專利名稱：一種鹽酸納洛酮成鹽的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，特別涉及一種鹽酸納洛酮成鹽的制備工藝。
背景技術(shù)：
鹽酸納洛酮成鹽的制備工藝在多篇文獻(xiàn)中均有介紹，如將納洛酮堿溶于乙醇溶液中滴加鹽酸或HCl的乙醇溶液成鹽，將納洛酮堿溶于乙醚中滴加HCl的乙醇溶液成鹽等。 但是這些方法在成鹽時均會出現(xiàn)先析出結(jié)晶，隨后變成膠體粘結(jié)成團(tuán)無法進(jìn)行后處理的情況。我們在大量實驗的基礎(chǔ)上研究發(fā)現(xiàn)，前述成鹽方法成鹽時變?yōu)槟z體的原因，主要是由于所用HCl過量所致。因為前述文獻(xiàn)中成鹽所用的納洛酮堿，均是在上一步烯丙基化后，蒸出DMF(二甲基甲酰胺)后用氯仿提取，蒸出氯仿后，再通過硅膠柱層析，濃縮后得到的凝膠狀物，其純度較低，因此在成鹽時無法準(zhǔn)確計量HCl的用量，為使納洛酮堿成鹽徹底，采用過量的HC1，加上納洛酮堿中的雜質(zhì)較多，從而導(dǎo)致成鹽時變粘結(jié)團(tuán)的現(xiàn)象。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對現(xiàn)有生產(chǎn)工藝中存在的問題進(jìn)行改進(jìn)，提供了一種鹽酸納洛酮成鹽的制備工藝，先對納洛酮堿進(jìn)行精制處理，然后再成鹽，提高了產(chǎn)品質(zhì)量和收率，同時革除了柱層析工藝，提高了生產(chǎn)效率，降低了成本。本發(fā)明鹽酸納洛酮成鹽的制備工藝，是將中間體14-羥基降嗎啡酮與烯丙基溴以 DMF為溶劑，進(jìn)行烯丙基化反應(yīng)，烯丙基化反應(yīng)液經(jīng)處理得到納洛酮堿，其特征在于首先對納洛酮堿進(jìn)行精制處理，然后再進(jìn)行成鹽反應(yīng)1)精制處理將納洛酮堿溶解于脂肪族烷烴或芳香族烷烴中，攪拌至均勻，經(jīng)降溫、保溫攪拌、過濾和干燥工藝制得；2)成鹽反應(yīng)將精制過的納洛酮堿溶解于溶劑中，再加入鹽酸溶液，經(jīng)保溫、降溫結(jié)晶、過濾和洗滌工藝制得。精制處理中所述的溶解溫度為20 90°C，優(yōu)選40 60°C，保溫溫度為0 5°C， 所述的脂肪族烷烴是環(huán)己烷、正己烷或正庚烷；芳香族烷烴是苯、甲苯或二甲苯。成鹽反應(yīng)中所述的溶解是在氮氣保護(hù)下進(jìn)行，溶劑是Cl C5的脂肪醇、酮、醚或脂肪酸酯，優(yōu)選甲醇、乙醇或丙酮。成鹽反應(yīng)中所述的鹽酸溶液是鹽酸水溶液、HCl的乙醇溶液、HCl的甲醇溶液或 HCl的DMF溶液，優(yōu)選HCl的DMF溶液。成鹽反應(yīng)中所述的納洛酮堿與鹽酸溶液中HCl的當(dāng)量比為1 1 1.5，優(yōu)選 1 1 1. 1。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果如下通過對納洛酮堿進(jìn)行精制，提高了納洛酮堿的質(zhì)量含量，減少了雜質(zhì)的產(chǎn)生，使成鹽時HCl的準(zhǔn)確用量得以保證，避免了成鹽時變?yōu)槟z體結(jié)團(tuán)的現(xiàn)象，提高了產(chǎn)品質(zhì)量和收率，同時革除了柱層析工藝，提高了生產(chǎn)效率，降低了成本。
具體實施例方式以下結(jié)合實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步描述。實施例1中間體14-羥 基降嗎啡酮與烯丙基溴以DMF為溶劑，進(jìn)行烯丙基化反應(yīng)，將500ml 烯丙基化反應(yīng)液置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，減壓蒸去溶劑，向殘留液中加入50ml水和200ml氯仿， 提取反應(yīng)生成的納洛酮堿，水層用IOOml氯仿提取兩次后，將氯仿提取液合并加活性炭脫色，母液減壓蒸去氯仿后得糖漿狀的納洛酮堿。向上述殘液中加入50ml甲苯在50°C，攪拌 3小時，然后冷卻降溫至5°C，于0 5°C保溫攪拌2小時。過濾，用少量冰冷的甲苯洗滌，于 50°C減壓干燥，得淺褐色的納洛酮堿結(jié)晶35g，含量98. 3%。將所得納洛酮堿35g溶于200ml丙酮中，在氮氣保護(hù)下，滴加20ml含HCl 19.5% 的DMF溶液，滴加時反應(yīng)液溫度不能超過60°C。滴加完畢，于40 50°C保溫3小時，然后降溫至0 5°C，保溫2小時，使結(jié)晶完全。過濾，用冷丙酮洗滌，抽濾，于50°C減壓干燥得納洛酮鹽酸鹽(無水物)36. 3g，含量99.4%。實施例2500ml烯丙基化反應(yīng)液處理過程同實施例1，得到納洛酮堿。加入50ml環(huán)己烷在 30°C，攪拌3小時，然后冷卻降溫至5°C，于0 5°C保溫攪拌2小時。過濾，用少量冰冷的環(huán)己烷洗滌，于50°C減壓干燥，得淺褐色的納洛酮堿結(jié)晶33g，含量98. 0%。將納洛酮堿33g溶于188ml丙酮中，在氮氣保護(hù)下，滴加18. 8ml含HCl 19. 5%的 DMF溶液，滴加時反應(yīng)液溫度不能超過60°C。滴加完畢，于40 50°C保溫3小時，然后降溫至0 5°C，保溫2小時，使結(jié)晶完全。過濾，用冷丙酮洗滌，抽濾，于50°C減壓干燥得納洛酮鹽酸鹽(無水物)34g，含量99. 2 %。實施例3500ml烯丙基化反應(yīng)液處理過程同實施例1，得到納洛酮堿。加入50ml甲苯，在 85°C攪拌3小時，然后冷卻降溫至5°C，于0 5°C保溫攪拌2小時。過濾，用少量冰冷的甲苯洗滌，于50°C減壓干燥，得淺褐色的納洛酮堿結(jié)晶34g，含量98. 1%。將納洛酮堿34g溶于150ml甲醇中，在氮氣保護(hù)下，滴加11.6ml 36%濃鹽酸，滴加時反應(yīng)液溫度不能超過60°C。滴加完畢，于40 50°C保溫3小時，然后降溫至0 5°C，保溫2小時，使結(jié)晶完全。過濾，用冷甲醇洗滌，抽濾，于50°C減壓干燥得納洛酮鹽酸鹽(無水物)32g，含量 99. 0%。實施例4500ml烯丙基化反應(yīng)液處理過程同實施例1，得到納洛酮堿。向上述殘液中加入 50ml正己烷在50°C，攪拌3小時，然后冷卻降溫至5°C，于0 5°C保溫攪拌2小時。過濾， 用少量冰冷的正己烷洗滌，于50°C減壓干燥，得淺褐色的納洛酮堿結(jié)晶35g，含量98. 3%。將所得納洛酮堿溶于150ml甲醇中，在氮氣保護(hù)下，滴加27ml含HCl 18. 2%的甲醇溶液，滴加時反應(yīng)液溫度不能超過60°C。滴加完畢，于40 50°C保溫3小時，然后降溫至0 5°C，保溫2小時，使結(jié)晶完全。過濾，用冷甲醇洗滌，抽濾，于50°C減壓干燥得納洛酮鹽酸鹽(無水物)34. 5g，含量99. 1 %。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸納洛酮成鹽的制備工藝，是將中間體14-羥基降嗎啡酮與烯丙基溴以DMF 為溶劑，進(jìn)行烯丙基化反應(yīng)，烯丙基化反應(yīng)液經(jīng)處理得到納洛酮堿，其特征在于首先對納洛酮堿進(jìn)行精制處理，然后再進(jìn)行成鹽反應(yīng)1)精制處理將納洛酮堿溶解于脂肪族烷烴或芳香族烷烴中，攪拌至均勻，再經(jīng)降溫、 保溫攪拌、過濾和干燥工藝制得；2)成鹽反應(yīng)將精制過的納洛酮堿溶解于溶劑中，再加入鹽酸溶液，經(jīng)保溫、降溫結(jié)晶、過濾和洗滌工藝制得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸納洛酮成鹽的制備工藝，其特征在于精制處理中所述的溶解溫度為20 90°C，保溫溫度為0 5°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸納洛酮成鹽的制備工藝，其特征在于精制處理中所述的溶解溫度為40 60°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸納洛酮成鹽的制備工藝，其特征在于精制處理中所述的脂肪族烷烴是環(huán)己烷、正己烷或正庚烷；所述的芳香族烷烴是苯、甲苯或二甲苯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸納洛酮成鹽的制備工藝，其特征在于成鹽反應(yīng)中所述的溶解是在氮氣保護(hù)下進(jìn)行，溶劑是Cl C5的脂肪醇、酮、醚或脂肪酸酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的鹽酸納洛酮成鹽的制備工藝，其特征在于成鹽反應(yīng)中所述的溶劑是甲醇、乙醇或丙酮。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸納洛酮成鹽的制備工藝，其特征在于成鹽反應(yīng)中所述的鹽酸溶液是鹽酸水溶液、HCl的乙醇溶液、HCl的甲醇溶液或HCl的DMF溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的鹽酸納洛酮成鹽的制備工藝，其特征在于成鹽反應(yīng)中所述的鹽酸溶液是HCl的DMF溶液。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸納洛酮成鹽的制備工藝，其特征在于成鹽反應(yīng)中所述的納洛酮堿與鹽酸溶液中HCl的當(dāng)量比為1 1 1.5。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的鹽酸納洛酮成鹽的制備工藝，其特征在于成鹽反應(yīng)中所述的納洛酮堿與鹽酸溶液中HCl的當(dāng)量比為1 1 1. 1。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，特別涉及一種鹽酸納洛酮成鹽的制備工藝。是將中間體14-羥基降嗎啡酮與烯丙基溴以DMF為溶劑，進(jìn)行烯丙基化反應(yīng)，烯丙基化反應(yīng)液經(jīng)處理得到納洛酮堿，對納洛酮堿進(jìn)行精制處理后，再進(jìn)行成鹽反應(yīng)。本發(fā)明通過對納洛酮堿進(jìn)行精制，提高了納洛酮堿的質(zhì)量含量，減少了雜質(zhì)的產(chǎn)生，使成鹽時HCl的準(zhǔn)確用量得以保證，避免了成鹽時變?yōu)槟z體結(jié)團(tuán)的現(xiàn)象，提高了產(chǎn)品質(zhì)量和收率，同時革除了柱層析工藝，提高了生產(chǎn)效率，降低了成本。
文檔編號C07D489/08GK102174049SQ201110058448
公開日2011年9月7日 申請日期2011年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月11日
發(fā)明者李敏之, 王軍, 陳梅 申請人:山東新華制藥股份有限公司