法，其特征在于所述第十步中，所用的有機溶劑乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、三乙胺、乙酸酐其中的一種或者幾種混合；所用的催化劑為4-二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺類有機弱堿其中的一種；該步驟反應(yīng)所用的溫度為0°C 55°C ；所述第十二步中，所用的有機溶劑為水、乙醇、甲醇、乙腈異丙醇中的一種或者幾種混合；所用的堿為氫氧根、碳酸根金屬離子的無機堿或者三乙胺、吡啶類有機堿中的一種；該步驟反應(yīng)所用的溫度為0°c 100°C。
全文摘要
本發(fā)明公開一種高光學(xué)純度的紫草素和阿卡寧及其衍生物的制備方法，通過中間體拆分手段制備高光學(xué)純度紫草素和阿卡寧及其衍生物，中間體拆分是指通過一個含羧基的中間體與手性的胺形成一個酰胺非對映異構(gòu)體，通過柱層析或重結(jié)晶方法分離。所述紫草素和阿卡寧衍生物是指紫草素和阿卡寧母核氧四甲基化衍生物；紫草素和阿卡寧母核氧二甲基化2位側(cè)鏈異構(gòu)體衍生物和6位側(cè)鏈異構(gòu)體；紫草素和阿卡寧母核-1，4-氧二乙酰化-5，8-氧二甲基化2位側(cè)鏈異構(gòu)體衍生物和6位側(cè)鏈異構(gòu)體；紫草素和阿卡寧母核氧二乙?；?位側(cè)鏈異構(gòu)體衍生物和2位側(cè)鏈異構(gòu)體。本發(fā)明使用原料易得，且價格低廉，各步反應(yīng)收率較高，適合于大規(guī)模制備。
文檔編號C07C41/26GK102399139SQ201110209290
公開日2012年4月4日 申請日期2011年7月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月22日
發(fā)明者李紹順, 王汝冰 申請人:上海交通大學(xué)