專利名稱：一種¹⁸F標(biāo)記的PRGD2化合物、其藥盒、藥盒制備方法及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種PET顯像劑及制備方法和應(yīng)用，屬于放射性藥物及核醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
正電子發(fā)射斷層掃描(PET)作為21世紀(jì)生物醫(yī)學(xué)研究和臨床診斷的尖端技術(shù)，被稱為“活體生化顯像”技術(shù)，可以從體外無創(chuàng)、定量、動態(tài)地觀察人體內(nèi)的生理、生化變化，洞察標(biāo)記藥物在正常人或病人體內(nèi)的活動。與SPECT相比，PET分辨率高，可定量分析，具有明顯優(yōu)勢。18F具有接近100 %的正電子效率，低正電子能量(0. 64兆電子伏)和相對較短的物理半衰期(tl / 2= 109. 7分)等特點(diǎn)，是理想的PET顯像核素。多肽具有組織滲透迅速、 血液中快速清除、免疫原性低等優(yōu)點(diǎn)，是制備PET顯像劑的合適載體。目前，對肽進(jìn)行18F標(biāo)記的過程包括QMA柱純化18F、輔基(18F-SFB或18F-NFP)的制備及純化，肽與輔基的耦聯(lián)， HPLC純化產(chǎn)品等。未見國內(nèi)外有固體制劑藥盒報(bào)道。新生血管對腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要，整合素α νβ 3受體在促進(jìn)，維持和調(diào)節(jié)血管生成中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽二聚體PRGD2與整合素α νβ 3受體高度親和，其18F標(biāo)記產(chǎn)物適于腫瘤顯像，可用于腫瘤的早期診斷和療效監(jiān)測。Chen, X等制備的18F-FPPRGD2，具有良好的腫瘤新生血管PET顯像特性，已被FDA批準(zhǔn)用于臨床測試。(Chen X，et al, J Nucl Med ,2007,48, 1162-1171; Chen, X., et al Mol Imaging Biol 2010, 12, 530-538 ；Mittra ES, et al, Radiology, 2011， 260 (1) 182-91.)但18F_FPPRGD2的制備繁瑣，需先制備輔基18F-NFP，再與PRGD2耦聯(lián)，兩次梯度HPLC純化，耗時約池，難以在國內(nèi)臨床推廣，其應(yīng)用受到限制。18F離子易與金屬(如鋁)結(jié)合，生成的18F-鋁配合物(18F-Al)可被螯合基團(tuán)(如ΝΟΤΑ)螯合。Laverman等通過18F-Al和連接NOTA的半抗原肽進(jìn)行直接反應(yīng)， 制得18F標(biāo)記半抗原肽。該過程無須輔基的制備及其純化(Laverman et al, J Nucl Med，2009，50:991-998)。在此基礎(chǔ)上，本發(fā)明人提供一種一步法制備18F標(biāo)記PRGD2的藥盒。初步研究表明，該藥盒標(biāo)記簡單，操作方便，標(biāo)記率高，成本低，并且能使制備的配合物 18F-FA1-N0TA-PRGD2,具有與18F-FPPRGD2相同的生物性能，有望在臨床上得以推廣應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有的制備工藝缺陷，提供了一種藥盒，其標(biāo)記簡單、操作方便、耗時短、標(biāo)記率高、成本低，并且能使制備的配合物18F-FA1-N0TA-PRGD2具有與18F-FPPRGD2相同的生物性能，有望在臨床上得以推廣應(yīng)用。為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案 一種18F標(biāo)記的PRGD2化合物，結(jié)構(gòu)式如式I所示
權(quán)利要求
1.一種18F標(biāo)記的PRGD2化合物，結(jié)構(gòu)式如式I所示
2.權(quán)利要求1所述的18F標(biāo)記的PRGD2化合物在PET顯像劑制備中的應(yīng)用。
3.一種用于制備18F-FA1-N0TA-PRGD2的藥盒，其特征在于所述藥盒內(nèi)包括 N0TA-PRGD2和氯化鋁，N0TA-PRGD2與氯化鋁的摩爾比為(1 10) :1。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用于制備18F-FA1-N0TA-PRGD2的藥盒，其特征在于所述 N0TA-PRGD2與氯化鋁的摩爾比為(1 5) :1。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的用于制備18F-FA1-N0TA-PRGD2的藥盒，其特征在于所述藥盒內(nèi)還包括醋酸-醋酸鈉緩沖液。
6.權(quán)利要求3或4所述的用于制備18F-FA1-N0TA-PRGD2的藥盒，其特征在于所述 N0TA-PRGD2和氯化鋁以凍干粉形式存在。
7.權(quán)利要求3或4所述的用于制備18F-FA1-N0TA-PRGD2的藥盒在PET顯像劑制備中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求6所述的用于制備18F-FAl-N0TA-PRGD2的藥盒的制備方法，其特征在于 步驟如下，1)將N0TA-PRGD2溶于醋酸-醋酸鈉緩沖液或去離子水中；2)將氯化鋁溶于醋酸-醋酸鈉緩沖液或去離子水中3)兩者混合均勻；4)將步驟3)所得溶液無菌過濾后，分裝于容器中，冷凍干燥即得所述藥盒。
9.一種利用權(quán)利要求6所述的藥盒制備18F-FA1-N0TA-PRGD2的方法，其特征在于向所述藥盒中加入適量乙酸溶液或醋酸-醋酸鈉緩沖液溶解，加入乙腈或乙醇和新鮮制得的 18F水溶液，密閉80-120°C下反應(yīng)5 20分鐘，冷卻；加水稀釋后注入S印-Pak C18分離小柱，用PBS或水沖洗柱子；用鹽酸乙醇溶液或乙醇洗脫標(biāo)記產(chǎn)品，生理鹽水稀釋后無菌過濾即得 WF-FA1-N0TA-PRGD2。
全文摘要
一種18F標(biāo)記的PRGD2化合物、其藥盒、藥盒制備方法及應(yīng)用，涉及一種PET顯像劑及制備方法和應(yīng)用，屬于放射性藥物及核醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。所述藥盒內(nèi)包括NOTA-PRGD2和氯化鋁，NOTA-PRGD2與氯化鋁的摩爾比為(1～10)1，采用凍干粉形式存在，初步研究表明，該藥盒標(biāo)記簡單，操作方便，標(biāo)記率高，成本低，耗時短，并且能使制備的配合物，18F-FAl-NOTA-PRGD2，具有與18F-FPPRGD2相同的生物性能，有望在臨床上得以推廣應(yīng)用。
文檔編號C07K1/13GK102295685SQ20111018420
公開日2011年12月28日 申請日期2011年7月3日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月3日
發(fā)明者徐宇平, 楊敏, 潘棟輝, 羅世能, 郞立新, 陳小元 申請人:江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所