專利名稱：抗病毒的雜環(huán)化合物的制作方法
抗病毒的雜環(huán)化合物本發(fā)明提供了式A-R的非核苷化合物以及其某些衍生物，它們是RNA依賴性RNA 病毒聚合酶抑制劑。這些化合物可用于治療RNA依賴性RNA病毒感染。它們尤其可用作丙型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶的抑制劑，用作HCV復(fù)制的抑制劑，以及用于丙型肝炎感染的治療。丙型肝炎病毒是全世界慢性肝病的主要原因(Boyer，N.等人，J. Hepatol. 200032 98-112)。感染HCV的患者有惡化為肝硬化以及隨后的肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)，因此，HCV是肝移植的主要指征。已經(jīng)將HCV分類為黃病毒科(Flaviviridae)的成員，其中所述黃病毒科包括黃病毒屬(flaviviruses)、癌疫病毒屬(pestiviruses)禾口月干炎病毒屬(hapaceiviruses)， 其中所述肝炎病毒屬包括丙型肝炎病毒(Rice，C. Μ.，F(xiàn)laviviridae :The viruses and their replication. ((Fields Virology》，編輯B. N. Fields，D. M. Knipe 禾口 P. M. Howley， Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia,Pa.，第 30 章，931-959，1996)。HCV 為包含大約9. 41Λ正義單鏈RNA基因組的包膜病毒。病毒基因組由高度保守的5’非翻譯區(qū)(UTR)、 編碼大約3011個(gè)氨基酸的多蛋白前體的長(zhǎng)可讀框和短的3' UTR組成。HCV的遺傳分析已經(jīng)鑒定出六個(gè)DNA序列趨異超過(guò)30%的主要基因型。已經(jīng)區(qū)分了 30個(gè)以上的亞型。在美國(guó)，大約70%的感染個(gè)體具有Ia和Ib型感染。在亞洲，Ib型是最普遍的亞型(X. Forns和 J. Bukh，Clinics in Liver Disease 19993 :693-716 ;J. Bukh等人，Semin. Liv. Dis. 199515 :41-63)。不幸地是，1型感染比2型或3型基因型感染更加耐受治療(N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev.，200013 :223-235)。病毒的結(jié)構(gòu)蛋白包括核殼核心蛋白(C)和兩種包膜糖蛋白El和E2。HCV也編碼兩種蛋白酶由NS2-NS3區(qū)域編碼的鋅依賴性金屬蛋白酶和NS3區(qū)域中編碼的絲氨酸蛋白酶。這些蛋白酶對(duì)于將前體多蛋白的特定區(qū)域切割成為成熟肽是必需的。非結(jié)構(gòu)蛋白5羧基端一半NS5B包含RNA依賴性RNA聚合酶。剩余的非結(jié)構(gòu)蛋白NS4A和NS4B的功能以及 NS5A(非結(jié)構(gòu)蛋白5氨基端的一半)的功能依然未知。認(rèn)為大多數(shù)由HCVRNA基因組編碼的非結(jié)構(gòu)蛋白與RNA復(fù)制有關(guān)。目前，僅有有限數(shù)量經(jīng)批準(zhǔn)的療法可以用來(lái)治療HCV感染。下列文獻(xiàn)綜述了用來(lái)治療HCV和抑制HCV NS5B聚合酶活性的新的以及現(xiàn)有的治療方法R.G.Gish，Sem. Liver. Dis. ,199919:5 ；Di Besceglie, Α. Μ.禾口 Bacon, B. R. , Scientific American, 1999 年 10 月 80-85 ；G.Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis CVirus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis.20033(3) :247-253; P. Hoffmann 等人’ Recent patent on experimental therapy for Hepatitis CVirus infection(1999-2002), Exp.Opin. Ther. Patents 200313(11) :1707-1723 ；M. P. Walker 等人，Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp. Opin. Investing. Drugs 200312(8) :1269-1280 ；S.-L. Tan φ A, Hepatitis C Therapeutics Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 20021 867-881 ；J. Z.Wu 禾口 Ζ· Hong，Targeting NS5B RNA-Dependent RNAPolymerase forAnti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ. -Infect. Dis. 20033(3) :207_219。利巴韋林(1-G2R，3R，4S，5R)_3，4- 二羥基_5_羥基甲基-四氫-呋喃-2-基)-IH-[I，2，4]三唑-3-羧酸酰胺^irazole )是合成的、非干擾素誘導(dǎo)的、 廣譜的抗病毒核苷類似物。利巴韋林具有體外抵抗幾種DNA和RNA病毒、包括黃病毒科的活性(Gary L. Davis. Gastroenterology 2000118 :S104_S114)。雖然在單一療法中， 利巴韋林將40%患者的血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平降低至正常水平，但其不能降低HCV-RNA的血清水平。利巴韋林也表現(xiàn)出顯著毒性，并且已知誘導(dǎo)貧血。維拉米定(Viramidine)是在肝細(xì)胞中被腺苷脫氨酶轉(zhuǎn)變?yōu)槔晚f林的利巴韋林前體藥物(J.Z.mi，Antivir. Chem. Chemother. 200617(1) :33-9)。干擾素(IFN)可以用來(lái)治療慢性肝炎已經(jīng)將近十年。IFN是免疫細(xì)胞應(yīng)答病毒感染產(chǎn)生的糖蛋白。公認(rèn)干擾素有兩種不同類型1型包括幾種干擾素α和一種干擾素β、 2型包括干擾素Y。1型干擾素主要由受感染細(xì)胞產(chǎn)生，并且保護(hù)臨近細(xì)胞免于重新感染。 IFN抑制許多病毒、包括HCV的病毒復(fù)制，并且當(dāng)其單獨(dú)用來(lái)治療丙型肝炎感染時(shí)，IFN將血清HCV-RNA抑制至不能檢測(cè)的水平。此外，IFN使血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平正常化。不幸地是， IFN的效果是短期的。停止治療將導(dǎo)致70%的復(fù)發(fā)率，只有10-15%呈現(xiàn)持久的、具正常血清丙氨酸轉(zhuǎn)移酶水平的病毒學(xué)反應(yīng)(Davis，Luke-Bakaar，見(jiàn)上文)。早期IFN療法的一個(gè)限制是蛋白質(zhì)很快從血液中清除。IFN與聚乙二醇(PEG)的化學(xué)衍生作用產(chǎn)生具有顯著改進(jìn)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的蛋白質(zhì)。PEGASYS 是干擾素α -2a和40KD支化單甲氧基PEG的綴合物，而PEG-INTRON 是干擾素α -2b 和 12KD 單甲氧基 PEG 的綴合物(B. A. Luxon 等人，Clin. Therap. 200224(9) :1363-1383; A. Kozlowski 禾口 J. Μ. Harris, J.Control. Release 200172 :217-224)。用利巴韋林和干擾素-α聯(lián)合治療HCV是當(dāng)前對(duì)HCV的最佳療法。聯(lián)合利巴韋林和PEG-IFN(見(jiàn)下文)在54-56%的1型HCV患者中產(chǎn)生持久的病毒反應(yīng)(SVR)。對(duì)于2型和3型HCV，SVR接近80% (Walker，見(jiàn)上文)。不幸地是，聯(lián)合療法也產(chǎn)生副作用，這給臨床提出了挑戰(zhàn)。抑郁、感冒樣癥和皮膚反應(yīng)伴隨著皮下施用的IFN- α，而溶血性貧血?jiǎng)t伴隨著利巴韋林的持續(xù)治療。現(xiàn)在，已經(jīng)鑒定出許多進(jìn)行抗HCV療法的藥物研發(fā)的潛在分子靶點(diǎn)，其中包括但不限于NS2-NS3自身蛋白酶(autoprotease)、NS3蛋白酶、NS3解旋酶和NS5B聚合酶。RNA 依賴性RNA聚合酶對(duì)于單鏈、正義的RNA基因組復(fù)制是絕對(duì)必需的。這種酶已經(jīng)引起藥用化學(xué)家的極大興趣。核苷抑制劑可以作為鏈終止劑或者作為干擾核苷酸與聚合酶結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑起作用。為了起鏈終止劑的作用，核苷類似物必須由細(xì)胞體內(nèi)攝入，并在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槠淙姿猁}形式來(lái)作為底物競(jìng)爭(zhēng)聚合酶核苷酸結(jié)合位點(diǎn)。這種向三磷酸鹽的轉(zhuǎn)變通常由向任意核苷傳遞另外結(jié)構(gòu)限制的細(xì)胞激酶介導(dǎo)。此外，這種對(duì)于磷酸化的需求將對(duì)核苷作為HCV復(fù)制抑制劑的直接評(píng)估限制在基于細(xì)胞的測(cè)定(J.A. Martin等人，美國(guó)專利 No. 6，846，810 ；C. Pierra 等人，J. Med. Chem. 200649 (22) :6614-6620 ； J. W. Tomassini φ A, Antimicrob. Agents and Chemother. 200549 (5) :2050 ;J. L. Clark φ A, J. Med. Chem. 200548(17) :2005)。本發(fā)明的化合物及其異構(gòu)形式和可藥用鹽，當(dāng)彼此以及與其它生物學(xué)活性劑組合使用時(shí)，可用于治療和預(yù)防病毒感染、特別是丙型肝炎感染以及宿主中的疾病，所述其它生物學(xué)活性劑包括但不限于干擾素、聚乙二醇化干擾素、利巴韋林、蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑、小的干擾RNA化合物、反義化合物、核苷酸類似物、核苷類似物、免疫球蛋白、免疫調(diào)節(jié)劑、保肝藥、抗炎藥、抗生素、抗病毒藥物和抗感染化合物。此類組合療法也可以包括同時(shí)或按順序提供本發(fā)明化合物和其它藥用劑或增效劑，例如利巴韋林及相關(guān)化合物、金剛烷胺及相關(guān)化合物、各種干擾素例如干擾素- α、干擾素- β、干擾素-Y等，以及干擾素的替代形式例如聚乙二醇化干擾素。此外，利巴韋林和干擾素的組合可以作為與至少一種本發(fā)明化合物的另外的組合療法施用。目前正在研發(fā)的其它干擾素包括白蛋白干擾素-α -2b (Albuferon)、與IFN- ω與 DUR0S、L0CTER0NTM和干擾素-α-2b XL。當(dāng)這些和其它干擾素上市時(shí)，它們與本發(fā)明化合物的組合療法的應(yīng)用是可以預(yù)期的。HCV聚合酶抑制劑是藥物研發(fā)的另一個(gè)靶點(diǎn)，正在研發(fā)的化合物包括R-16^、 R-7128、IDX184/IDX102、PF-868554 (Pfizer)、VCH-759 (ViroChem)、GS-9190 (Gilead)、 A-837093 禾口 A-848837 (Abbot)、MK-3281 (Merck)、GSK949614 禾口 GSK625433 (Glaxo)、 ANA598(Anadys)、VBY 708 (ViroBay)。HCV NS3蛋白酶抑制劑也已經(jīng)被確認(rèn)為可以潛在用于治療HCV。處于臨床試驗(yàn)中的蛋白酶抑制劑包括 VX-950 (Telaprevir，Vertex)、SCH503034 (Broceprevir, Schering)、 TMC435350 (Tibotec/Medivir)和ITMN-191 Qntermune)。正處于研發(fā)早期階段的其它蛋白酶抑制劑包括 MK7009 (Merck)、BMS-790052 (Bristol Myers Squibb)、VBY-376 (Virobay)、 IDXSCA/IDXSCB(Idenix)、BI12202(Boehringer)、VX-500(Vertex)、PHX1766Phenomix)。正在研究的抗-HCV療法的其它靶點(diǎn)包括抑制RNA與NS^3結(jié)合的親環(huán)蛋白抑制劑-硝唑尼特(nitazoxanide) Xelgosivir(Migenix)( 一種α -葡萄糖苷酶_1抑制劑)、 半胱天冬蛋白酶抑制劑、Toll樣受體激動(dòng)劑和免疫刺激劑如hdaxinGciClone)。目前尚無(wú)丙型肝炎病毒(HCV)的預(yù)防療法，目前批準(zhǔn)的療法只能針對(duì)HCV，是有限的。新的藥物化合物的設(shè)計(jì)和研發(fā)是必不可少的。本發(fā)明提供了根據(jù)式A-R的化合物或其可藥用鹽，其中A是選自以下的雜芳基2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基、3-氧代_3，4_ 二氫-吡嗪-2-基、3-氧代-2，3- 二氫-噠嗪-4-基、2-氧代-1，2- 二氫-嘧啶-4-酮-5-基和6-氧代-1，6-二氫-[1，2，4]三嗪-5-基，所述雜芳基任選地被鹵素、Cp6烷基、C1^3鹵代烷基或 CV6烷氧基取代；R 是 la、Ib 或 Ic;
三嗪-5-基，所述雜芳基任選地被鹵素、(；_6烷基、C1^3鹵代烷基或 CV6烷氧基取代；R 是 la、Ib 或 Ic ；
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2a、R2b和R2。⑴當(dāng)獨(dú)立取值時(shí)，獨(dú)立地選自C"烷基、CV2烷氧基或C"氟烷基或(ii)當(dāng)連接在一起時(shí)，鏟和儼一起為C2_4亞甲基，且妒。為CV3烷基、C^2烷氧基、鹵素或C"氟烷基；或(iii)R1或R6中的任一者和I^a—起為CH2-O并且與它們所連接的原子一起形成2，3_二氫-苯并呋喃，且R2b和R2c為(V3烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中 A是2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基，R 是 Ia， X是NR4或0， X1和X2 —起為氧代， Ar是任選取代的苯基，且 R2a、R2b和R2c各自為甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中Ar是至少被(CH2)nNRaRb取代的苯基，其中Ra是C^6 ?；?、CV6烷基磺酰基、CV6商代烷基磺酰基、C3_7環(huán)烷基磺?；?、C3_7環(huán)烷基-Cp3烷基-磺?；駽p6烷氧基-Cp6烷基磺?；?，Rb是氫且η為零。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中Ra是Cp6烷基磺?；?。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中 A是3-氧代-3，4- 二氫-吡嗪-2-基，R 是 Ia，X是NR4或0，X1和X2 —起為氧代， Ar是至少被(CH2)nNRaRb取代的苯基，Ra是CV6?；?、C1^6烷基磺酰基、C1^6鹵代烷基磺酰基、C3_7環(huán)烷基磺?；?、C3_7環(huán)烷基-CV3 烷基-磺酰基或Cp6烷氧基-Cu烷基磺酰基，Rb是氫且η為零，以及， R2a、R2b和R2c各自為甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中 A是3-氧代-2，3- 二氫-噠嗪-4-基，R是Ia，X是NR4或0，X1和X2 —起為氧代， Ar是至少被(CH2)nNRaRb取代的苯基，Ra是CV6酰基、C1^6烷基磺?；?、C1^6鹵代烷基磺酰基、C3_7環(huán)烷基磺?；3_7環(huán)烷基-CV3 烷基-磺?；駽p6烷氧基-Cu烷基磺?；?，Rb是氫且η為零，以及， R2a、R2b和R2c各自為甲基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中A是2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基，R是rt。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中Ar是任選取代的苯基，R2a、R2b和鏟各自為甲基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中Ar是至少被(CH2)nNRaRb取代的苯基，Ra是C^6?；?、CV6烷基磺酰基、CV6商代烷基磺酰基、c3_7環(huán)烷基磺酰基、c3_7環(huán)烷基-Ch烷基-磺?；駽h6烷氧基-Cu烷基磺?；?，Rb是氫且η為零。
11.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中A是2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基，R是Ic0
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R3a是氫且R3b是CH2Ar,Ar是任選取代的苯基且 R2\ R2b和鏟。各自為甲基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中Ar是至少被(CH2)nNRaRb取代的苯基，『是(^_6?；V6烷基磺?；?、CV6商代烷基磺?；3_7環(huán)烷基磺?；?、c3_7環(huán)烷基-Ch烷基-磺?；駽h6烷氧基-Cu烷基磺?；琑b是氫且η為零。
14.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中滬和R3b—起為=CHAr,Ar是任選取代的苯基且 R2\ R2b和鏟。各自為甲基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中Ar是至少被(CH2)nNRaRb取代的苯基，『是(^_6?；?、CV6烷基磺?；V6商代烷基磺?；?、c3_7環(huán)烷基磺酰基、c3_7環(huán)烷基-Ch烷基-磺?；駽h6烷氧基-Cu烷基磺?；?，Rb是氫且η為零。
16.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其選自以下3- (6-叔丁基-2-氧代-2Η-苯并吡喃-8-基)-IH-吡啶-2-酮； 6-叔丁基-8- (2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-IH-喹啉-2-酮；3-[3-(4-氨基-苯基)-6-叔丁基-2-氧代-2H-苯并吡喃-8-基]-IH-吡啶-2-酮； 6-叔丁基-8- (2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-3-苯基-IH-喹啉-2-酮；N- {4- [6-叔丁基-2-氧代-8- (2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-2H-苯并吡喃-3-基]-苯基}_甲磺酰胺；6-叔丁基-1-甲基-8- (2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-3-苯基-IH-喹啉-2-酮； 6-叔丁基-3- (4-羥基-苯基)-1-甲基-8- (2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-IH-喹啉-2-酮；N-{4-[6-叔丁基-1-甲基-2-氧代-8-(2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)_1，2- 二氫-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；N- {4- [6-叔丁基-2-氧代-8- (2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-1，2- 二氫-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；N-{3-[6-叔丁基-2-氧代-8-(2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)_1，2_ 二氫-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；4-[6-叔丁基-2-氧代-8-(2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)_1，2_ 二氫-喹啉-3-基]-苯磺酰胺；3-(4，4- 二甲基-2-氧代-苯并二氫吡喃-8-基)-IH-吡啶-2-酮；6-叔丁基-3- [4- (5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-8- (2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-IH-喹啉-2-酮；4-[6-叔丁基-1-甲基-2-氧代-8- (2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)_1，2- 二氫-喹啉-3-基]-苯磺酰胺；3-[6-叔丁基-2-氧代-8-(2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)_1，2_ 二氫-喹啉-3-基]-苯甲酰胺；N-{4-[6-叔丁基-1-氧代-8-(2-氧代-1，2- 二氫-吡啶_3_基)-1，2- 二氫-異喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；N- {4- [6-叔丁基-1-氧代-8- (2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-IH-異苯并吡喃-3-基]-苯基}_甲磺酰胺；N- {4- [6-叔丁基-2-羥基-8- (2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-苯并二氫吡喃-3-基]-苯基}_甲磺酰胺；N- {4- [6-叔丁基-3-氧代-4- (2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-3H-異苯并呋喃-(IZ)-亞基甲基]-苯基}-甲磺酰胺；和N- {4- [6-叔丁基-3-氧代-4- (2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-1，3- 二氫-異苯并呋喃-1-基甲基]-苯基}-甲磺酰胺；或其可藥用鹽。
17.用于治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，所述方法包括向需要其的患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物。
18.權(quán)利要求17的方法，還包括共施用至少一種免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑和/或至少一種抑制 HCV復(fù)制的抗病毒劑。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑是干擾素或經(jīng)化學(xué)方法衍生的干擾素。
20.如權(quán)利要求1或2所述的式A-R的化合物在制備用于治療HCV感染的藥物中的用途。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的式A-R的化合物和至少一種免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑和/或至少一種抑制HCV復(fù)制的抗病毒劑在制備用于治療HCV感染的藥物中的用途。
22.根據(jù)權(quán)利要求20的式A-R的化合物在制備用于治療HCV感染、用于與干擾素或經(jīng)化學(xué)方法衍生的干擾素共施用的藥物中的用途。
23.組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或混合有至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
全文摘要
具有式A-R的化合物，其中A是雜芳基，R是Ia、Ib或Ic，且其中A、R、R1、R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd、X、X1、X2和n如上文所定義，是丙型肝炎病毒NS5b聚合酶抑制劑。還公開(kāi)了用于治療HCV感染和抑制HCV復(fù)制的組合物和方法。R是
文檔編號(hào)C07D491/048GK102341382SQ201080010650
公開(kāi)日2012年2月1日 申請(qǐng)日期2010年3月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月6日
發(fā)明者A·S-T·呂, F·X·塔拉馬斯, J·李, S·C·埃博特 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司