專利名稱：鹽酸納洛酮舌下噴霧給藥系統(tǒng)或組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鹽酸納洛酮舌下噴霧給藥系統(tǒng)或組合物及其制備方法，更確切的說是一種含有鹽酸納洛酮的舌下噴霧劑及其制備方法，屬于藥劑學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鹽酸納洛酮(Naloxone Hydrochloride)為特異性嗎啡受體拮抗劑，與阿片受體的親和力大于嗎啡和腦啡呔，能競爭性地阻斷并取代阿片樣物質(zhì)和受體的結(jié)合，清除阿片類藥物中毒癥狀，并能迅速誘發(fā)阿片成癮者的戒斷癥狀。1961年blumberg報道，納洛酮能拮抗羥二氫嗎啡酮引起的小鼠鎮(zhèn)痛和致死以及家兔的呼吸抑制作用，較烯丙嗎啡(Nalorphine)強(qiáng)7-10倍，其結(jié)構(gòu)式如下 分子式C19H21NO4·HCL·2H2O 分子量399.87鹽酸納洛酮合成于1960年，美國1971年開始用于臨床，1975年收載在美國藥典。該藥不僅臨床用于麻醉藥、鎮(zhèn)痛藥中毒的急救和阿片類藥物依賴者的診斷，而且在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究方面還用于阿片受體、內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)和鎮(zhèn)痛作用機(jī)制的研究。國內(nèi)由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所1985年首先合成，于1990年獲得納洛酮新藥證書和生產(chǎn)文號，廣泛用于麻醉過量、休克、酒精中毒、腦梗塞、心跳呼吸驟停和呼吸抑制等。納洛酮起效迅速，療效可靠，且副作用很少，但由于肝臟首過效應(yīng)大，口服無效，目前臨床上使用劑型有注射液和舌下片兩種劑型，注射液供靜脈和肌注使用，必需專業(yè)人員操作給藥，又需特定的環(huán)境和器具，且病人要忍受一定的痛苦；口含片對于危重或昏迷的病人用藥有一定的困難，且由于含化時唾液的流失而影響生物利用度。鹽酸納洛酮鼻腔噴霧劑的研究專利已公開(公開號CN1726915A)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服鹽酸納洛酮現(xiàn)有制劑的不足，開發(fā)一種通過舌下粘膜給藥的舌下噴霧制劑。
本發(fā)明一方面涉及一種舌下給藥系統(tǒng)，包括鹽酸納洛酮，吸收促進(jìn)劑，滲透壓調(diào)節(jié)劑，增稠劑，矯味劑，防腐劑，水或其他輔料。
本發(fā)明另一方面用于抗休克、手術(shù)中的麻醉過量、嗎啡類藥物中毒和毒品依賴者的診斷、酒精中毒、腦梗塞、心跳呼吸驟停、呼吸抑制、新生兒窒息、腦顱損傷等方面的應(yīng)激性疾病的預(yù)防和治療的舌下給藥系統(tǒng)，其包括鹽酸納洛酮，吸收促進(jìn)劑，滲透壓調(diào)節(jié)劑，增稠劑，矯味劑，防腐劑，水或其他輔料。
鹽酸納洛酮舌下噴霧給藥系統(tǒng)或組合物，為舌下噴霧劑，由以下重量百分比含量的組分組成鹽酸納洛酮或納洛酮游離堿或納洛酮其它藥用鹽0.1～30重量％；吸收促進(jìn)劑0.5～10重量％；滲透壓調(diào)節(jié)劑0.1～5重量％；增稠劑0.5～30重量％；矯味劑0.01～20重量％；防腐劑0.01～0.5重量％；水45～95重量％。
所述鹽酸納洛酮或納洛酮游離堿或納洛酮其它藥用鹽的重量百分比優(yōu)選0.4～20重量％。
所述吸收促進(jìn)劑選自丙二醇、異丙醇、月桂醇、十二烷基甲基亞砜、二甲基亞砜、環(huán)糊精及其衍生物，包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精，及烷基取代的環(huán)糊精類，如甲基-β-環(huán)糊精、二甲基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、磺甲基醚-β-環(huán)糊精；麥芽糖基-β-環(huán)糊精、葡萄糖基-β-環(huán)糊精等，吐溫-80、十二烷基硫酸鈉、司盤-20中的一種或幾種。
所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘露醇、氯化鈉、葡萄糖、山梨醇或乳糖。
所述增稠劑為羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇類、聚丙烯酸、聚乙稀醇、聚乙烯吡咯烷酮或卡波普。
所述矯味劑為蔗糖、甜菊甙、糖精鈉、丙三醇或薄荷醇。
所述防腐劑為對羥基苯甲酸類、苯甲酸鈉及其鹽類、山梨酸及其鹽，三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、尼伯金乙酯或季銨化合物類陽離子表面活性劑。
所述給藥系統(tǒng)或組合物包括鹽酸納洛酮0.8g，丙二醇1.0g，甘露醇5.0g，聚乙稀吡咯烷酮0.5g，蔗糖5.0g，尼伯金乙酯0.05g，加蒸餾水至100mL。
所述給藥系統(tǒng)或組合物包括鹽酸納洛酮0.8g，二甲基-β-環(huán)糊精10g，氯化鈉0.9g，卡波普1.0g，丙三醇5.0g，薄荷醇0.1g，尼伯金乙酯0.05g，蒸餾水至100mL。
所述給藥系統(tǒng)或組合物包括鹽酸納洛酮0.8g，羥丙基-β-環(huán)糊精2.5g，甘露醇5.0g，聚乙稀醇1.0g，薄荷醇0.1g，尼伯金乙酯0.05g，蒸餾水至100mL。
鹽酸納洛酮舌下噴霧給藥系統(tǒng)或組合物的制備方法將鹽酸納洛酮或納洛酮游離堿或納洛酮其它藥用鹽、吸收促進(jìn)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、增稠劑、矯味劑和防腐劑按照上述重量百分比充分?jǐn)噭蚴谷咳芙猓谜麴s水定容到100ml，所得溶液分裝在噴霧泵中。在實際生產(chǎn)過程中，組分的質(zhì)量以及最終溶液的體積均按比例放大。
鹽酸納洛酮舌下噴霧劑吸收迅速，生物利用度高，順應(yīng)性好，且制備工藝簡單可行，適合工業(yè)化生產(chǎn)?？谇唤o藥順應(yīng)性好，給藥方便，口腔粘膜比鼻腔粘膜耐受強(qiáng)，抗機(jī)械刺激性。鹽酸納洛酮舌下噴霧劑為患者用藥提供了一個新的選擇。
本發(fā)明的優(yōu)點是本發(fā)明的舌下噴霧給藥系統(tǒng)與注射液和舌下片等劑型相比，大大增加病人用藥的順應(yīng)性，特別對危重或昏迷的病人尤其適用。同時，該給藥系統(tǒng)生物利用度高，療效確切，其劑量可根據(jù)需要進(jìn)行調(diào)整，用藥非常方便。該制劑有吸收迅速，可有效地避免該藥物的肝臟首過效應(yīng)，表現(xiàn)出生物利用度高，療效確切的特點，其效果與注射劑可媲美，并避免了注射給藥的不順應(yīng)性。本發(fā)明口腔給藥系統(tǒng)具有性能穩(wěn)定，質(zhì)量可控，對口腔粘膜無刺激性的特點。
下面結(jié)合具體實施方式
對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，并非對本發(fā)明的限定，依照本領(lǐng)域公知的現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的實施方式并不限于此，因此凡依照本發(fā)明公開內(nèi)容所作出的本領(lǐng)域的等同替換，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
具體實施例方式
實施例1鹽酸納洛酮噴霧劑成分用量鹽酸納洛酮 0.1g丙二醇 1.0g甘露醇 5.0g甲基-β-環(huán)糊精 2.5g聚乙烯吡咯烷酮 0.5g
蔗糖 5.0g尼泊金乙酯0.05g制法將上述量鹽酸納洛酮，丙二醇，甘露醇，甲基-β-環(huán)糊精，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖及尼泊金乙酯充分?jǐn)噭蚴谷咳芙?，最后用蒸餾水定容到100ml，所得溶液分裝在噴霧泵中。
實施例2鹽酸納洛酮噴霧劑成分 用量鹽酸納洛酮0.4g丙二醇1.0g甘露醇5.0g二甲基-β-環(huán)糊精 10g聚乙烯吡咯烷酮0.5g蔗糖 5.0g尼泊金乙酯0.05g制法將上述量鹽酸納洛酮，丙二醇，甘露醇，二甲基-β-環(huán)糊精，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖及尼泊金乙酯充分?jǐn)噭蚴谷咳芙?，最后用蒸餾水定容到100ml，所得溶液分裝在噴霧泵中。
實施例3鹽酸納洛酮噴霧劑成分 用量鹽酸納洛酮0.8g二甲基-β-環(huán)糊精 10g氯化鈉0.9g卡波普1.0g丙三醇5.0g薄荷醇0.1g尼泊金乙酯0.05g制法將上述量鹽酸納洛酮，二甲基-β-環(huán)糊精，氯化鈉，卡波普，丙三醇，薄荷醇及尼泊金乙酯充分?jǐn)噭蚴谷咳芙?，最后用蒸餾水定容到100ml，所得溶液分裝在噴霧泵中。
實施例4鹽酸納洛酮噴霧劑成分 用量鹽酸納洛酮1.6g羥丙基-β-環(huán)糊精 2.5g甘露醇5.0g聚乙烯醇 1.0g薄荷醇0.1g尼泊金乙酯0.05g制法將上述量鹽酸納洛酮，羥丙基-β-環(huán)糊精，甘露醇，聚乙烯醇，薄荷醇及尼泊金乙酯充分?jǐn)噭蚴谷咳芙猓詈笥谜麴s水定容到100ml，所得溶液分裝在噴霧泵中。
實施例5鹽酸納洛酮噴霧劑成分 用量鹽酸納洛酮30g丙二醇1.0g甘露醇5.0g聚乙烯吡咯烷酮0.5g蔗糖 5.0g尼泊金乙酯0.05g制法將上述量鹽酸納洛酮，丙二醇，甘露醇，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖及尼泊金乙酯充分?jǐn)噭蚴谷咳芙?，最后用蒸餾水定容到100ml，所得溶液分裝在噴霧泵中。
實施例6比格犬舌下噴霧(實施例3)制劑給藥藥代動力學(xué)和絕對生物利用度6條比格犬，雄性，體重10～12kg，采用雙周期交叉自身對照實驗設(shè)計，比較實施例3制劑舌下噴霧給藥8mg/條及靜脈給藥8mg/條的藥代動力學(xué)，計算絕對生物利用度。兩種途徑給藥后分別于給藥前(0min)和給藥后2、5、10、20、30、60、120、240、360、480min時間點，于靜脈取血3ml，3000×g離心分離血漿，納曲酮為內(nèi)標(biāo)，采用Agilent 1100HPLC電化學(xué)檢測器測定血藥濃度，標(biāo)曲線性范圍在2.5ng/ml～500ng/ml，最低定量檢測下線為2.5ng/ml，回收率為79.2％～91.3％，測定的日內(nèi)日間精密度均在10％以內(nèi)。具體測定結(jié)果見表1。
表1 比格犬鹽酸納洛酮舌下噴霧給藥(8mg/條)及靜脈給藥(8mg/條)后不同時間點血藥濃度(ng/ml)

計算以上血藥濃度數(shù)據(jù)的主要藥代動力學(xué)參數(shù)，并計算鹽酸納洛酮舌下噴霧給藥的絕對生物利用度，數(shù)據(jù)列于表2。
表2 比格犬鹽酸納洛酮舌下噴霧給藥(8mg/條)及靜脈給藥(8mg/條)后主要藥代動力學(xué)參數(shù)及生物利用度


結(jié)果表明比格犬鹽酸納洛酮舌下噴霧給藥(8mg/條)及靜脈給藥(8mg/條)后，其體內(nèi)藥代動力學(xué)過程均符合二房室模型，消除相半衰期很接近，分別為139.7±10.9min和143.9±12.9min。舌下噴霧給藥吸收很快，2min即能達(dá)到較高的血藥濃度，平均25min血藥濃度能達(dá)峰。舌下噴霧給藥制劑的絕對生物利用度平均可達(dá)到86.18％。
實施例5對阿片類藥物中毒的解毒作用32只日本大耳白兔，雌雄各半，體重2.5±0.2kg，分為實施例2，3，4制劑治療給藥組3組，和對照組共4組，對照組以鹽酸雙氫埃托啡肌注(50μg/kg)，觀察中毒癥狀并記錄死亡時間。3組治療給藥組分別予以實施例2，3，4制劑0.8mg/kg劑量，于鹽酸雙氫埃托啡肌注(50μg/kg)中毒2min后舌下噴霧給藥，觀察藥物急救效果。
結(jié)果表明中毒對照組8只動物均于中毒后5～8min死亡，而治療給藥組3組動物無-只發(fā)生死亡，在給藥后5～20min恢復(fù)正常活動。
以上結(jié)果表明鹽酸納洛酮舌下噴霧給藥，可以有效地治療阿片類藥物中毒，并且有吸收起效快、作用強(qiáng)，有確切的治療作用等特點。
權(quán)利要求
1.鹽酸納洛酮舌下噴霧給藥系統(tǒng)或組合物，其特征在于為舌下噴霧劑，由以下重量百分比含量的組分組成(1)鹽酸納洛酮或納洛酮游離堿或納洛酮其它藥用鹽0.1～30重量％；(2)吸收促進(jìn)劑0.5～10重量％；(3)滲透壓調(diào)節(jié)劑0.1～5重量％；(4)增稠劑0.5～30重量％；(5)矯味劑0.01～20重量％；(6)防腐劑0.01～0.5重量％；(7)水45～95重量％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸納洛酮舌下噴霧給藥系統(tǒng)或組合物，其特征在于所述鹽酸納洛酮或納洛酮游離堿或納洛酮其它藥用鹽的重量百分比為0.4～20重量％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的鹽酸納洛酮舌下噴霧給藥系統(tǒng)或組合物，其特征在于所述吸收促進(jìn)劑選自丙二醇、異丙醇、月桂醇、十二烷基甲基亞砜、二甲基亞砜、環(huán)糊精及其衍生物，包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精，及烷基取代的環(huán)糊精類，如甲基-β-環(huán)糊精、二甲基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、磺甲基醚-β-環(huán)糊精；麥芽糖基-β-環(huán)糊精、葡萄糖基-β-環(huán)糊精等，吐溫-80、十二烷基硫酸鈉、司盤-20中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸納洛酮舌下噴霧給藥系統(tǒng)或組合物，其特征在于所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘露醇、氯化鈉、葡萄糖、山梨醇或乳糖。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸納洛酮舌下噴霧給藥系統(tǒng)或組合物，其特征在于所述增稠劑為羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇類、聚丙烯酸、聚乙稀醇、聚乙烯吡咯烷酮或卡波普。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸納洛酮舌下噴霧給藥系統(tǒng)或組合物，其特征在于所述矯味劑為蔗糖、甜菊甙、糖精鈉、丙三醇或薄荷醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸納洛酮舌下噴霧給藥系統(tǒng)或組合物，其特征在于所述防腐劑為對羥基苯甲酸類、苯甲酸鈉及其鹽類、山梨酸及其鹽，三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、尼伯金乙酯或季銨化合物類陽離子表面活性劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸納洛酮舌下噴霧給藥系統(tǒng)或組合物，其特征在于所述給藥系統(tǒng)或組合物包括鹽酸納洛酮0.8g，丙二醇1.0g，甘露醇5.0g，聚乙稀吡咯烷酮0.5g，蔗糖5.0g，尼伯金乙酯0.05g，加蒸餾水至100mL。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸納洛酮舌下噴霧給藥系統(tǒng)或組合物，其特征在于所述給藥系統(tǒng)或組合物包括鹽酸納洛酮0.8g，二甲基-β-環(huán)糊精10g，氯化鈉0.9g，卡波普1.0g，丙三醇5.0g，薄荷醇0.1g，尼伯金乙酯0.05g，蒸餾水至100mL。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸納洛酮舌下噴霧給藥系統(tǒng)或組合物，其特征在于所述給藥系統(tǒng)或組合物包括鹽酸納洛酮0.8g，羥丙基-β-環(huán)糊精2.5g，甘露醇5.0g，聚乙稀醇1.0g，薄荷醇0.1g，尼伯金乙酯0.05g，蒸餾水至100mL。
11.權(quán)利要求1-10中任何一項所述的鹽酸納洛酮舌下噴霧給藥系統(tǒng)或組合物的制備方法將鹽酸納洛酮或納洛酮游離堿或納洛酮其它藥用鹽、吸收促進(jìn)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、增稠劑、矯味劑和防腐劑按照權(quán)利要求1-10中任何一項所述的重量百分比充分?jǐn)噭蚴谷咳芙猓谜麴s水定容到100ml，所得溶液分裝在噴霧泵中。
全文摘要
本發(fā)明公開了鹽酸納洛酮舌下噴霧給藥系統(tǒng)或組合物及其制備方法，屬于藥劑學(xué)領(lǐng)域。鹽酸納洛酮舌下噴霧給藥系統(tǒng)或組合物，其特征在于為舌下噴霧劑，由以下重量百分比含量的組分制成(1)鹽酸納洛酮或納洛酮游離堿或納洛酮其它藥用鹽0.1～30重量％；(2)吸收促進(jìn)劑0.5～10重量％；(3)滲透壓調(diào)節(jié)劑0.1～5重量％；(4)增稠劑0.5～30重量％；(5)矯味劑0.01～20重量％；(6)防腐劑0.01～0.5重量％；(7)水45～95重量％。本發(fā)明的優(yōu)點是順應(yīng)性好，特別對危重或昏迷的病人尤其適用，生物利用度高，療效確切，用藥非常方便。本發(fā)明口腔給藥系統(tǒng)具有性能穩(wěn)定，質(zhì)量可控，對口腔粘膜無刺激性的特點。
文檔編號A61P25/30GK101057830SQ20071009906
公開日2007年10月24日 申請日期2007年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月10日
發(fā)明者高永良, 劉長瑜, 李勁彤 申請人:北京天川軍威醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司