專利名稱：酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的具有降低血糖作用和/或β-細(xì)胞或胰腺保護(hù)作用的酰胺化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，并涉及包含這些化合物作為活性成分的的藥用組合物。
背景技術(shù)：
糖尿病是ー種主要特征在于由于缺乏胰島素作用而引起慢性血糖過(guò)高的代謝性疾病。糖尿病的治療一般通過(guò)藥物治療結(jié)合膳食療法和鍛煉療法進(jìn)行。使用的歸類于糖尿病治療藥物的ロ服降血糖藥物的實(shí)例包括改善胰島素抗藥性的雙胍類藥物和噻唑烷ニ酮類藥物；促進(jìn)胰腺β細(xì)胞分泌胰島素的的磺酰脲類藥物和格列奈類藥物；以及抑制糖吸收的α-糖苷酶抑制劑。但是，據(jù)報(bào)道雙胍類藥物具有諸如消化癥狀和乳酸性酸中毒的不良副作用；噻唑烷ニ酮類藥物具有諸如體重増加和水腫的不良副作用；磺酰脲類藥物具有因長(zhǎng)期使用引起的低血糖癥或繼發(fā)性衰竭的不良副作用；以及α-糖苷酶抑制劑具有腹瀉的不良副作用。 因此，需要研發(fā)能解決此類問(wèn)題的ロ服降血糖藥物。此外，近年來(lái)，也研制出具有新型結(jié)構(gòu)的哌啶類化合物作為ロ服降血糖藥物(參
見(jiàn)，例如專利文獻(xiàn)1-4)。
引用目錄
專利文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)1:W007/,116229
專利文獻(xiàn)2:W007/,003960
專利文獻(xiàn)3:W007/,003962
專利文獻(xiàn)4:W005/,061489
發(fā)明概述
技術(shù)問(wèn)題但是，上述專利文獻(xiàn)中所述的化合物具有一個(gè)問(wèn)題，即不容易獲得足夠的降血糖作用和β細(xì)胞-或胰腺-保護(hù)作用。此外，上述專利文獻(xiàn)公開(kāi)在其結(jié)構(gòu)中包含環(huán)己烷環(huán)或哌啶環(huán)的化合物，但既未描述也未提出在結(jié)構(gòu)中包含苯環(huán)、吡啶環(huán)或哌嗪環(huán)以代替環(huán)己烷環(huán)或哌啶環(huán)的化合物。因此，本發(fā)明的ー個(gè)目的是提供一種未在上述專利文獻(xiàn)中描述或提出的具有新的結(jié)構(gòu)、并具有極好降血糖作用和β細(xì)胞-或胰腺-保護(hù)作用的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和ー種對(duì)1型糖尿病、2型糖尿病等具有極好治療作用和/或預(yù)防作用的藥用組合物，其能引起由于異常糖代謝的血糖水平的升高；以及ー種具有β細(xì)胞-或胰腺-保護(hù)作用的藥用組合物。問(wèn)題的解決本發(fā)明提供(1)通式(I)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1. 一種通式(I)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y和Z都代表CH。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中V和W都代表CH。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任ー項(xiàng)的化合物，其中X代表N。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任ー項(xiàng)的化合物，其中R1代表被1或2個(gè)羥基取代的C1-C4烷
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任ー項(xiàng)的化合物，其中R1代表羥乙基、羥基異丙基、羥基-1， 1-ニ甲基乙基或者2-羥基-1-(羥甲基)乙基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任ー項(xiàng)的化合物，其中R1代表被1個(gè)選自取代基亞組α的取代基取代的C1-C4-烷基，其中取代基亞組α是被ー個(gè)選自取代基亞組β的取代基取代的羥基，取代基亞組β是被1個(gè)選自取代基亞組Y的取代基取代的C1-C4-烷基羰基，而取代基亞組Y是氨基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任ー項(xiàng)的化合物，其中R1代表氨基甲基羰基氧基乙基、氨基甲基羰基氧基異丙基或氨基甲基羰基氧基-1，1- ニ甲基乙基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任ー項(xiàng)的化合物，其中R2代表氫原子。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任ー項(xiàng)的化合物，其中R3代表C1-C3烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任ー項(xiàng)的化合物，其中R3代表乙基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任ー項(xiàng)的化合物，其中R4代表C1-C3烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任ー項(xiàng)的化合物，其中R4代表乙基或異丙基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任ー項(xiàng)的化合物，其中R5代表鹵原子，和m代表1。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任ー項(xiàng)的化合物，其中R5代表氟原子，和m代表1。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任ー項(xiàng)的化合物，其中η代表0。
17.ー種化合物，其選自下列化合物(1)2-氟-N-(2-輕乙基)-4-(5-{144-(5-異丙基-1,2,4-噁ニ唑-3-基)苯氧基] 丙基}-1，2，4-噁ニ唑-3-基)苯甲酰胺，(2)2-氟-N- [ (IR) -2-羥基-1-甲基乙基]-4- (5- {ト[4- (5-異丙基-1，2，4-噁 ニ 唑-3-基)苯氧基]丙基}-1，2，4-噁ニ唑-3-基)苯甲酰胺，(3)2-氟-N- (2-羥基-1，1- ニ 甲基乙基)-4- (5- {ト[4- (5-異丙基-1，2，4-噁 ニ 唑-3-基)苯氧基]丙基}-1，2，4-噁ニ唑-3-基)苯甲酰胺，(4)(2R)-2-{[2-氟-4-(5-{l-[4-(5-異丙基-1，2，4_ 噁ニ唑-3-基)苯氧基]丙基}-1，2，4_噁ニ唑-3-基)苯甲酰基]氨基}丙基甘氨酸酯鹽酸鹽，(5)2-{[2-氟-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1，2，4-噁ニ唑-3-基)苯氧基]丙基}-1，2， 4-噁ニ唑-3-基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基丙基甘氨酸酯鹽酸鹽，(6)2- m -N-[(IS) -2"羥基-1-甲基乙基]-4" (2- U- [4- (5-異丙基-1，2，4-噁 ニ 唑-3-基)苯氧基]丙基}-1，3-噁ニ唑-4-基)苯甲酰胺，(7)(2S)-2-{[2-氟-4-(2-{l-[4-(5-異丙基-1，2，4_ 噁ニ唑-3-基)苯氧基]丙基}-1，3-噁ニ唑-4-基)苯甲酰基]氨基}丙基甘氨酸酯鹽酸鹽，(8)4-(5-(1-[4-(5-乙基-1，2，4-噁ニ唑-3-基)苯氧基]丙基}-1，2，4_ 噁ニ 唑-3-基)-2-氟-N-[(IS)-2-羥基-1-甲基乙基]苯甲酰胺，(9)(2S)-2-{[4-(5-{144-(5-乙基-1，2，4-噁ニ唑-3-基)苯氧基]丙基}-1，2，4-噁 ニ唑-3-基)-2-氟苯甲?；鵠氨基}丙基甘氨酸酯鹽酸鹽，(10)2-氟-N-[ (IR) -2-羥基-1-甲基乙基]-4- (5- {(IR)-ト[4- (5-異丙基-1,2,4-噁 ニ唑-3-基)苯氧基]丙基}-1，2，4-噁ニ唑-3-基)苯甲酰胺，和(11)N-(環(huán)丙基甲基)-2-氟-4- (5- {(IR)-1-[4- (5-異丙基-1,2,4-噁ニ唑-3-基) 苯氧基]丙基}-1，2，4_噁ニ唑-3-基)苯甲酰胺。
18.一種藥用組合物，其包含作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1-17中任ー項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的藥用組合物，其用于治療和/或預(yù)防1型糖尿病、2型糖尿病、 糖尿病相關(guān)病癥，或肥胖癥。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的藥用組合物，其用于保護(hù)β細(xì)胞或胰腺。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任ー項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備藥用組合物的用途。
22.—種治療和/或預(yù)防糖尿病的方法，該方法包括給予哺乳動(dòng)物藥理學(xué)上有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-17中任ー項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)一種具有極好降低血糖作用的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，也公開(kāi)一種對(duì)1型糖尿病、2型糖尿病等具有極好治療作用和/或預(yù)防作用的藥用組合物，這些糖尿病能引起由于異常糖代謝的血糖水平的升高。本發(fā)明特別公開(kāi)通式(1)化合物代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
文檔編號(hào)C07D413/14GK102574823SQ20108004561
公開(kāi)日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2010年8月4日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月5日
發(fā)明者中島隆太郎, 雙木秀紀(jì), 山野井茂雄, 影近克治, 本田雄, 松本康嗣, 片桐隆廣, 秋生麻由子 申請(qǐng)人:第一三共株式會(huì)社