專利名稱：二環(huán)雜環(huán)螺環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及二環(huán)雜環(huán)螺環(huán)化合物，其是G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)的配體，并且尤其具有毒蕈堿受體激動劑的功能；涉及包含這些化合物的藥物組合物；以及涉及治療哺乳動物中的阿耳茨海默氏病、胰島素抵抗綜合征和二型糖尿病的方法。
背景技術(shù)：
很多不滿足醫(yī)療要求的疾病具有一些共同的發(fā)病機(jī)理，理論上，其分別可以用蛋白激酶C(H(C)激活劑和糖原合酶激酶_3β (GSK-3i3)——抑制劑治療。以下簡要描述了三種這樣的疾病狀態(tài)——阿耳茨海默氏病(AD)(神經(jīng)性中樞神經(jīng)(CNQ疾病)和胰島素抵抗綜合征(IRS)以及二型糖尿病(T2D)(彼此相關(guān)的兩種代謝病)。IRS/T2D和AD之間有密切關(guān)系(Sima 和 Li，Rev. Diabetic Stud. 2006，3 161-168)。AD是一種退行性腦障礙，其臨床上以進(jìn)行性記憶喪失、以突觸喪失、以存在由 β-淀粉狀蛋白(Αβ)組成的神經(jīng)炎斑、以存在神經(jīng)元纖維纏結(jié)(NFT)以及以基底前腦 (basal forebrain)中損失膽堿能神經(jīng)元為特征。Αβ是神經(jīng)毒性肽。Tau(T)是微管相關(guān)蛋白質(zhì)，其對于突起生長(neurite outgrowth)是必要的。超磷酸化的tau蛋白實(shí)際上是有毒的，并且是成對螺旋絲體(PHF)和NFTs的主要組分。胰島素抵抗誘導(dǎo)慢性外周胰島素升高、降低胰島素活性和降低腦胰島素水平。IRS及有關(guān)的癥狀，如T2D和高血壓與年齡相關(guān)的記憶缺損和 AD 有關(guān)(Sima 和 Li，Rev Diabetic Stud 2006,3:161-168)。一些激酶與AD病理學(xué)和IRS/T2D有關(guān)。因此，蛋白激酶C(I3KC)的量在遭受AD的人腦中被降低，并且，該降低已經(jīng)被證明與神經(jīng)病理性分期有關(guān)。這強(qiáng)調(diào)了該激酶作為主要的治療靶在 AD 中的重要性(Kurumatani et al Brain Res 1998;796:209-21)。另一種激酶——GSK_3i3在從細(xì)胞膜到細(xì)胞核信號傳導(dǎo)、基因轉(zhuǎn)錄、翻譯、 細(xì)胞骨架組織到細(xì)胞周期進(jìn)程以及存活范圍的許多細(xì)胞過程中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用 (Eldar-Finkelman, Trends Molec Med. 2002,8 :126-32 ；Bhat et al. , Neurosignals 2002,11 :251-61 ；Balaram et al.，Cell Mol Life Sci 2006，63 1226-35)。GSK-3 β 已經(jīng)被與大部分與AD JBAD tau超磷酸化有關(guān)的初級異常(primary abnormalities)、A β 誘發(fā)的神經(jīng)毒性和早老蛋白-I(PS-I)突變致病作用聯(lián)系在一起?；钚訥SK-3i3引發(fā)參與細(xì)胞死亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)事件，這表明部分AD病理可以由異常GSK-3i3表達(dá)和活性引起。而且，GSK-30失活已經(jīng)與降低的Αβ分泌作用相關(guān)(Sun et al.，Neurosci. Lett. 2002，321 61-4)。目前，假設(shè)GSK-3 β是β -淀粉狀蛋白和tau-病理之間的失去的連接，將GSK-3 β 列為 AD 發(fā)病機(jī)理中的重要參與者[Takashima，J Alzheimers Dis 2006,9(3 Supp 1), 309-17]。
GSK_3i3磷酸化糖原合酶并調(diào)節(jié)葡萄糖代謝途徑。因此，GSK_3i3在胰島素信號傳導(dǎo)途徑中是中心負(fù)調(diào)節(jié)子，并且，它在胰島素抵抗中可以具有作用(fesparini et al.Trends Pharmacol Sci 2002 :23 :288-92 ；Janssens et al. Investig New Drugs 2006；24 :263-80)。因此，抑制GSK_3i3可以模擬利用GSK_3i3途徑的某些激素和生長因子，如胰島素的作用。該策略可以允許繞過缺損受體(例如，胰島素受體)或者信號傳導(dǎo)系統(tǒng)另外的不良組件，使得即使在信號傳導(dǎo)級聯(lián)放大的一些上游參與者出現(xiàn)故障時(shí)，生物信號也將在，如非胰島素依賴型二型糖尿病中起作用[Tanabe et al，PLoS Biol. 2008(2) :e37 ；Wagman et al, Curr Pharm Design, 2004,10 :1105-1137]。上述疾病的治療策略可以包含PKC激活劑和GSK-3 β抑制劑。理論上，這可以通過非直接(GPCR介導(dǎo)的)或直接調(diào)節(jié)這些激酶而達(dá)到。在PKC的直接激活劑或GSK3 β的直接抑制劑的情況下，任務(wù)是尋求高度有效和選擇性的配體。然而，這樣的治療策略不會沒有不良作用，因?yàn)樗鼈兊陌屑っ干婕斑^多的過程和下游級聯(lián)。因此，針對其在一種途徑(以及有聯(lián)系的疾病)中的功能直接靶向這些激酶將改變它們在另一種途徑中的功能，并可能產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用(脫靶副作用)。因此，對于直接靶向這些激酶的化合物而言，理想的治療應(yīng)該選擇性地調(diào)節(jié)與疾病狀態(tài)有關(guān)的獨(dú)立途徑(一種或多種)。這樣的激酶可以通過GPCRs從細(xì)胞膜外面被調(diào)節(jié)。GPCRs通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑將從細(xì)胞外面接收到的信號轉(zhuǎn)換成細(xì)胞內(nèi)部的生物過程。由 GPCRs調(diào)節(jié)的這樣的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是完美的系統(tǒng)，通過該系統(tǒng)，細(xì)胞和生物體能放大微弱信號以產(chǎn)生強(qiáng)有力的反應(yīng)。該下游放大過程允許臨床開發(fā)這樣的部分激動劑其具有中等結(jié)合能力，且并不在慢性疾病狀態(tài)，如AD、IRS和T2D的長期治療之后引起GPCR介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)的脫敏作用。對于GPCR-調(diào)節(jié)的候選藥物而言，期望針對靶GPCR亞型具有選擇性，以防止其它 GPCR亞型的活化。一種GPCRs亞類是毒蕈堿受體(mAChR)。五種被稱作Μ1-Μ5的遺傳上不同的人類毒蕈堿受體已經(jīng)被克隆(Buckley et al. Mol Pharmacol. 1989 ；35 :469-76 ；Hulme
et al. Ann Rev Pharmacol Toxicol 1990;30:633-73)。Ml mAChR-普遍存在于皮質(zhì)、
海馬和紋狀體中——在認(rèn)知過程中，且尤其在短期記憶中具有重要的作用，其在AD中受損。 Ml選擇性毒蕈堿激動劑可以作為抗癡呆藥物治療。理論上，這樣的化合物的治療潛力應(yīng)該比膽堿酯酶抑制劑(AChE-Is)較少受突觸前膽堿能末端退化程度的影響，并因而可以代表比 FDA 認(rèn)可的針對 AD 的 AChE-Is 更合理的治療(Review =Fisher, Neurotherapeutics, 5 :433-42, 2008)。一些二環(huán)螺環(huán)化合物——一些被報(bào)道為Ml-選擇性激動劑——已經(jīng)被公開(美國專利號 4，855，290,4, 981，858,4, 900，830,4, 876，260,5, 053，412,5, 407，938、 5，534，520,5, 852，029,7, 049，321,5, 221，675,7, 349，251)。AD特有的三個(gè)主要特點(diǎn)之間的關(guān)系已經(jīng)被報(bào)道工賂膽堿能機(jī)能減退4 3肽淀粉狀蛋白斑的形成和含有超磷酸化的tau蛋白的纏結(jié)。在該背景下，惡性循環(huán)將AD中的膽堿能機(jī)能減退與Αβ肽和^^磷酸化聯(lián)系起來。Ml mAChRs的刺激能增加淀粉狀蛋白前體蛋白(APP)在其淀粉狀蛋白區(qū)域中間的分裂。該分裂產(chǎn)生分泌型、神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)性API^s ( α -APPs)，防止A β肽的形成。通過選擇性地促進(jìn)α -分泌酶在AD中的處理途徑，Ml激動劑在防止Αβ形成中可以是有價(jià)值的。此外，Ml mAChRs的刺激可以減少tau超磷酸化(Review =Fisher, Neurotherapeutics 5 :433_42，2008)。因此，一些 GPCR 亞型， 并且尤其是Ml mAChR與健康和疾病中的許多功能的調(diào)節(jié)有關(guān)。PKC可以由若干GPCRs—— 包括但不限于Ml mAChR、代謝型受體和Wnt信號傳導(dǎo)來活化(Farias et al.，Neurobiol. Dis. 2004,47 :337-48 ；Mudher et al. ， J Neurosci. 2001,21 :4987-95 ；Ballou et al.， J. Biol. Chem. 2001,44 :40910-916)。GPCRs —般可以包含不止一個(gè)位點(diǎn)。在該背景下，mAChR亞型同時(shí)含有正構(gòu)位點(diǎn) (天然神經(jīng)遞質(zhì)——乙酰膽堿的主要結(jié)合位點(diǎn))和別構(gòu)位點(diǎn)(可能改變或不改變正構(gòu)位點(diǎn)和乙酰膽堿(acetycholine)作用)。CNS和PNS疾病——分別包括AD和^S/T2D——的許多病理特征涉及氧化應(yīng)激相關(guān)的特征。由Αβ引起的AD中的氧化應(yīng)激能傳播導(dǎo)致一些GPCR誘發(fā)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)阻斷的一連串事件和惡性循環(huán)(針對Ml mAChR被最充分地證明)，并進(jìn)一步積累神經(jīng)毒性Αβ。理論上，抗氧化劑能防止這樣的惡性循環(huán)(Fisher, Jap. J. Pharmacol. 2000,84 :101-12 ；Kelly et al. , Proc. Nat' 1 Acad. Sci. USA 1996 93:6753-58)。氧化應(yīng)激能最終導(dǎo)致T2D發(fā)作以及隨后的并發(fā)癥。盡管抗氧化劑治療能在糖尿病的動物模型中顯示有益，但需要新的和更有效的抗氧化劑，以證明抗氧化劑在治療并發(fā)癥中能否有效。而且，氧化應(yīng)激似乎僅是造成糖尿病并發(fā)癥的一個(gè)因素；因此，對于糖尿病并發(fā)癥，如果與其它治療相結(jié)合，抗氧化劑治療可能更有效。尤其地，涉及代謝型受體信號傳導(dǎo)(例如，GPCR介導(dǎo)的信號傳導(dǎo))和GSK-3i3的新途徑可能與糖尿病有關(guān)，并且在綜合治療策略中需要被解決(Maiese et al, Curr Med Chem. 2007 14 1729-38. Review)。發(fā)明簡述根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，提供了式I的螺環(huán)化合物
權(quán)利要求
1.式I的螺環(huán)化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R是甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中，ρ和η每一個(gè)為1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中，A為
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中，A為
6.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中，A為
7.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中，A為
8.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中，A為
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中，R1是甲基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中，R2是H。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中，R3和R4每一個(gè)是H。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中，R6是H。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中，Y是S。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中，Y是0。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中，R5是任選取代的-C(O)-(Ch)-吲哚-3-基。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中，R5是-C(O)-CH2-吲哚-3-基。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中，R5是-C(O)-CH2CH2-吲哚-3-基。
18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中，R5是-C(O)-CH2CH2CH2-吲哚-3-基。
19.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中，R5是反-C(O)-CH= CH-吲哚-3-基。
20.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中，R5是-C(O)-CH(NH2)-CH2-吲哚-3-基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中，A為
22.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中，R5是-S02-4-氟代苯基。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中，R5是-C(0)CH(正丙基)2。
24.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中，R5是-C(0)-(4-羥基-3， 5-二-叔丁基苯基)。
25.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中，R5是-C(O)-CH2CH315
26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自以下的一種
27.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自(1-(2，8-二甲基-1-噻-3，8-二氮雜螺 [4. 5]癸-3-基)-3- (1H-吲哚-3-基)丙-1-酮)、(+) - (1- (2,8- 二甲基-1-噻-3，8- 二氮雜螺[4. 5]癸-3-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙-1-酮)、(-)_ (1-(2，8-二甲基-1-噻-3， 8-二氮雜螺[4. 5]癸-3-基)-3-(1Η-吲哚-3-基)丙-1-酮)、1_O，8-二甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)-3-(1Η-吲哚-3-基)-丙-1-酮、⑴-1-(2，8-二甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4. 5]癸-3-基)-3-(1Η-吲哚-3-基)-丙-1-酮和(-)_1_(2， 8- 二甲基-1-氧雜-3，8- 二氮雜螺[4. 5]癸-3-基)-3- (1H-吲哚_3_基)-丙-1-酮。
28.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-27中任意一項(xiàng)的化合物及其藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
29.治療阿耳茨海默氏病的方法，包括給需要這種治療的患者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-27中任意一項(xiàng)的化合物。
30.治療胰島素抵抗綜合征的方法，包括給需要這種治療的患者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-27中任意一項(xiàng)的化合物。
31.治療二型糖尿病的方法，包括給需要這種治療的患者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求 1-27中任意一項(xiàng)的化合物。
32.治療易受以Ml毒蕈堿受體調(diào)節(jié)劑治療影響的疾病或病癥的方法，包括給需要其的患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-27中任意一項(xiàng)的化合物。
全文摘要
本文公開了二環(huán)雜環(huán)螺環(huán)化合物；含有這些化合物的藥物組合物；和在哺乳動物中治療易受M1毒蕈堿受體的調(diào)節(jié)影響的疾病和狀況——包括阿耳茨海默氏病、胰島素抵抗綜合征和二型糖尿病——的方法。本文也公開了其它實(shí)施方式。
文檔編號C07D495/10GK102361876SQ201080013672
公開日2012年2月22日 申請日期2010年1月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月26日
發(fā)明者A·費(fèi)舍爾, N·巴納, V·那楚姆 申請人:以色列生物研究所