專利名稱：預防hiv感染的嘧啶衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及預防HIV感染的嘧啶衍生物。本發(fā)明尤其涉及嘧啶衍生物在制備預防通過性交和伴侶間有關的親密接觸而獲得的HIV (人類免疫缺陷病毒)感染，更尤其涉及預防通過陰道性交獲得的HIV感染的藥物中的用途。
背景技術：
AIDS(獲得性免疫缺陷綜合征)是世界上第四大死亡原因，在非洲則是第一大死亡原因。對于AIDS仍沒有有效的治療方法和疫苗。因此，為了能控制AIDS/HIV的流行，最重要的是預防HI病毒的傳播。性傳播是HIV傳播的流行方式。堅持和正確使用避孕套完全可以預防上述HIV的性傳播。但是，盡管有加強的預防計劃來增加避孕套的使用，但是避孕套還是沒有得到系統(tǒng)使用，尤其是在第三世界國家，而這些國家正是AIDS/HIV流行感染的重災區(qū)。尤其在發(fā)展中國家，男性不接受避孕套，不喜歡使用它們而女性常常缺乏確定何時、何地及如何進行性交的權(quán)力，所以通常不是處于確定強制使用避孕套的地位。因此，替代避孕套使用來預防性傳播感染，尤其是HIV，是十分重要的?！獋€替代避孕套的有效方法是局部使用殺微生物劑。殺微生物劑是一種當其應用到傳播發(fā)生的部位時能預防或者減少性傳播感染的傳播的化學實體。已經(jīng)對幾類殺微生物劑預防HIV傳播的作用進行了評價具有去污劑-表面活性劑樣作用模式的產(chǎn)物(例如壬苯醇醚_9)，但是所述產(chǎn)物可能造成對陰道上皮細胞的傷害； 酸緩沖劑；乳酸桿菌；干擾HIV結(jié)合到靶細胞的帶負電荷的天然或合成產(chǎn)物(例如硫酸化多糖)；HIV增殖抑制劑。本發(fā)明涉及嘧啶衍生物在預防HIV感染、預防通過性交和伴侶間有關的親密接觸的HIV感染傳播中的用途。本嘧啶化合物在HIV感染的恒溫動物中顯示出抑制HIV復制的活性。它們在抑制突變株的復制中的增強作用尤為突出，突變株即對已知藥物耐藥的株(單個耐藥或者多重耐藥HIV株)。本發(fā)明化合物除了在感染HIV的恒溫動物中有抑制HIV復制的活性外，還可以在感染HIV的恒溫動物中預防HIV傳播，尤其是通過性交和伴侶間有關的親密接觸感染HIV 的人類。本化合物有預防的作用，因此能預防恒溫動物被感染；它們還能夠提供暴露后的保護，意即在性交和性伴侶間有關的親密接觸發(fā)生后使用本化合物，仍然能夠預防HIV感染。 而且，本化合物在有效治療劑量時的免疫抑制活性極少或者沒有。在結(jié)構(gòu)上與本化合物有關的化合物已經(jīng)在現(xiàn)有技術中公開。WO 99/50250和WO 00/27825公開具有抑制HIV復制特性的取代的氨基嘧啶。
WO 97/19065公開用作蛋白激酶抑制劑的取代的2_苯胺基嘧啶。WO 00/62778涉及環(huán)狀蛋白酪氨酸激酶抑制劑。WO 98/41512描述用作蛋白激酶抑制劑的取代的2_苯胺基嘧啶US 5，691，364描述苯甲脒衍生物及它們作為抗凝劑的應用。WO 00/78731描述作為KDR激酶或者FGFr激酶抑制劑的5-氰基-2-氨基嘧啶衍生物，其用于預防和治療血管生成相關疾病。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的一個方面涉及所述化合物在制備預防通過性交或伴侶間有關的親密接觸而獲得的HIV感染的藥物中的用途，其中該化合物、其N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽、季胺或立體化學異構(gòu)形式有以下結(jié)構(gòu)式
權(quán)利要求
1.化合物在制備用于預防通過性交或伴侶間有關的親密接觸而獲得的HIV感染的藥物中的用途，其中所述化合物，其N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽、季胺或立體化學異構(gòu)形式具有下式
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的用途，其中所述化合物具有下式
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物的用途，其中所述化合物具有下式其中-b1 = b2-b3 = b4-、R1、R2、R3、R4、m和&如在權(quán)利要求1中所定義；η’和R2’如在權(quán)利要求3中所定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任何一項的化合物的用途，其中所述化合物具有下式
5.根據(jù)權(quán)利要求2至4中任何一項的化合物的用途，其中R2’是氰基、氨基羰基或被氰基或氨基羰基取代的Cp6烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任何一項的化合物的用途，其中所述化合物選自氰基乙烯基)-2，6_ 二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈； 4- [ [4- [4- (2-氰基乙烯基)-2，6- 二甲苯氧基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈； 4-[[444-[2_氰基乙烯基]-2-甲基苯氧基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；其N-氧化物、 藥學上可接受的加成鹽、季胺或立體化學異構(gòu)形式。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中所述化合物選自氰基乙烯基)-2，6_ 二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈(E)； 4-[[444-(2_氰基乙烯基)-2，6_ 二甲苯氧基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈(E)； 4-[[444-[2_氰基乙烯基]-2-甲基苯氧基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈(E)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任何一項的用途，其中所述性交是陰道性交、肛門性交或口交
9.根據(jù)權(quán)利要求8的用途，其中所述性交是陰道性交。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任何一項的用途，其中所述藥物為適合應用于性交或伴侶間有關的親密接觸發(fā)生的部位的形式。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中所述藥物為適合應用于陰道、直腸、口或皮膚的形式。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的用途，其中所述藥物為凝膠劑、膠凍劑、霜劑、軟膏劑、薄膜、海綿、泡沫、陰道環(huán)、宮頸帽、應用于直腸或陰道的栓劑、陰道或直腸或口腔片劑、漱口劑的形式。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任何一項的用途，其中所述HIV感染是多重耐藥性HIV感染
14.一種包含藥學上可接受的載體和作為活性成分的治療有效量的如權(quán)利要求1至7 中任何一項限定的化合物的藥用組合物，其特征在于該藥用組合物對應用部位有生物粘附性。
15.一種權(quán)利要求14所要求的藥用組合物，其中所述應用部位是陰道、直腸、口或皮膚。
16.一種包含藥學上可接受的載體和作為活性成分的治療有效量的如權(quán)利要求1至7 中任何一項限定的化合物的藥用組合物，其特征在于該藥用組合物為適合應用于陰道或口的形式。
17.一種包含藥學上可接受的載體和作為活性成分的治療有效量的如權(quán)利要求1至7 中任何一項限定的化合物的藥用組合物，其特征在于該藥用組合物的形式為凝膠劑、膠凍劑、霜劑、薄膜劑、海綿劑、泡沫劑、陰道環(huán)、宮頸帽、應用于直腸或陰道的栓劑、陰道或直腸或口腔片劑、漱口劑。
18.—種包含藥學上可接受的載體和作為活性成分的治療有效量的如權(quán)利要求1至7 中任何一項限定的化合物的藥用組合物，其特征在于該藥用組合物是包含聚羧乙烯、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素或預膠化淀粉的凝膠的形式。
19.一種權(quán)利要求14至18中任何一項所要求的藥用組合物，它還包含一種或多種另外的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物。
20.一種權(quán)利要求14至19中任何一項所要求的藥用組合物，它還包含一種或多種選自抗體、去污劑或表面活性劑、藥用組合物給藥部位的涂料、肽或PH調(diào)節(jié)劑的組分。
21.一種權(quán)利要求14至20中任何一項所要求的藥用組合物，它還包含殺精子化合物。
22.—種如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物，其中所述化合物是
全文摘要
本發(fā)明涉及預防HIV感染的嘧啶衍生物。本發(fā)明涉及化合物在預防通過性交或伴侶間有關的親密接觸而獲得HIV感染的藥物制備中的用途，其中該化合物是式(I)化合物、其N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽、季胺及其立體化學異構(gòu)形式；其中包含-a1＝a2-a3＝a4-和-b1＝b2-b3＝b4-的環(huán)代表苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基；也涉及包含所述化合物的藥用組合物。
文檔編號C07D239/46GK102151270SQ20111004432
公開日2011年8月17日 申請日期2004年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月7日
發(fā)明者E·T·J·帕基耶, F·F·D·戴耶爾特, H·M·文克斯, J·E·G·吉耶蒙特, J·希雷斯, L·M·H·科伊曼斯, M·R·德容格, P·A·J·詹森, P·J·路易 申請人:詹森藥業(yè)有限公司