專利名稱：稠合的雜環(huán)化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有CRF(促腎上腺皮質激素釋放因子)拮抗活性的新穎的含氮稠合的雜環(huán)化合物和含有它們的藥物組合物。

背景技術：
促腎上腺皮質激素釋放因子(以下簡稱“CRF”)是一種具有41個氨基酸的神經(jīng)肽，其從腦下垂體中分離純化，作為促進促腎上腺皮質激素(ACTH)釋放的肽。從羊下丘腦中首次確定其結構，此后在大鼠和人中也證實了其存在并且確定了它的結構[Science，213，1394(1981)；Proc.Natl.Acad.Sci USA，80，4851(1983)；EMBO J.5，775(1983)]。氨基酸序列在人和大鼠中是相同的，但是在綿羊中有7個氨基酸不同。CRF以羧基末端的前原CRF形式合成、切割并分泌。CRF肽和其mRNA在下丘腦和腦下垂體中含量最多，并且它們廣泛分布于腦例如大腦皮層、小腦、海馬和杏仁體中。此外，在外周組織中，已經(jīng)在胎盤、腎上腺、肺、肝、胰臟、皮膚和消化道中證實了該物質的存在[J.Clin.Endocrinol.Metab.，65，176(1987)；J.Clin.Endocrinol.Metab.，67，768(1988)；Regul.Pept.，18，173(1987)，Peptides，5(Suppl.1)，71(1984)]。CRF受體是一種7-跨膜G蛋白偶聯(lián)受體，并且存在CRF1和CRF2兩種亞型。據(jù)報道CRF1主要存在于大腦皮層、小腦、嗅球、腦下垂體和扁桃體核。另一方面，CRF2受體具有CRF2α和CRF2β兩種亞型。已弄清楚的是CRF2α受體多分布于下丘腦、隔區(qū)、脈絡膜叢，CRF2β受體主要存在于外周組織例如骨骼肌并且在腦血管中有分布[J.Neurosci.15，6340(1995)；Endocrinology，137，72(1996)；Biochim.Biophys.Acta，1352，129(1997)]。由于每種受體在生物體中分布存在差異，這提示它們的作用也是不同的[Trends.Pharmacol.Sci.23，71(2002)]。
對于CRF的生理作用，已知的是對內分泌系統(tǒng)的作用，其中應答下丘腦應激產生并分泌CRF并作用于腦下垂體以促進ACTH的釋放[RecentProg.Horm.Res.，39，245(1983)]。除了對內分泌系統(tǒng)的作用之外，CRF還作為腦中的神經(jīng)遞質或神經(jīng)調節(jié)因子、并集合電生理學、自主神經(jīng)以及實施應激[Brain Res.Rev.，15，71(1990)；Pharmacol.Rev.，43，425(1991)]。當將CRF給予到實驗動物如大鼠的腦室中時，觀察到焦慮行為，并且與正常動物相比，在CRF過度表達的鼠中觀察到更多的焦慮行為[Brain Res.，574，70(1992)；J.Neurosci.，10，176(1992)；J.Neurosci.，14，2579(1994)]。此外，肽能CRF受體拮抗劑α-螺旋CRF(9-41)在動物模型中發(fā)揮抗焦慮作用[Brain Res.，509，80(1990)；J.Neurosci.，14，2579(1994)]。應激或給藥CRF會增加大鼠血壓、心率和體溫，但肽能CRF拮抗劑α-螺旋CRF(9-41)抑制由于應激導致的血壓、心率和體溫增加[J.Physiol.，460，221(1993)]。肽能CRF受體拮抗劑α-螺旋CRF(9-41)抑制由于停用依賴性藥物例如乙醇和可卡因而導致的異常行為[Psychopharmacology，103，227(1991)；Pharmacol.Rev.53，209(2001)]。另外，已經(jīng)有報道稱在大鼠中給藥CRF會促進學習和記憶[Nature，375，284(1995)；Neuroendocrinology，57，1071(1993)；Eur.J.Pharmacol.，405，225(2000)]。
因為CRF與生物體的應激反應相關，所以得出了關于應激相關的抑郁或焦慮的臨床報告。與正常人相比，抑郁患者的腦脊液中CRF濃度較高[Am.J.Psychiatry，144，873(1987)]，并且與正常人相比，抑郁患者的下丘腦中CRF的mRNA水平有所增加[Am.J.Psychiatry，152，1372(1995)]。因抑郁自殺的患者的大腦皮層的CRF結合位點有所減少[Arch.Gen.Psychiatry，45，577(1988)]。在抑郁患者中由于給藥CRF導致血漿ACTH濃度的增加是微弱的[N.Engl.J.Med.，314，1329(1986)]。在驚恐性障礙患者中，由于給藥CRF導致血漿ACTH濃度的增加是微弱的[Am.J.Psychiatry，143，896(1986)]。由應激例如強迫性神經(jīng)癥、心理創(chuàng)傷后應激障礙、圖雷特氏綜合征等誘導的焦慮患者的腦脊液中CRF濃度比正常人中的高[Arch.Gen.Psychiatry，51，794(1994)；Am.J.Psychiatry，154，624(1997)；Biol.Psychiatry，39，776(1996)]。精神分裂癥患者的腦脊液中CRF濃度比正常人中的高[Brain Res.，437，355(1987)；Neurology，37，905(1987)]。因而，已有報道稱在應激相關的精神病中存在通過CRF的生物體應答系統(tǒng)異常。
CRF對內分泌系統(tǒng)的作用可通過導入CRF基因的動物的特性和在實驗動物中的作用來推測。在CRF過度表達鼠中，出現(xiàn)了ACTH和腎上腺皮質甾體的過度分泌和，并且觀察到類似庫興氏綜合征的異常，例如肌肉萎縮、禿頭、不育等[Endorcrinology，130，3378(1992)]。在實驗動物如大鼠中，CRF抑制攝食[Life Sci.，31，363(1 982)；Neurophamacology，22，337(1983)]。另外，肽能CRF拮抗劑α-螺旋CRF(9-41)抑制因在實驗模型中加載應激而導致的攝食減少[Brain Res.Bull.，17，285(1986)]。CRF抑制遺傳性肥胖動物體重增長[Physiol.Behav.，45，565(1989)]。在神經(jīng)性食欲不振患者中，給藥CRF導致血漿ACTH的增加是微弱的[J.Clin.Endocrinol.Metab.，62，319(1986)]。已有提示低的CRF值與肥胖綜合征有關[Endocrinology，130，1931(1992)]。已經(jīng)提出了通過釋放CRF發(fā)揮出血清素重攝取抑制劑的攝食抑制和減重作用的可能性[Pharmacol.Rev.，43，425(1991)]。
CRF與涉及應激或炎癥的消化道活動中樞性或外周性相關[Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.280，G315(2001)]。CRF在中樞或外周作用，減弱胃收縮能力并且減少胃分泌能力[Regulatory Peptides，21，173(1988)；Am.J.Physiol.，253，G241(1987)]。另外，肽能CRF拮抗劑α-螺旋CRF(9-41)對因異常運作導致的胃機能減退具有修復作用[Am.J.Physiol.，258，G152(1990)]。CRF抑制胃中碳酸氫根離子的分泌、減少胃酸分泌和抑制寒冷束縛應激導致的潰瘍[Am.J.Physiol.，258，G152(1990)]。此外，肽能CRF拮抗劑α-螺旋CRF(9-41)顯示出對束縛應激導致的胃酸分泌減少、胃分泌減少、小腸運輸減少和大腸運輸增加的抑制作用[Gastroenterology，95，1510(1988)]。在健康人中，精神應激增加了焦慮和腸擴張導致的氣體和異常疼痛，并且CRF減少了不適的閾值[Gastroenterology，109，1772(1995)；Neurogastroenterol.Mot.，8，9[1996]。在過敏性腸綜合征患者中，由于給藥CRF導致大腸活動相比于健康人過度增加[Gut，42，845(1998)]。
自實驗動物研究和臨床研究中報道了炎癥誘導CRF并且CRF涉及炎癥反應。在實驗動物的炎癥位點和類風濕性關節(jié)炎患者的關節(jié)液中，CRF的產生局部增加[Science，254，421(1991)；J.Clin.Invest.，90，2555(1992)；J.Immunol.，151，1587(1993)]。CRF促使肥大細胞脫粒并增加血管滲透性[Endocrinology，139，403(1998))；J.Pharmacol.Exp.Ther.，288，1349(1999)]。CRF還可以在自身免疫性甲狀腺炎患者的甲狀腺中檢測到[Am.J.Pathol.145，1159(1994)]。當將CRF給藥到實驗自身免疫性腦脊髓膜炎大鼠時，癥狀諸如麻痹的進展被顯著地抑制[J.Immunil.，158，5751(1997)]。在大鼠中，通過給藥CRF或加載應激減少了免疫應答活性例如T-淋巴細胞增殖和天然殺傷細胞活性[Endocrinology，128，1329(1991)]。
由上述報道，預期的是CRF受體拮抗化合物對于治療或預防涉及CRF的各種疾病將會顯現(xiàn)出優(yōu)異的作用。
至于CRF拮抗劑，例如已報道了肽CRF受體拮抗劑，其中人類或其它哺乳動物的CRF或相關肽的部分氨基酸序列被改變或刪除，并且報道它們顯示出諸如ACTH釋放抑制作用和抗焦慮作用的藥理學作用[Science，224，889(1984)；J.Pharmacol.Exp.Ther.，269，564(1994)；Brain Res.Rev.，15，71(1990)]。但是，從藥代動力學觀點考慮，例如生物體中口服給藥的化學穩(wěn)定性和可吸收性、生物利用度和大腦傳輸性，肽衍生物作為藥物具有低的利用價值。


發(fā)明內容
根據(jù)本發(fā)明，提供了 (1)式(I)所示的化合物，或其鹽
其中，R1是任選取代的烴基、任選取代的C-連接的雜環(huán)基、任選取代的N-連接的雜芳基或酰基，條件是排除甲基和三氟甲基； R2是任選取代的環(huán)狀烴基或任選取代的雜環(huán)基，條件是排除2-[2-(1，1-二甲基乙基)苯氧基]-3-吡啶基； X是氧、硫或-NR3-(其中R3是氫、任選取代的烴基或?；?； Y1、Y2和Y3各自是任選取代的碳或氮，條件是Y1、Y2和Y3中的一個是氮或都不是氮；和 Z是鍵、-CO-、氧、硫、-SO-、-SO2-、-NR4-、-NR4-alk-、-CONR4-或-NR4CO-(其中alk是任選取代的C1-4亞烷基和R4是氫、任選取代的烴基或酰基)； 條件是排除以下情況(i)其中X是-NH-、和R2是任選取代的噻吩環(huán)的化合物， (ii)其中R1是氰基、Y3是被甲基取代的碳，該甲基被三個取代基取代，其中一個為酰基，另外兩個可形成環(huán)的化合物， (iii)a)6-氨基-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-腈(carbonitrile)， b)6-氨基-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酰胺(carboxamide)，和 c)6-{[(烯丙基氨基)硫代羰基(carbonothioyl)]氨基}-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酰胺， (iv)4-({2-[(4-氯苯基)氨基]-1，7-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺， (v)其中R3是取代的雜芳基甲基、R2是在1-位具有取代基的4-哌啶基的化合物， (vi)其中R2是取代的8-氧代(oxo)-5-硫雜(thia)-1-氮雜(aza)-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-7-基的化合物，和 (vii)7-乙基-1-甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺和7-乙烯基-1-甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺； (2)根據(jù)上述(1)所述的化合物或其鹽的前藥； (3)根據(jù)上述(1)所述的化合物或其鹽，其中R1是任選取代的無環(huán)支鏈的C3-11烴基； (4)根據(jù)上述(1)所述的化合物或其鹽，其中R1是任選取代的C6-10芳基； (5)根據(jù)上述(1)所述的化合物或其鹽，其中R1是任選取代的C-連接的5至14元雜環(huán)基或N-連接的5至10元雜芳基； (6)根據(jù)上述(1)所述的化合物或其鹽，其中X是-NR3-(其中R3如上述(1)中定義)； (7)根據(jù)上述(6)所述的化合物或其鹽，其中R3是甲基、乙基或羥乙基； (8)根據(jù)上述(1)所述的化合物或其鹽，其中Y1是CR3a、Y2是CR3b、和Y3是CR3c(其中R3a、R3b和R3c獨立地是氫、鹵素、硝基、氰基、任選取代的C1-4烴基、任選取代的C1-4烴氧基、任選取代的C1-4烴硫基、任選取代的氨基或含有至多4個碳原子的?；? (9)根據(jù)上述(8)所述的化合物或其鹽，其中R3a是氫、鹵素、氰基、任選取代的C1-3烷基、或任選取代的C1-3烷氧基、R3b是氫、和R3c是氫； (10)根據(jù)上述(9)所述的化合物或其鹽，其中R3a是氯、溴、甲氧基或甲基； (11)根據(jù)上述(1)所述的化合物或其鹽，其中Y1、Y2和Y3中的一個是氮； (12)根據(jù)上述(1)所述的化合物或其鹽，其中R2是任選取代的C6-10芳基或任選取代的5至8元雜環(huán)基； (13)根據(jù)上述(1)所述的化合物或其鹽，其中R2是2，4，6-三取代的、2，4，5-三取代的或2，4-二取代的苯基； (14)根據(jù)上述(1)所述的化合物或其鹽，其中Z是-NR4-(其中R4如上述(1)中定義)、或氧； (15)根據(jù)上述(14)所述的化合物或其鹽，其中R4是氫； (16)根據(jù)上述(1)所述的化合物或其鹽，其為 N-(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-7-(2-乙基苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺， N-(4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)-7-(3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺， N-(4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺， 4-氯-2-(2，4-二氯-6-甲基苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑， N-(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-7-(1-乙基丙基)-1，4-二甲基-1H-苯并咪唑-2-胺，或 2-(2，4-二氯-6-甲基苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑， 或其鹽； (17)根據(jù)上述(1)所述的化合物或其鹽的生產方法，其包括將下式所示的化合物
其中L代表選自鹵素原子、磺酰氧基和酰氧基的離去基團，和其它符號如上述(1)中定義，與下式所示的化合物反應 R2-ZH (ii) 其中各個符號如上述(1)中定義； (18)一種藥物組合物，其包含根據(jù)上述(1)所述的化合物或其鹽； (19)一種CRF受體拮抗劑，其為式(I′)所示的化合物或其鹽
其中R1是任選取代的烴基、任選取代的C-連接的雜環(huán)基、任選取代的N-連接的雜芳基、氰基或?；? R2是任選取代的環(huán)狀烴基或任選取代的雜環(huán)基； X是氧、硫或-NR3-(其中R3是氫、任選取代的烴基或?；?； Y1、Y2和Y3各自是任選取代的碳或氮，條件是Y1、Y2和Y3中的一個是氮或都不是氮； Z是鍵、-CO-、氧、硫、-SO-、-SO2-、-NR4-、-NR4-alk-、-CONR4-或-NR4CO-(其中alk是任選取代的C1-4亞烷基和R4是氫、任選取代的烴基或酰基)； (20)一種治療或預防涉及CRF受體的疾病的方法，其包括向所需患者給藥有效量的根據(jù)上述(19)所述的CRF受體拮抗劑； (21)根據(jù)上述(20)所述的方法，其中所述治療或預防的疾病選自情感障礙、抑郁或焦慮； (22)根據(jù)上述(19)所述的CRF受體拮抗劑用于生產預防或治療涉及CRF受體的疾病的藥物的用途； (23)根據(jù)上述(22)所述的用途，其中所述治療或預防的疾病選自情感障礙、抑郁或焦慮； (24)一種用于預防或治療涉及CRF受體的疾病的藥物組合物，其包含根據(jù)上述(19)所述的CRF受體拮抗劑； (25)根據(jù)上述(24)所述的藥物組合物，其中所述治療或預防的疾病選自情感障礙、抑郁或焦慮；等。
發(fā)明的最佳實施方式 在本說明書中，術語“烴基”是指僅含有碳和氫的單價基團。
在式(I)和(I′)中，X代表氧、硫或-NR3-(其中R3是氫、任選取代的烴基或酰基)。更確切地說，式(I)和(I′)中5元環(huán)的例子包括唑環(huán)、噻唑環(huán)和咪唑環(huán)。
式-NR3-的R3表示的“任選取代的烴基”的“烴基”例子包括任選取代的脂肪族烴基、任選取代的脂環(huán)族烴基、任選取代的脂環(huán)族-脂肪族烴基、任選取代的脂環(huán)族-脂環(huán)族烴基、任選取代的芳香族烴基、任選取代的芳香-脂肪族烴基(芳烷基)等。
所述脂肪族烴基的例子包括具有1-8個碳原子的飽和脂肪族烴基(例如烷基)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基、異己基、庚基、辛基等；和具有2-8個碳原子的不飽和脂肪族烴基(例如鏈烯基、炔基、鏈二烯基、鏈二炔基等)，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2，4-己二烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、2，4-己二炔基、1-庚炔基、1-辛炔基。
所述脂環(huán)族烴基的例子包括具有3-7個碳原子的飽和脂環(huán)族烴基(例如環(huán)烷基等)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等；具有3-7個碳原子的不飽和脂環(huán)族烴基(例如環(huán)烯基、環(huán)二烯基等)，例如1-環(huán)戊烯基、2-環(huán)戊烯基、3-環(huán)戊烯基、1-環(huán)己烯基、2-環(huán)己烯基、3-環(huán)己烯基、1-環(huán)庚烯基、2-環(huán)庚烯基、3-環(huán)庚烯基、2，4-環(huán)庚二烯基等；部分飽和且稠合的雙環(huán)烴基[優(yōu)選C9-10部分飽和且稠合的雙環(huán)烴基等，(包括苯環(huán)與5或6元非芳香環(huán)烴基結合的基團)]，例如1-茚基、2-茚基、1-茚滿基、2-茚滿基、1，2，3，4-四氫-1-萘基、1，2，3，4-四氫-2-萘基、1，2-二氫-1-萘基、1，2-二氫-2-萘基、1，4-二氫-1-萘基、1，4-二氫-2-萘基、3，4-二氫-1-萘基、3，4-二氫-2-萘基等。所述脂環(huán)族烴基可以是交叉連接的。
所述脂環(huán)族-脂肪族烴基的例子包括上述脂環(huán)族烴基和上述脂肪族烴基結合的基團，例如含有4-14個碳原子的這類基團，如環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基、2-環(huán)戊烯基甲基、3-環(huán)戊烯基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基甲基、2-環(huán)己烯基甲基、3-環(huán)己烯基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)庚基甲基、環(huán)庚基乙基、2-(3，4-二氫-2-萘基)乙基、2-(1，2，3，4-四氫-2-萘基)乙基、2-(3，4-二氫-2-萘基)乙烯基等，(例如C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基、C3-7環(huán)烯基-C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基-C2-4鏈烯基、C3-7環(huán)烯基-C2-4鏈烯基、C9-10部分飽和且稠合的雙環(huán)烴基-C1-4烷基、C9-10部分飽和且稠合的雙環(huán)烴基-C2-4鏈烯基等)。
所述脂環(huán)族-脂環(huán)族烴基的例子包括被兩個選自上述脂環(huán)族烴基的C3-7環(huán)烷基取代的C1-4烷基，例如下式表示的基團
所述芳香族烴基的例子包括具有6-10個碳原子的芳香烴基(包括其中5或6元非芳香烴環(huán)與苯基稠合的基團)，例如苯基、α-萘基、β-萘基、4-茚基、5-茚基、4-茚滿基、5-茚滿基、5，6，7，8-四氫-1-萘基、5，6，7，8-四氫-2-萘基、5，6-二氫-1-萘基、5，6-二氫-2-萘基、5，6-二氫-3-萘基、5，6-二氫-4-萘基等。
所述芳香-脂肪族烴基的例子包括具有7-14個碳原子的芳烷基(C6-10芳基-C1-4烷基)，例如苯基-C1-4烷基，如芐基、苯乙基、1-苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基等；萘基-C1-4烷基，如α-萘基甲基、α-萘基乙基、β-萘基甲基、β-萘基乙基等；C6-10芳基-C2-4鏈烯基，如苯基-C2-4鏈烯基，如苯乙烯基、肉桂等；等。
上述“烴基”基團可以在可取代的位置具有取代基。所述取代基的例子包括鹵素、硝基、氰基、氧代、(1)任選取代的雜環(huán)基、(2)任選取代的亞磺酰基、(3)任選取代的磺?；?、(4)任選取代的羥基、(5)任選取代的硫醇基、(6)任選取代的氨基、(7)?；?8)任選酯化或酰胺化的羧基、(9)任選取代的膦?；?。
上述(2)任選取代的亞磺酰基、(3)任選取代的磺?；?4)任選取代的羥基、(5)任選取代的硫醇基和(6)任選取代的氨基的取代基的例子包括任選取代的烴基。所述任選取代的烴基的“烴基”的例子包括上面示例的基團。所述烴基可以在可取代的位置上被一個或多個取代基取代。作為取代基的任選取代的烴基的取代基的例子包括鹵素、硝基、氰基、羥基、硫醇、氨基和羧基。
對于上述(2)中任選取代的亞磺酰基，具體示例的是C1-6烷基亞磺酰基(例如甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、丙基亞磺?；?、丁基亞磺?；?和C6-10芳基亞磺?；?例如苯基亞磺酰基、萘基亞磺?；?。
對于上述(3)中任選取代的磺?；?，具體示例的是C1-6烷基磺酰基(例如甲基磺?；⒁一酋；?、丙基磺酰基、丁基磺酰基等)和C6-10芳基磺?；?例如苯基磺?；?、萘基磺?；?。
對于上述(4)中任選取代的羥基，具體示例的是羥基、C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基等和C6-10芳氧基(例如苯氧基、萘氧基等)。
對于上述(5)中任選取代的硫醇基，具體示例的是硫醇、C1-6烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基等)和C6-10芳硫基(例如苯硫基、萘硫基等)。
對于上述(6)中任選取代的氨基，具體示例的是氨基、單-C1-6烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基等)、二-C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、二丙基氨基、二異丙基氨基、二丁基氨基等)等。
上述(7)中酰基的例子包括與R3的?；嗤幕鶊F。
上述(8)中任選酯化或酰胺化的羧基的酯基或酰胺基的例子包括具有與上述(4)的任選取代的羥基的取代基相同的任選取代的烴基的酯基或具有上述(6)的任選取代的氨基的酰胺基。
對于任選酯化的羧基，具體示例的是羧基、C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基等)、C6-10芳氧基-羰基(例如苯氧基羰基等)、C7-16芳烷氧基-羰基(例如芐氧羰基、苯乙氧羰基等)等。
對于任選酰胺化的羧基，具體示例的是氨甲酰基、單-C1-6烷基-氨甲?；?例如甲基氨甲?；⒁一奔柞；?、二-C1-6烷基-氨甲酰基(例如二甲基氨甲?；⒍一奔柞；⒁一谆奔柞；?、C6-10芳基-氨甲?；?例如苯基氨甲酰基、1-萘基氨甲?；?、2-萘基氨甲酰基等)、5至6元雜環(huán)氨甲酰基(例如2-吡啶基氨甲?；?-吡啶基氨甲酰基、4-吡啶基氨甲?；?、2-噻吩基氨甲?；?、3-噻吩基氨甲酰基等)等。
式-NR3-的R3表示的“?；钡睦影柞；汪驶cC1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-7環(huán)烷基、C5-7環(huán)烯基或芳香基(例如苯基、吡啶基等)結合的基團(例如乙?；⒈；⒍□；?、異丁酰基、戊酰基、異戊酰、新戊酰基、己?；?、庚酰基、辛酰基、環(huán)丁烷羰基、環(huán)戊烷羰基、環(huán)己烷羰基、環(huán)庚烷羰基、巴豆?；?-環(huán)己烯羰基、苯甲?；?等。
R3優(yōu)選為氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基，更優(yōu)選為氫、C1-10烷基。
具體地，對于R3，優(yōu)選甲基、乙基、羥乙基等。
式(I)和(I′)中的R1是任選取代的烴基、任選取代的C-連接的雜環(huán)基、任選取代的N-連接的雜芳基、氰基或?；１疚闹?，所述“任選取代的C-連接的雜環(huán)基”中的術語“C-連接的”是指R1通過R1雜環(huán)基的碳原子與式(I)所示的稠合雙環(huán)連接。同樣地，“任選取代的N-連接的雜芳基”中的術語“N-連接的”是指R1通過R1雜環(huán)基的氮原子與式(I)所示的稠合雙環(huán)連接。
R1的“任選取代的烴基”的例子包括與R3的任選取代的烴基示例的基團相同的基團。
R1的“任選取代的C-連接的雜環(huán)基”中“任選取代的雜環(huán)基”的例子包括與下文中R2的任選取代的雜環(huán)基所示例的基團相同的基團。
R1的“任選取代的N-連接的雜芳基”中“雜芳基”的例子包括除了一個氮原子之外還任選含有1-3個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至10元芳香雜環(huán)基(例如吡咯基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基等)。所述雜芳基可被1-3個選自下述的取代基取代鹵素、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C5-7環(huán)烷基、C6-10芳基(所述芳基可具有1或2個選自鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基)、C7-14芳烷基(所述芳烷基可具有1或2個選自鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基)、羥基、羥基-C1-6烷基、C6-10芳氧基(所述芳氧基可具有1或2個選自鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基)、C7-14芳烷氧基、C6-10芳基-羰基、羧基、C1-6烷氧基-羰基、氨甲?；?、C6-10芳基-氨甲?；被?、C6-10芳基-羰基氨基、C1-6烷基-羰基氨基、C1-6烷氧基-羰基氨基、C6-10芳硫基、C6-10芳基磺?；?、氰基、5至7元雜環(huán)基和氧代。
R1的?；睦影ㄅcR3的?；纠鶊F相同的基團。
其中，式(I)和(I′)中R1優(yōu)選為任選取代的無環(huán)支鏈的C3-14烴基(優(yōu)選無環(huán)支鏈的C3-7烴基，如2-丙基、3-己基、3-戊基、4-庚基等)、任選取代的C6-10芳基、任選取代的C-連接的5至14元雜環(huán)基或N-連接的5至10元雜芳基。
式(I)和(I′)中R2是任選取代的環(huán)狀烴基或任選取代的雜環(huán)基。
R2的“任選取代的環(huán)狀烴基”中“環(huán)狀烴基”的例子包括C3-7環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等)、C3-7環(huán)烯基(例如1-環(huán)戊烯基、2-環(huán)戊烯基、3-環(huán)戊烯基、1-環(huán)己烯基、2-環(huán)己烯基、3-環(huán)己烯基、1-環(huán)庚烯基、2-環(huán)庚烯基、3-環(huán)庚烯基等)、具有6-10個碳原子的芳基(包括其中5至6元非芳香烴環(huán)與苯基稠合的基團)，例如苯基、α-萘基、β-萘基、4-茚基、5-茚基、4-茚滿基、5-茚滿基、5，6，7，8-四氫-1-萘基、5，6，7，8-四氫-2-萘基、5，6-二氫-1-萘基、5，6-二氫-2-萘基、5，6-二氫-3-萘基、5，6-二氫-4-萘基等；等。
R2的“任選取代的雜環(huán)基”中“雜環(huán)”的例子包括(i)含有一個硫原子、一個氮原子或一個氧原子的5至7元雜環(huán)基、(ii)含有2-4個氮原子的5至6元雜環(huán)基、(iii)含有1-2個氮原子和一個硫或氧原子的5至6元雜環(huán)基、(iv)含有1-4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的8至12元稠合雙環(huán)或三環(huán)的雜環(huán)基等。另外，(i)至(iv)中示例的各個雜環(huán)基可以是飽和的或不飽和的雜環(huán)基，并且所述不飽和的雜環(huán)基可以是芳香族的或非芳香族的。
R2的任選取代的雜環(huán)基中的雜環(huán)基的例子包括芳香族單環(huán)的雜環(huán)基和非芳香族的雜環(huán)基。
任選取代的雜環(huán)基中的雜環(huán)基的具體例子包括(i)芳香族單環(huán)的雜環(huán)基(例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基等)和(ii)非芳香族的雜環(huán)基(例如環(huán)氧乙烷基、吖丁啶基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、硫雜環(huán)戊烷基、哌啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基等)，和 (iii)稠合的雜環(huán)基例如8至12元雙環(huán)或三環(huán)的雜環(huán)基(例如苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、苯并吲唑基、苯并唑基、1，2-苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、1，2-苯并異噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、夾氧硫雜蒽(phenoxathinyl)、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、中氮茚基、吡咯并[1，2-b]噠嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]噠嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪基、1，2，5，6-四氫-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉基等)。
R2中的上述“環(huán)烷基”、“環(huán)烯基”、“芳基”和“雜環(huán)基”可具有與R3的任選取代的烴基所示例基團相同的取代基，并且進一步地可具有與R3的任選取代的烴基相同的基團作為它們的取代基。
此外，R2的“任選取代的環(huán)狀烴基”中“環(huán)狀烴基”或“任選取代的雜環(huán)基”中的“雜環(huán)基”的兩個取代基可以彼此結合與該環(huán)狀烴基或雜環(huán)基形成稠合環(huán)。稠合環(huán)的例子包括，例如芳香稠合雜環(huán)基如8至12元芳香稠合雜環(huán)基(優(yōu)選由上述5至6元芳香單環(huán)雜環(huán)基與苯基稠合的雜環(huán)基或由上述5至6元芳香單環(huán)雜環(huán)基與相同或不同的上述5至6元芳香單環(huán)雜環(huán)基稠合的雜環(huán)基)等(例如苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、苯并吲唑基、苯并唑基、1，2-苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基1，2-苯并異噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、夾氧硫雜蒽、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、中氮茚基、吡咯并[1，2-b]噠嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]噠嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪基等)。
此外，R2的“任選取代的環(huán)狀烴基”中的“環(huán)狀烴基”或“任選取代的雜環(huán)基”中的“雜環(huán)基”的取代基可以與式(I)和(I′)的Z的-NR4-、-NR4-alk-、-CONR4-或-NR4CO-中的R4取代基結合在一起形成與R2的環(huán)狀烴基或雜環(huán)基稠合的含氮稠合環(huán)。所述稠合環(huán)的例子包括，例如由苯環(huán)與含有一個氮原子的飽和的單環(huán)雜環(huán)基稠合形成的8至12元雙環(huán)雜環(huán)基，例如1，2，3，4-四氫喹啉基、2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜等。
上述“稠合環(huán)”和“含氮稠合環(huán)”還可以含有1-3個選自下述的取代基酰基(例如乙?；?、丙?；?、酰胺(例如二甲基氨基羰基、甲基氨基羰基等)、胺(例如二甲基氨基、甲基氨基、氨基等)、鹵素(例如氟、氯、溴等)、低級烷基(例如甲基、乙基、三氟甲基等)和低級烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基等)，上述每種取代基可被取代。
其中，R2優(yōu)選為任選取代的C6-10芳基(更優(yōu)選苯基)或任選取代的5至8元(優(yōu)選5至6元)雜環(huán)基(更優(yōu)選吡啶基)。更優(yōu)選地，R2是具有2個或3個取代基的2，4-二取代的、2，4，6-三取代的或2，4，5-三取代的苯基、或具有2個或3個取代基的二取代或三取代的吡啶基。苯基和吡啶基的取代基可以是相同或不同的，它們的例子包括?；?例如乙?；?、丙?；?、酰胺(例如二甲基氨基羰基、甲基氨基羰基等)、胺(例如二甲基氨基、甲基氨基、氨基等)、鹵素(例如氟、氯、溴等)、低級烷基(例如甲基、乙基、三氟甲基等)和低級烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基等)，上述每種取代基可被取代。
在式(I)和(I′)中，Y1是CR3a或氮，Y2是CR3b或氮，和Y3是CR3c或氮(其中R3a、R3b和R3c獨立地是氫、鹵素、硝基、氰基、任選取代的烴基、任選取代的烴氧基、任選取代的烴硫基、任選取代的氨基或?；?，條件是Y1、Y2和Y3中的一個是氮或都不是氮。
式(I)和(I′)中含有Y1、Y2和Y3的6元環(huán)是含有一個或更少氮原子的環(huán)，例如苯環(huán)和吡啶環(huán)。
鹵素的例子包括氟、氯、溴、碘等，優(yōu)選氯和溴。
R3a、R3b和R3c中“任選取代的烴基”的例子包括與R3的任選取代的烴基所示例基團相同的基團。其中優(yōu)選任選取代的C1-3烷基，并更優(yōu)選未取代的C1-3烷基、被羥基取代的C1-3烷基或胺取代的C1-3烷基(例如二甲基氨基、甲基氨基、吡咯烷等)。R3a、R3b和R3c中所述“任選取代的烴氧基”和“任選取代的烴硫基”的烴基的例子包括與R3的任選取代的烴基所示例基團相同的基團。特別地，優(yōu)選具有1-4個碳原子的烴基。
其中，優(yōu)選任選取代的C1-3烷氧基，并更優(yōu)選取代的C1-3烷氧基和鹵代取代的C1-3烷氧基，特別優(yōu)選甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。R3a、R3b和R3c中“任選取代的氨基”的例子包括氨基、N-單取代的氨基、和N，N-二取代的氨基。所述取代的氨基的例子包括其具有1個或2個下述取代基任選取代的烴基(例如C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C3-7環(huán)烯基、可具有C1-4烷基的C6-10芳基等)、任選取代的雜環(huán)基(例如與R2的任選取代的雜環(huán)基相同的基團)、或式-COR3d(其中R3d代表氫原子或任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基。對于R3d的“任選取代的烴基”中的“烴基”或“任選取代的雜環(huán)基”中的“雜環(huán)基”，其可具有R3的“任選取代的烴基”中的“烴基”或R2的“任選取代的雜環(huán)基”中的“雜環(huán)基”相同的取代基，優(yōu)選C1-10?；?例如C2-7烷?；?、苯甲?；?、煙?；?。它們具體的例子包括甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、二烯丙基氨基、環(huán)己基氨基、苯基氨基、N-甲基-N-苯基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、苯甲?；被?、煙酰氨基等。
另外，上述取代的氨基中的兩個基團可以結合形成含氮的5至7元環(huán)(例如，哌啶子基、哌嗪子基(piperazino)、嗎啉代、硫代嗎啉代等)。
R3a、R3b和R3c的酰基的例子包括與R3的?；纠鶊F相同的基團。特別地，優(yōu)選具有2-4個碳原子的?；?br> 在式(I)和(I′)中，Y1、Y2和Y3分別優(yōu)選為CR3a、CR3b和CR3c，或者Y1、Y2和Y3中的一個是氮。R3a、R3b和R3c優(yōu)選為氫、鹵素、氰基、?；?、任選被羥基取代的C1-4烷基(例如甲基、乙基、羥甲基)、氨基、和C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)。對于R3a，更優(yōu)選氯、溴、甲氧基和甲基。
在式(I)和(I′)中，Z是鍵、-CO-、氧(-O-)、硫(-S-)、-SO-、-SO2-、-NR4-、-NR4-alk-、-CONR4-或-NR4CO-。
所述alk是任選取代的C1-4亞烷基，比如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基等。
R4是氫、任選取代的烴基或酰基。R4的“任選取代的烴基”和“酰基”包括與R3的任選取代的烴基和?；纠鶊F相同的基團。
此外，R4可與R2的任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基的環(huán)狀烴基或雜環(huán)基的取代基結合在一起形成環(huán)。所述環(huán)的例子包括與由上述R2的兩個取代基形成的環(huán)示例的情況相同的環(huán)。
條件是從式(I)化合物中排除以下情況(i)其中X是-NH-、和R2是任選取代的噻吩環(huán)的化合物， (ii)其中R1是氰基、R3c是具有三個取代基的甲基，其中一個取代基為?；硗鈨蓚€取代基可形成環(huán)的化合物， (iii)a)6-氨基-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-腈， b)N-{7-氰基-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基}乙酰胺， c)6-氨基-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酰胺，和 d)6-{[(烯丙基氨基)硫代羰基]氨基}-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酰胺， (iv)4-({2-[(4-氯苯基)氨基]-1，7-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺， (v)N-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺， (vi)其中R3是取代的雜芳基甲基、R2是在1-位具有取代基的4-哌啶基的化合物， (vii)6-氯-4-甲基-N-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-胺，和 (viii)其中R2是取代的8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-7-基的化合物。
對于式(I)和(I′)的優(yōu)選化合物，例如為其中X是NR3(其中R3優(yōu)選為甲基、乙基、羥乙基等)；Y1是CR3a(其中R3a優(yōu)選為H、Me、鹵素(例如F、Cl、Br)、氰基、酰基、烷氧基等)、Y2是CR3b(其中R3b優(yōu)選為H、Me、鹵素(例如F、Cl、Br)等)或氮和Y3是CR3c(其中R3c優(yōu)選為H、Me、鹵素(例如F、Cl、Br)等)或氮；Z是NR4(其中R4優(yōu)選為H、C1-4烷基等)或氧；R1是任選取代的無環(huán)支鏈的C3-7烴基(特別是2-丙基、3-己基、3-戊基、4-庚基)；和R2是任選取代的C6-10芳基(特別是苯基、更優(yōu)選二或三取代的苯基或任選取代的吡啶基(特別是吡啶基、更優(yōu)選二或三取代的吡啶基)的化合物。其中，特別優(yōu)選化合物是其中的R1是3-戊基、3-己基或4-庚基、X是NR3、R3是甲基、乙基或羥乙基、Y1是CR3a、Y2是CR3b、Y3是CR3c、R3a是氯、溴、甲氧基或甲基、R3b是氫、R3c是氫、R2是具有取代基的2，4，6-三取代的、2，4，5-三取代的或2，4-二取代的苯基或具有取代基的三取代的吡啶基。苯基和吡啶基的取代基的例子包括?；缫阴；捅；?、酰胺如二甲基氨基羰基和甲基氨基羰基、胺如二甲基氨基、甲基氨基和氨基、鹵素如氟、氯、溴、低級烷基如甲基、乙基和三氟甲基和低級烷氧基如甲氧基、乙氧基和三氟甲氧基，上述每種取代基可被取代。
化合物(I)或(I′)可以是其前藥的形式。化合物(I)或(I′)的前藥是指在生物體的生理條件下通過與酶、胃酸等反應而轉換為化合物(I)或(I′)的化合物，也就是說，(i)通過酶氧化、還原、水解等轉換為化合物(I)或(I′)的化合物，和(ii)通過胃酸等水解轉換為化合物(I)或(I′)的化合物?？捎米骰衔?I)或(I′)前藥的例子包括其中化合物(I)或(I′)的羥基被?；?、烷基化、磷酸化或轉變?yōu)榕鹚猁}的化合物或其鹽(例如其中化合物(I)或(I′)的羥基被轉變?yōu)橐阴Ｑ趸?、棕櫚酰氧基、丙酰氧基、新戊酰氧基、琥珀酰氧基、富馬酰氧基、丙氨酰氧基、二甲基氨基甲基羰氧基等的化合物或其鹽)、其中化合物(I)或(I′)的羧基被酯化或酰胺化的化合物或其鹽(例如其中化合物(I)或(I′)的羧基被乙基酯化、苯基酯化、羧基氧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧甲基酯化、乙氧基羰基氧乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基酯化、環(huán)己氧基羰基酯化、或轉換為甲酰胺等的化合物或其鹽)等。這些前藥可以根據(jù)本質上已知的方法或其改進方法生產。
另外，化合物(I)或(I′)的前藥可以是在如“Development of Drugs”(第7卷，Molecular Design，Hirokawa Shoten，1990；163-198頁)所述的生理條件下轉換為化合物(I)或(I′)的化合物或其鹽。
一般合成方法 下文討論了本發(fā)明的式(I)化合物或其鹽的生產方法。給出下述實施例以解釋說明本發(fā)明并且不打算以任何方式包括所有的內容。本領域技術人員可采用替代的方法。
本發(fā)明的式(I)化合物或其鹽的制備方法顯示下下列方法中。
(流程1)
其中R1a是任選取代的烴基、任選取代的C-連接的雜環(huán)、任選取代的N-連接的雜芳基和?；?，Ar是任選取代的芳基，L1是離去基團(例如鹵素原子如氯、溴和碘等，磺酰氧基如對甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基和三氟甲基磺酰氧基等，和酰氧基如乙酰氧基和苯甲酰氧基等)，其它各個符號具有上述相同的定義。
化合物(III)或其鹽可以通過分別用鹵化劑、磺酰化劑或?；瘎u化、磺?；蝓；衔?II)或其鹽來制備。
鹵化劑的例子包括磷酰氯、磷酰溴、三氯化磷、三溴化磷、無氯化磷、氯氣、溴和亞硫酰氯。該鹵化劑以每摩爾化合物(II)使用1摩爾至過量的量使用或者作為溶劑。
對反應沒有不利作用的溶劑的例子包括芳香烴如苯、甲苯和二甲苯，醚如乙醚、二氧雜環(huán)己烷和四氫呋喃，酯如乙酸乙酯，腈如乙腈，鹵代烴如氯仿和二氯甲烷，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮，酮如丙酮和2-丁酮和亞砜如二甲亞砜。這些溶劑可以適當?shù)谋壤旌鲜褂谩?br> 雖然反應溫度可隨使用的化合物(II)或其鹽以及其它條件而變化，但該溫度為0-200℃，優(yōu)選20-150℃。反應時間為10分鐘至24小時，優(yōu)選30分鐘至12小時。
由此獲得的化合物(III)可通過已知的分離純化方法分離純化，例如減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、重結晶、轉移溶解和色譜。
當化合物(III)或其鹽中L1是磺酰氧基或酰氧基時，可通過在堿處理化合物(II)之后化合物(II)與磺?；瘎┗蝓；瘎┓磻频没衔?III)或其鹽。
堿例如可以是堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉和氫氧化鉀等、堿金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀等、堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉和碳酸鉀等、銫鹽如碳酸銫等、堿金屬氫化物如氫化鈉和氫化鉀等、氨基鈉、醇鹽如甲醇鈉和乙醇鈉等、胺如三甲胺、三乙胺和二異丙基乙胺等、環(huán)狀胺如吡啶等。
磺?；瘎┑睦影▽妆交酋Ｂ取⒓谆酋Ｂ?、三氟甲基磺酰氯等。該磺酰化劑以每1摩爾化合物(II)使用1至10摩爾優(yōu)選的1至5摩爾的量使用。
酰化劑的例子包括乙酰氯、苯甲酰氯等。該?；瘎┮悦磕柣衔?II)使用1至10摩爾優(yōu)選的1至5摩爾的量使用。
對反應沒有不利作用的溶劑的例子包括水，醇如甲醇和乙醇，醚如乙醚、二氧雜環(huán)己烷和四氫呋喃，芳香烴如苯、甲苯和二甲苯，酯如乙酸乙酯，鹵代烴如氯仿和二氯甲烷，腈如乙腈，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，和亞砜如二甲亞砜。這些溶劑可以適當?shù)谋壤旌鲜褂谩?br> 雖然反應溫度可隨使用的化合物(II)或其鹽以及其它條件而變化，但該溫度為0-200℃，優(yōu)選0-150℃。反應時間為10分鐘至24小時，優(yōu)選30分鐘至12小時。
由此獲得的化合物(III)可通過已知的分離純化方法，例如減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、重結晶、轉移溶解和色譜分離純化。
包括在本發(fā)明化合物(I)中的化合物(Ia)或其鹽可以通過化合物(III)與ArZH反應而制得。
在該步驟中，相對于每摩爾化合物(II)或其鹽使用1-20摩爾優(yōu)選1-10摩爾的ArZH所示的化合物或其鹽。
該反應可在堿性條件下進行。堿例如可以是堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉和氫氧化鉀等、堿金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀等、堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉和碳酸鉀等、銫鹽如碳酸銫等、堿金屬氫化物如氫化鈉和氫化鉀等、氨基鈉、堿金屬醇鹽如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉和叔丁醇鉀等、胺如三甲胺、三乙胺和二異丙基乙胺等、環(huán)狀胺如吡啶等。
對反應沒有不利作用的溶劑的例子包括水，醇如甲醇和乙醇，醚如乙醚、二氧雜環(huán)己烷和四氫呋喃，芳香烴如苯、甲苯和二甲苯，酯如乙酸乙酯，鹵代烴如氯仿和二氯甲烷，腈如乙腈，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮，酮如丙酮和2-丁酮和亞砜如二甲亞砜。這些溶劑可以適當?shù)谋壤旌鲜褂?，或者可以不使用溶劑?br> 雖然反應溫度可隨使用的化合物(III)或其鹽以及其它反應條件而變化，但該溫度為0-200℃，優(yōu)選20-150℃，或者該反應可通過微波輻射加熱。反應時間為5分鐘至48小時，優(yōu)選5分鐘至24小時。
由此獲得的化合物(Ia)可通過已知的分離純化方法例如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、重結晶、轉移溶解和色譜分離純化。
(流程2)
其中R5是氫和任選取代的烴基，R3和R5可以彼此結合形成環(huán)，R6和R7是任選取代的烴基，L2和L3是鹵素原子如氯、溴和碘，其它各個符號具有上述相同的定義。
化合物(IIa)或其鹽可通過用1，1’-羰基二咪唑、光氣、三光氣、鹵代甲酸烷基酯如氯甲酸乙酯、鹵代甲酸苯基酯如氯甲酸苯基酯或尿素等處理化合物(IV)而制得?；衔?IV)或其鹽大多商業(yè)上可獲得或者可以從化合物(IV)的硝基衍生物制得。
在該步驟中，相對于每摩爾化合物(IV)或其鹽使用1至5摩爾、優(yōu)選1至3摩爾的環(huán)化試劑或其鹽。
對反應沒有不利作用的溶劑的例子包括水，醇如甲醇和乙醇，醚如乙醚、二氧雜環(huán)己烷和四氫呋喃，芳香烴如苯、甲苯和二甲苯，酯如乙酸乙酯，鹵代烴如氯仿和二氯甲烷，腈如乙腈，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮，酮如丙酮和2-丁酮和亞砜如二甲亞砜。這些溶劑可以適當?shù)谋壤旌鲜褂?，或者可以不使用溶劑?br> 雖然反應溫度可隨使用的化合物(IV)或其鹽以及其它反應條件而變化，但該溫度為0-150℃，優(yōu)選20-100℃。反應時間為5分鐘至48小時，優(yōu)選5分鐘至24小時。
由此獲得的化合物(IIa)可通過已知的分離純化方法例如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、重結晶、轉移溶解和色譜分離純化。
化合物(IIb)或其鹽可通過化合物(IIa)或其鹽與R6MgL2和R7MgL3發(fā)生格氏(Grinard)反應而制得。當化合物(IIb)的R6等于R7時，在該步驟中可使用R6MgL2。當化合物(IIb)的R6不等于R7時，在該步驟中利用R6MgL2和R7MgL3逐步進行所述格氏反應。
在該步驟中，相對于每摩爾化合物(IIa)或其鹽使用1至20摩爾、優(yōu)選1至10摩爾的R6MgL2和R7MgL3所示的化合物或其鹽。
對反應沒有不利作用的溶劑的例子包括醚如乙醚、二氧雜環(huán)己烷和四氫呋喃，芳香烴如苯、甲苯和二甲苯，鹵代如氯仿和二氯甲烷，酮如丙酮和2-丁酮和亞砜如二甲亞砜。這些溶劑可以適當?shù)谋壤旌鲜褂茫蛘呖梢圆皇褂萌軇?br> 雖然反應溫度可隨使用的化合物(IIa)或其鹽以及其它反應條件而變化，但該溫度為-20-150℃，優(yōu)選0-100℃。反應時間為5分鐘至24小時，優(yōu)選5分鐘至12小時。
由此獲得的化合物(IIb)可通過已知的分離純化方法例如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、重結晶、轉移溶解和色譜分離純化。
化合物(IIc)或其鹽可通過化合物(IIb)或其鹽與酸脫水來制備，并且隨后采用合適的還原劑或催化氫化還原所述烯烴。
酸例如可以是無機酸如鹽酸、硫酸、硝酸和亞硫酰氯等，和普通有機酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸和甲磺酸等，以及路易斯酸。
在脫水步驟中，相對于每摩爾化合物(IIb)或其鹽使用1摩爾至過量的酸或者酸可用作溶劑。
對反應沒有不利作用的溶劑的例子包括水，醇如甲醇和乙醇，醚如乙醚、二氧雜環(huán)己烷和四氫呋喃，芳香烴如苯、甲苯和二甲苯，酯如乙酸乙酯，鹵代烴如氯仿和二氯甲烷，腈如乙腈，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮，酮如丙酮和2-丁酮和亞砜如二甲亞砜。這些溶劑可以適當?shù)谋壤旌鲜褂?，或者可以不使用溶劑?br> 雖然反應溫度可隨使用的化合物(IIb)或其鹽以及其它反應條件而變化，但該溫度為0-200℃，優(yōu)選20-150℃。反應時間為5分鐘至48小時，優(yōu)選5分鐘至24小時。
由此獲得的烯烴可通過已知的分離純化方法例如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、重結晶、轉移溶解和色譜分離純化。
在還原步驟中，還原劑優(yōu)選為硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉和三乙酰氧硼氫化鈉?？梢栽谠摬襟E中進行催化氫化。催化劑的例子包括鈀催化劑如鈀黑、氧化鈀、硫酸鋇鈀、鈀碳、氫氧化鈀，鉑催化劑如鉑黑、氧化鉑和鉑碳，或鎳催化劑如還原的鎳、氧化的鎳和阮內鎳。
在該步驟中，相對于每摩爾所述烯烴或其鹽使用1至20摩爾、優(yōu)選1至10摩爾的還原劑。
對反應沒有不利作用的溶劑的例子包括水，醇如甲醇和乙醇，醚如乙醚、二氧雜環(huán)己烷和四氫呋喃，芳香烴如苯、甲苯和二甲苯，酯如乙酸乙酯，鹵代烴如氯仿和二氯甲烷，腈如乙腈，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮，酮如丙酮和2-丁酮和亞砜如二甲亞砜。這些溶劑可以適當?shù)谋壤旌鲜褂谩?br> 雖然反應溫度可隨使用的烯烴或其鹽以及其它反應條件而變化，但該溫度為0-150℃，優(yōu)選0-100℃。反應時間為5分鐘至48小時，優(yōu)選5分鐘至24小時。
由此獲得的化合物(IIc)可通過已知的分離純化方法例如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、重結晶、轉移溶解和色譜分離純化。
(流程3)
其中各個符號具有上述相同的定義。
包括在本發(fā)明化合物(I)中的化合物(Ic)或其鹽可以采用流程2中制備化合物(IIb)類似的方法由化合物(Ib)或其鹽制備。
包括在本發(fā)明化合物(I)中的化合物(Id)或其鹽可以采用流程2中制備化合物(IIc)類似的方法由化合物(Ic)或其鹽制備。
(流程4)
其中各個符號具有上述相同的定義。
化合物(IId)或其鹽可以采用流程2中制備化合物(IIb)類似的方法由化合物(IIa)或其鹽制備。
(流程5)
其中各個符號具有上述相同的定義。
包括在本發(fā)明化合物(I)中的化合物(Ie)或其鹽可以采用流程2中制備化合物(IIb)類似的方法由化合物(Ib)或其鹽制備。
(流程6)
其中R1b是任選取代的烴基和任選取代的C-連接的雜環(huán)，R1c是任選取代的烴基、任選取代的C-連接的雜環(huán)和任選取代的N-連接的雜芳基，R8和R9獨立地是氫、任選取代的烴基、羥基和任選取代的烷氧基并且可以彼此結合形成環(huán)，

是雜芳基，L4是鹵素原子如氯、溴和碘，其它各個符號具有上述相同的定義。
化合物(VI)或其鹽可通過鹵化劑鹵化化合物(V)或其鹽而制得。
鹵化劑包括氯氣、溴、碘、亞硫酰氯、氯化銅(I)，氯化銅(II)、溴化銅(I)，溴化銅(II)、氯化鈉、溴化鈉、碘化鈉、碘化鉀等。該鹵化劑以每摩爾化合物(V)使用0.5摩爾至10摩爾、優(yōu)選0.5摩爾至5摩爾的量使用。
在該步驟中，在引入鹵素原子之前可制備重氮型化合物。用于制備重氮型化合物的試劑的例子包括亞硝酸鈉、亞硝酸鉀和亞硝酸叔丁酯等。該試劑以每摩爾化合物(V)使用1摩爾至10摩爾、優(yōu)選1摩爾至5摩爾的量使用。
該反應可在酸性條件下進行。酸的例子包括無機酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸和硫酸銅等，以及路易斯酸。酸以每摩爾化合物(V)使用2摩爾至過量的量使用。
對反應沒有不利作用的溶劑的例子包括水，醇如甲醇和乙醇，醚如乙醚、二氧雜環(huán)己烷和四氫呋喃，芳香烴如苯、甲苯和二甲苯，酯如乙酸乙酯，鹵代烴如氯仿和二氯甲烷，腈如乙腈，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮，酮如丙酮和2-丁酮和亞砜如二甲亞砜。這些溶劑可以適當?shù)谋壤旌鲜褂谩?br> 雖然反應溫度可隨使用的化合物(V)或其鹽以及其它條件而變化，但該溫度為-20-150℃，優(yōu)選0-100℃。反應時間為10分鐘至24小時，優(yōu)選30分鐘至12小時。
由此獲得的化合物(VI)可通過已知的分離純化方法，例如減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、重結晶、轉移溶解和色譜分離純化。
當化合物(IIe)或其鹽的R1c是任選取代的烴基、任選取代的C-連接的雜環(huán)時，化合物(IIe)或其鹽可通過如下方法制得根據(jù)Suzuki偶聯(lián)方法(OrganicSynthesis via Boranes，第3卷Suzuki coupling，A.Suzuki and H.C.Brown，Aldrich，2002)及其改進方法所述在鈀催化劑優(yōu)選四(三苯基膦)鈀(0)和三(二亞芐基乙酸酯)二鈀(0)、催化量的膦配體優(yōu)選2-(二環(huán)己基膦)聯(lián)苯、2-(二環(huán)己基膦)-2’，6’-二甲氧基-1，1’-聯(lián)苯(S-Phos)和2-(二環(huán)己基膦)-2’，4’，6’-三異丙基-1，1’-聯(lián)苯(X-Phos)和堿存在下，或者根據(jù)Stille偶聯(lián)方法(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，25，504(1986))及其改進方法所述在三烷基芳基錫如芳基三甲基錫或芳基三丁基錫等或其鹽和任選添加劑的存在下，化合物(VI)與R1bBR8R9或其鹽反應。
當化合物(IIe)的R1c是

時，化合物(IIe)或其鹽也可以通過在鈀催化劑優(yōu)選乙酸鈀(II)和銅劑優(yōu)選乙酸銅(II)存在下化合物(VI)或其鹽與

或其 鹽反應而制得?？梢允褂么呋康撵⑴潴w，優(yōu)選2-(二環(huán)己基膦)聯(lián)苯。該反應可按照Buchwald等人(J.Am.Chem.Soc.1998，120，9722)和Lam等人(Tetrahedron Lett.，1998，39，2941)所述的方法及其改進方法進行。
(流程7)
其中各個符號具有上述相同的定義。
化合物(VII)或其鹽可通過化合物(VI)或其鹽與硼試劑經(jīng)鋰化或偶聯(lián)反應而制得。
當該反應是通過鋰化進行時，硼試劑的例子包括三烷基硼，優(yōu)選三異丙基硼。
在該步驟中，相對于每摩爾化合物(VI)或其鹽使用1至10摩爾、優(yōu)選1至5摩爾的硼試劑。
鋰化試劑例如可以是烷基鋰，優(yōu)選正丁基鋰、仲丁基鋰和叔丁基鋰，并且以每摩爾化合物(VI)或其鹽使用1至5摩爾、優(yōu)選1至3摩爾的量使用。
對反應沒有不利作用的溶劑的例子包括芳香烴如苯、甲苯和二甲苯，醚如乙醚、二氧雜環(huán)己烷和四氫呋喃，鹵代烴如氯仿和二氯甲烷。這些溶劑可以適當?shù)谋壤旌鲜褂谩?br> 雖然反應溫度可隨使用的化合物(VI)或其鹽以及其它條件而變化，但該溫度為-100-100℃，優(yōu)選-80-50℃。反應時間為10分鐘至24小時，優(yōu)選30分鐘至12小時。
當進行使用金屬催化劑的偶聯(lián)反應時，硼試劑的例子包括4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二雜氧戊硼烷和雙戊酰二硼。在該步驟中，相對于每摩爾化合物(VI)或其鹽使用1至10摩爾、優(yōu)選1至5摩爾的硼試劑。
鈀催化劑優(yōu)選二乙酸鈀(II)、催化劑的膦配體優(yōu)選2-(二環(huán)己基膦)聯(lián)苯和堿可根據(jù)J.Org.Chem.，62，6458(1997)所述方法及其改進方法使用。
對反應沒有不利作用的溶劑的例子包括水，醇如甲醇和乙醇，醚如乙醚、二氧雜環(huán)己烷和四氫呋喃，芳香烴如苯、甲苯和二甲苯，酯如乙酸乙酯，鹵代烴如氯仿和二氯甲烷，腈如乙腈，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮，酮如丙酮和2-丁酮和亞砜如二甲亞砜。這些溶劑可以適當?shù)谋壤旌鲜褂茫蛘卟皇褂萌軇?br> 雖然反應溫度可隨使用的化合物(VI)或其鹽以及其它條件而變化，但該溫度為0-200℃，優(yōu)選20-150℃。反應時間為10分鐘至48小時，優(yōu)選30分鐘至24小時。
由此獲得的化合物(VII)可通過已知的分離純化方法，例如減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、重結晶、轉移溶解和色譜分離純化。
化合物(IIe)或其鹽可以采用流程6中制備化合物(IIe)類似的方法由化合物(VII)或其鹽制備。
(流程8)
其中各個符號具有上述相同的定義。
化合物(VIII)或其鹽可以采用流程1中制備化合物(III)或其鹽類似的方法由化合物(VI)或其鹽制備。
化合物(IX)或其鹽可以采用流程1中制備化合物(Ia)或其鹽類似的方法由化合物(VIII)或其鹽制備。
包括在本發(fā)明化合物(I)中的化合物(If)或其鹽可以采用流程6中制備化合物(IIe)或其鹽類似的方法由化合物(IX)或其鹽制備。
(流程9)
其中R10和R11是氫和任選取代的烴基，其它各個符號具有上述相同的定義。
化合物(X)或其鹽可通過化合物(V)或其鹽與亞硝酸鈉反應而制得，并且所得重氮鹽通過合適的還原劑還原。
在該步驟中，相對于每摩爾化合物(V)或其鹽使用1至5摩爾、優(yōu)選1至3摩爾的亞硝酸鈉。
還原劑的例子包括堿金屬硼氫化物，優(yōu)選硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉和三乙酰氧硼氫化鈉，金屬，優(yōu)選Fe、Zn、Sn和SnCl2和金屬催化劑，鈀催化劑如鈀黑、氧化鈀、硫酸鋇鈀、鈀碳、氫氧化鈀，鉑催化劑如鉑黑、氧化鉑和鉑碳，或鎳催化劑如還原的鎳、氧化的鎳和阮內鎳。所述還原劑以每摩爾化合物(V)使用催化量至過量的量使用。
對反應沒有不利作用的溶劑的例子包括水，醇如甲醇和乙醇，醚如乙醚、二氧雜環(huán)己烷和四氫呋喃，芳香烴如苯、甲苯和二甲苯，酯如乙酸乙酯，鹵代烴如氯仿和二氯甲烷，腈如乙腈，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮，和亞砜如二甲亞砜。這些溶劑可以適當?shù)谋壤旌鲜褂?，或者不使用溶劑?br> 雖然反應溫度可隨使用的化合物(V)或其鹽以及其它條件而變化，但該溫度為-20-150℃，優(yōu)選0-100℃。反應時間為10分鐘至24小時，優(yōu)選30分鐘至12小時。
由此獲得的化合物(X)可通過已知的分離純化方法，例如減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、重結晶、轉移溶解和色譜分離純化。
化合物(IIf)或其鹽可通過化合物(X)或其鹽與化合物(XI)或其鹽反應而制得。
在該步驟中，相對于每摩爾化合物(X)或其鹽使用1至5摩爾、優(yōu)選1至3摩爾的化合物(XI)或其鹽。
可以使用酸并且例如為無機酸如鹽酸、硫酸和硝酸等，和普通有機酸如甲酸、乙酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸和甲磺酸等，以及路易斯酸。
對反應沒有不利作用的溶劑的例子包括水，醇如甲醇和乙醇，醚如乙醚、二氧雜環(huán)己烷和四氫呋喃，芳香烴如苯、甲苯和二甲苯，酯如乙酸乙酯，鹵代烴如氯仿和二氯甲烷，腈如乙腈，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮，酸如甲酸和乙酸以及亞砜如二甲亞砜。這些溶劑可以適當?shù)谋壤旌鲜褂谩?br> 雖然反應溫度可隨使用的化合物(V)或其鹽以及其它條件而變化，但該溫度為0-200℃，優(yōu)選20-150℃。反應時間為10分鐘至24小時，優(yōu)選30分鐘至12小時。
由此獲得的化合物(IIf)可通過已知的分離純化方法，例如減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、重結晶、轉移溶解和色譜分離純化。
(流程10)
其中各個符號具有上述相同的定義。
化合物(IIg)或其鹽可以采用流程9中制備化合物(IIf)或其鹽類似的方法由化合物(V)或其鹽制備。
(流程11)
其中R12是任選取代的C1-6烷基羰基(例如甲?；?、甲基羰基和乙基羰基等)、苯基羰基、C1-6烷氧基羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基等)、苯氧基羰基(例如苯氧羰基)、C7-10芳烷基羰基(例如芐氧羰基)、C7-10芳烷基(例如芐基和4-甲氧基芐基等)、三苯甲基、鄰苯二甲?；?。上述各個基團的取代基可以是鹵素原子(例如氟、氯、溴和碘等)、C1-6烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基和丁基羰基等)和硝基，其它各個符號具有上述相同的定義。
化合物(IIa)或其鹽也可以通過如流程11所示的步驟制備。
化合物(XIV)或其鹽可通過用硝化劑硝化化合物(XIII)或其鹽而制得?；衔?XIII)或其鹽大多商業(yè)上可獲得或者可以利用常見的乙?；椒ㄓ蓪诨衔?XIII)的苯胺衍生物制得。
硝化劑的例子包括硝酸(例如發(fā)煙硝酸、硝酸和硫酸的溶液等、硝酸鹽(例如硝酸鈉、硝酸鉀、硝酸銀、硝酸銨、苯甲酰硝酸鹽、硝酸芐基三苯基膦、堿式硝酸鉍等)。所述硝化劑以每摩爾化合物(XIII)使用0.5摩爾至50摩爾、優(yōu)選0.5摩爾至30摩爾的量使用，或者作為溶劑使用。
該反應也可以在添加劑存在的情況下進行。添加劑的例子包括酸酐(例如乙酸酐、三氟乙酸酐、甲磺酸酐等)、酰基氯(例如亞硫酰氯等)、酸(例如乙酸、甲磺酸等)、金屬(例如鐵等)。
所述添加劑以每摩爾化合物(XIII)使用0.5摩爾至50摩爾、優(yōu)選0.5摩爾至30摩爾的量使用。
對反應沒有不利作用的溶劑的例子包括水，乙酸、鹵代烴如氯仿和二氯甲烷等。這些溶劑可以適當?shù)谋壤旌鲜褂?，或者不使用溶劑。雖然反應溫度可隨使用的化合物(XIII)或其鹽以及其它反應條件而變化，但該溫度為-20-150℃，優(yōu)選0-100℃。反應時間為5分鐘至48小時，優(yōu)選5分鐘至24小時。由此獲得的化合物(XIV)可通過已知的分離純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、重結晶、轉移溶解和色譜分離純化。
化合物(XV)或其鹽可通過用酸或堿脫乙酰化化合物(XIV)或其鹽，隨后利用合適的還原劑或催化氫化還原硝基而制得。
酸例如可以是無機酸如鹽酸、硫酸、硝酸和亞硫酰氯等，和普通有機酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸和甲磺酸等，以及路易斯酸。
堿例如可以是堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉和氫氧化鉀等、堿金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀等、堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉和碳酸鉀等、銫鹽如碳酸銫等、堿金屬氫化物如氫化鈉和氫化鉀等、氨基鈉、堿金屬醇鹽如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉和叔丁醇鉀等。
在脫乙?；襟E中，相對于每摩爾化合物(XIV)或其鹽使用1摩爾至過量的酸或堿，或者酸可以用作溶劑。
對反應沒有不利作用的溶劑的例子包括水，醇如甲醇和乙醇，醚如乙醚、二氧雜環(huán)己烷和四氫呋喃，芳香烴如苯、甲苯和二甲苯，酯如乙酸乙酯，鹵代烴如氯仿和二氯甲烷，腈如乙腈，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮，酮如丙酮和2-丁酮以及亞砜如二甲亞砜。這些溶劑可以適當?shù)谋壤旌鲜褂?，或者不使用溶劑?br> 雖然反應溫度可隨使用的化合物(XIV)或其鹽以及其它反應條件而變化，但該溫度為0-200℃，優(yōu)選20-150℃。反應時間為5分鐘至48小時，優(yōu)選5分鐘至24小時。
由此獲得的硝基化合物可通過已知的分離純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、重結晶、轉移溶解和色譜分離純化。
在還原步驟中，還原劑優(yōu)選為硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉和三乙酰氧硼氫化鈉。在該步驟中可進行催化氫化。催化劑的例子包括鈀催化劑如鈀黑、氧化鈀、硫酸鋇鈀、鈀碳、氫氧化鈀，鉑催化劑如鉑黑、氧化鉑和鉑碳，或鎳催化劑如還原的鎳、氧化的鎳和阮內鎳。
在該步驟中，相對于每摩爾硝基化合物或其鹽使用1至20摩爾、優(yōu)選1至10摩爾的還原劑。
對反應沒有不利作用的溶劑的例子包括水，醇如甲醇和乙醇，醚如乙醚、二氧雜環(huán)己烷和四氫呋喃，芳香烴如苯、甲苯和二甲苯，酯如乙酸乙酯，鹵代烴如氯仿和二氯甲烷，腈如乙腈，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮，酮如丙酮和2-丁酮以及亞砜如二甲亞砜。這些溶劑可以適當?shù)谋壤旌鲜褂谩?br> 雖然反應溫度可隨使用的化合物(XIV)或其鹽以及其它反應條件而變化，但該溫度為0-150℃，優(yōu)選0-100℃。反應時間為5分鐘至48小時，優(yōu)選5分鐘至24小時。
由此獲得的化合物(XV)可通過已知的分離純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、重結晶、轉移溶解和色譜分離純化。
化合物(XVI)或其鹽可以采用流程2中制備化合物(IIa)類似的方法由化合物(XV)或其鹽制備。
化合物(XVII)或其鹽可通過化合物(XVI)與R12-L2或酸酐(R12)2O反應而制得。
在該步驟中，相對于每摩爾化合物(XVI)或其鹽使用1至10摩爾、優(yōu)選1至5摩爾的R12-L2或酸酐(R12)2O表示的化合物或其鹽。
該反應可以在堿性的條件下進行。堿例如可以是堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉和氫氧化鉀等、堿金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀等、堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉和碳酸鉀等、銫鹽如碳酸銫等、堿金屬氫化物如氫化鈉和氫化鉀等、氨基鈉、堿金屬醇鹽如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉和叔丁醇鉀等、胺如三甲胺、三乙胺和二異丙基乙胺等、環(huán)狀胺如吡啶、4-二甲基氨基吡啶、DBU等。
對反應沒有不利作用的溶劑的例子包括水，醇如甲醇和乙醇，醚如乙醚、二氧雜環(huán)己烷和四氫呋喃，芳香烴如苯、甲苯和二甲苯，酯如乙酸乙酯，鹵代烴如氯仿和二氯甲烷，腈如乙腈，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮，酮如丙酮和2-丁酮以及亞砜如二甲亞砜。這些溶劑可以適當?shù)谋壤旌鲜褂茫蛘呖梢圆皇褂萌軇?br> 雖然反應溫度可隨使用的化合物(XVI)或其鹽以及其它反應條件而變化，但該溫度為0-200℃，優(yōu)選20-150℃。反應時間為5分鐘至48小時，優(yōu)選5分鐘至24小時。
由此獲得的化合物(XVII)可通過已知的分離純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、重結晶、轉移溶解和色譜分離純化。
化合物(XVIII)或其鹽可以采用制備化合物(XVII)類似的方法由化合物(XVII)或其鹽制備。
化合物(IIa)或其鹽可通過酸、堿或催化氫化使化合物(XVIII)或其鹽脫保護而制得。
酸例如可以是無機酸如鹽酸、硫酸、硝酸和亞硫酰氯等，和普通有機酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸和甲磺酸等，以及路易斯酸。
堿例如可以是堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉和氫氧化鉀等、堿金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀等、堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉和碳酸鉀等、銫鹽如碳酸銫等、堿金屬氫化物如氫化鈉和氫化鉀等、氨基鈉、堿金屬醇鹽如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉和叔丁醇鉀等。
可以在該步驟中進行催化氫化。催化劑的例子包括鈀催化劑如鈀黑、氧化鈀、硫酸鋇鈀、鈀碳、氫氧化鈀，鉑催化劑如鉑黑、氧化鉑和鉑碳，或鎳催化劑如還原的鎳、氧化的鎳和阮內鎳。
在該步驟中，相對于每摩爾化合物(XVIII)或其鹽使用1摩爾至過量的酸或堿，或者酸可以用作溶劑。
對反應沒有不利作用的溶劑的例子包括水，醇如甲醇和乙醇，醚如乙醚、二氧雜環(huán)己烷和四氫呋喃，芳香烴如苯、甲苯和二甲苯，酯如乙酸乙酯，鹵代烴如氯仿和二氯甲烷，腈如乙腈，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮，酮如丙酮和2-丁酮以及亞砜如二甲亞砜。這些溶劑可以適當?shù)谋壤旌鲜褂?，或者可以不使用溶劑?br> 雖然反應溫度可隨使用的化合物(XVIII)或其鹽以及其它反應條件而變化，但該溫度為0-200℃，優(yōu)選20-150℃。反應時間為5分鐘至48小時，優(yōu)選5分鐘至24小時。
由此獲得的化合物可通過已知的分離純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、重結晶、轉移溶解和色譜分離純化。
本發(fā)明化合物(I)的起始化合物可以呈鹽的形式，包括與無機酸(例如鹽酸、磷酸、氫溴酸和硫酸等)形成的鹽和與有機酸(例如乙酸、甲酸、丙酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸和苯磺酸等)形成的鹽。當任何這些化合物具有酸性基團如-COOH等時，可以與無機堿(例如堿金屬或堿土金屬如鈉、鉀、鈣和鎂、氨水等)或有機堿(例如三C1-3烷基胺如三乙胺等)形成鹽。
在上述每種反應中，當起始化合物具有氨基、酰胺基、肼基、脲基、羧基或羥基作為取代基時，那么所述基團可以由肽化學領域通常采用的保護基團衍生化，如果希望得到想要的化合物時所述保護基團在反應后裂解。
氨基、酰胺基和脲基的保護基團例如可以是任選取代的C1-6烷基羰基(例如甲?；?、甲基羰基和乙基羰基等)、苯基羰基、C1-6烷氧基羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基等)、苯氧基羰基(例如苯氧羰基)、C7-10芳烷基羰基(例如芐氧羰基)、C7-10芳烷基(例如芐基和4-甲氧基芐基等)、三苯甲基、鄰苯二甲?；?。上述各個基團的取代基可以是鹵素原子(例如氟、氯、溴和碘等)、C1-6烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基和丁基羰基等)和硝基，它們可以出現(xiàn)1至約3次。
羧基的保護基團例如可以是任選取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基和t-丁基等)、苯基、三苯甲基和甲硅烷基等。上述各個基團的取代基可以是鹵素原子(例如氟、氯、溴和碘等)、C1-6烷基羰基(例如甲?；⒓谆驶?、乙基羰基和丁基羰基等)和硝基，它們可以出現(xiàn)1至約3次。
羥基的保護基團例如可以是任選取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基和叔丁基等)、苯基、C7-10芳烷基(例如芐基等)、C1-6烷基羰基(例如甲?；⒓谆驶鸵一驶?、苯氧基羰基(例如苯氧羰基)、C7-10芳烷基羰基(例如芐氧羰基)、吡喃基、呋喃基、甲硅烷基等。上述各個基團的取代基可以是鹵素原子(例如氟、氯、溴和碘等)、C1-6烷基、苯基、C7-10芳烷基、硝基等，它們可以出現(xiàn)1至約4次。
裂解保護基團的方法是本質上已知的方法或類似的方法，例如用酸、堿、還原劑、紫外光、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸鈉、氟化四丁銨、乙酸鈀等處理。
含有本發(fā)明化合物(I)或(I′)的藥物組合物預計可用于治療和預防涉及CRF的疾病，如抑郁、嚴重抑郁、雙相抑郁、精神抑郁、季節(jié)性情感障礙、復發(fā)性抑郁、產后精神抑郁、抑制癥狀、躁狂癥、焦慮、一般性焦慮癥、焦慮綜合征、驚恐性障礙、恐怖癥、社交恐怖癥、強迫性神經(jīng)失調、創(chuàng)傷后應激障礙、應激誘導的失眠、心理創(chuàng)傷后應激障礙、圖雷特(氏)綜合征、孤獨癥、感情障礙、適應障礙、情緒惡劣性障礙、睡眠障礙、失眠、雙相型障礙、循環(huán)系統(tǒng)疾病、神經(jīng)機能病、精神分裂癥、消化性潰瘍、過敏性腸綜合征、炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、應激誘導的胃腸道病、神經(jīng)性嘔吐、消化性潰瘍、腹瀉、便秘、手術后腸梗阻、與應激有關的胃腸道功能障礙和神經(jīng)性嘔吐、阿爾茨海默氏病、阿耳茨海默氏型老年癡呆、神經(jīng)變性疾病如帕金森氏病和亨延頓氏病、多梗塞性癡呆、老年癡呆、神經(jīng)性食欲不振、進食障礙、神經(jīng)性厭食、飲食過量和其它攝食障礙、肥胖癥、糖尿病、酒精依賴、服藥恐怖(pharmacophinia)、停藥、偏頭痛、應激性頭痛、緊張性頭痛、局部缺血神經(jīng)障礙、神經(jīng)障礙、大腦性麻痹、進行性核上性麻痹、肌萎縮側索硬化、多發(fā)性硬化、肌肉抽搐、慢性疲乏綜合征、青光眼、梅尼爾綜合征、自動性失衡、禿頭、高血壓、心血管疾病、心動過速、充血性心臟病發(fā)作、呼吸過度(hyperplea)、支氣管哮喘、呼吸暫停、嬰兒猝死綜合征、炎性疾病、疼痛、變應性紊亂、性無能、絕經(jīng)期紊亂、受精障礙、不育、癌癥、HIV感染導致的免疫功能異常、應激導致的免疫功能異常、腦脊髓膜炎、肢端肥大癥、失禁或骨質疏松。
本發(fā)明的化合物(I)或(I′)可與藥學上可接受的載體配制，并且可以固體制劑如片劑、膠囊、顆粒、粉末等；或液體制劑如糖漿、注射液等口服或腸胃外給藥。另外，可以制成用于透皮給藥的制劑如斑片、泥敷劑、軟膏(包括乳膏)、硬膏、帶、洗劑、液體和溶液、混懸液、乳劑、噴霧劑等。
對于藥學上可接受的載體，使用并混合各種有機或無機的載體物質，該載體物質作為配制材料已經(jīng)常規(guī)使用，作為固體制劑的填充劑、潤滑劑、粘合劑、和崩解劑；液體制劑的賦形劑、增溶劑、混懸劑、等滲劑、緩沖劑、和止痛劑。如果需要，可以使用制劑輔料如防腐劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑、著色劑、甜味劑等。
填充劑優(yōu)選的例子包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、淀粉、微晶纖維素、輕質無水硅酸等。潤滑劑優(yōu)選的例子包括硬脂酸鎂、硬脂酸鉀、滑石、膠體二氧化硅等。粘合劑優(yōu)選的例子包括微晶纖維素、α-淀粉、蔗糖、D-甘露醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。崩解劑優(yōu)選的例子包括淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代的羥丙基纖維素等。賦形劑優(yōu)選的例子包括用于注射的水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、麻油、玉米油等。
如果需要，為了掩蓋味道、腸溶衣或延長作用，可以按照本質上已知的方法包衣制備口服制劑。包衣劑的例子包括羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、吐溫80、Pluronic F68[聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)乙二醇]、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸羥甲基纖維素、Eudragit(由Rohm公司生產，甲基丙烯酸與丙烯酸的共聚物)等。
所述增溶劑優(yōu)選的例子包括聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸芐基酯、乙醇、三氨甲烷(trisamiomethane)、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。所述混懸劑優(yōu)選的例子包括表面活性劑如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基氨基丙烯酸、卵磷脂、氯化苯甲烴銨、氯化芐乙氧銨、甘油單硬脂酸酯等；親水的高分子物質如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等；等等。等滲劑優(yōu)選的例子包括氯化鈉、甘油、D-甘露醇等。緩沖劑優(yōu)選的例子包括磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽緩沖液等。止痛劑優(yōu)選的例子包括苯甲醇等。防腐劑優(yōu)選的例子包括對氧苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脫氫醋酸、山梨酸等?？寡趸瘎﹥?yōu)選的例子包括亞硫酸鹽、抗壞血酸等。
下述實施例和實驗描述了制造和使用本發(fā)明的方式和方法并且是說明性而非限制性的。應理解的是存在落入由本文所附權利要求限定的本發(fā)明精神和范圍內的其它實施方式。
在下面的實施例中，在下述條件下進行制備HPLC。
設備吉爾森高通量純化系統(tǒng) 柱YMC CombiPrep ODS-A S-5μm，50×20mm 溶劑A；0.1％三氟乙酸水溶液，B；0.1％三氟乙酸的乙腈溶液 梯度循環(huán)0.00分鐘(A/B＝95/5)，1.00分鐘(A/B＝95/5)，5.20分鐘(A/B＝5/95)，6.40分鐘(A/B＝5/95)，6.50分鐘(A/B＝95/5)，6.60分鐘(A/B＝95/5) 流速20mL/分鐘 檢測UV 220nm 實施例1 N-(4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑-2-胺鹽酸鹽
2-氯-3-硝基苯甲酸甲酯 將20g(99mmol)的2-氯-3-硝基苯甲酸在800mL二氯甲烷中的懸浮液于冰浴中冷卻。向反應中加入二甲基甲酰胺(0.40mL)，隨后滴加13.85g(109mmol)的草酸。使反應物升溫至室溫并攪拌6h。滴加甲醇(200mL)并攪拌反應物過夜。將該反應物濃縮得到殘留物，將其溶解在二氯甲烷中并通過硅膠填料，用50％乙酸乙酯/己烷混合物洗脫。真空濃縮濾出液，得到21.5g(100％)標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ3.98(s，3H)，7.48(t，J＝7.8Hz，1H)，7.84(d，J＝8.2Hz，1H)，7.95(d，J＝7.8Hz，1H). 2-甲基氨基-3-硝基苯甲酸甲酯 向21.5g(99.5mmol)的2-氯-3-硝基苯甲酸甲酯的300mL四氫呋喃(THF)溶液中滴加300mL(597mmol)的甲胺(2M的THF溶液)進行處理并在室溫下攪拌過夜。將反應物濃縮至干，溶于二氯甲烷中并用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。有機物經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾、并真空濃縮得到20.8g(100％)標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.82(d，J＝5.5Hz，3H)，3.9(s，3H)，6.65(t，J＝7.8Hz，1H)，7.97(d，J＝8.2Hz，1H)，8.04(J＝7.8Hz，1H)，8.57(s，1H). MS計算值210；測定值211(M+H)。
3-氨基-2-甲基氨基苯甲酸甲酯 用氮氣鈍化20.7g(98mmol)的2-甲基氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的1200mL甲醇溶液。向該溶液中加入5g(2.3mmol)的10％鈀碳(50％濕)。用氫氣吹洗反應物并在氫氣球壓力下攪拌7h。過濾除去催化劑，濾液真空濃縮得到17.5g(99％)標題化合物。
MS計算值180；測定值181(M+H)。
1-甲基-2-氧代-1，3-二氫-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯 向17.5g(97mmol)的3-氨基-2-甲基氨基苯甲酸甲酯的550mL四氫呋喃溶液中加入20.5g(146mmol)的1，1’-羰基二咪唑并在室溫下攪拌反應物過夜。在50℃加熱反應物2小時并使其冷卻到室溫過夜。真空濃縮反應物并且殘留物溶于1L乙酸乙酯中，用400mL水洗滌。有機物經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾、并真空濃縮得到殘留物。該殘留物經(jīng)快速層析純化，用50％乙酸乙酯/二氯甲烷溶液洗脫，得到7.22g(78％)標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ3.59(s，3H)，3.95(s，3H)，7.08(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52(d，J＝8.2Hz，1H)。
MS計算值206；測定值207(M+H)。
1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 用10mL乙醚稀釋8.5mL(17mmol)的氯化丙基鎂溶液(2M的乙醚溶液)并在冰浴中冷卻。向該溶液中緩慢加入1.0g(4.85mmol)的1-甲基-2-氧代-1，3-二氫-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯并在35℃下攪拌反應物過夜。用50mL甲醇、100mL水和10mL的1N鹽酸水溶液淬滅反應。所述含水混合物用50mL乙醚萃取和用50mL二氯甲烷萃取兩次。合并有機物，硫酸鈉干燥、過濾、和真空濃縮得到殘留物。將該殘留物溶于50mL乙醇并加入10mL的6N鹽酸水溶液。在75℃下加熱該混合物2h，然后真空濃縮。將所得殘留物溶解于二氯甲烷中并用碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機物經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾、和真空濃縮得到1.05g的粗1-甲基-7-(1-丙基丁-1-烯基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮，不用進一步純化就將其用于下一步中。MS計算值244；測定值245(M+H)。將該粗物質溶于50mL甲醇中并用氮氣鈍化。該溶液用300mg(2.16mmol)的10％鈀碳(50％濕)處理，用氫氣吹洗并在氫氣球壓力下攪拌36h。過濾除去催化劑，濾液真空濃縮。由此得到的粗殘渣經(jīng)快速層析純化，用5％甲醇/二氯甲烷混合物洗脫。所得不純的混合物用乙醚研磨并過濾。真空濃縮含有標題化合物和少量未鑒定雜質的濾液。由此得到的殘留物不用進一步純化即用于下一步反應。
MS計算值246；測定值247(M+H)。
2-氯-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑 將粗1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1，3-二氫苯并咪唑-2-酮(710mg，2.88mmol)溶解于10mL磷酰氯中并在100℃下加熱過夜。使反應物冷卻至室溫并真空濃縮。將由此得到的殘留物溶解于乙酸乙酯中，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥、過濾、和真空濃縮得到655mg(86％)標題化合物，不用進一步純化就將其用于在下一步中。
MS計算值264；測定值265(M+H)。
N-(4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑-2-胺鹽酸鹽 在100℃下加熱100mg(0.38mmol)的2-氯-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑和163mg(0.76mmol)的4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基胺的純混合物過夜。將反應物冷卻至室溫并且將殘留物溶解于10mL二氯甲烷中，用水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，和真空濃縮。由此得到的殘留物經(jīng)制備HPLC純化得到呈三氟乙酸鹽形式的標題化合物。將該鹽溶解于甲醇中并用鹽酸(1N的乙醚溶液)處理。真空濃縮該溶液得到40mg(23％)的呈鹽酸鹽形式的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，J＝7.4Hz，6H)，1.26(m，4H)，1.71(m，4H)，2.12(s，3H)，3.40(m，1H)，3.82(s，3H)，3.89(s，3H)，6.93(s，1H)，6.97-6.99(m，1H)，7.03(s，1H)，7.09(t，J＝7.2Hz，1H)，7.34(br s，1H)。
MS計算值443；測定值444(M+H)。
按照類似的方法制備了下述化合物。
表1



實施例8 {2-[(4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-基}(4-甲氧基苯基)甲酮.
7-(4-甲氧基苯甲?；?-1-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 用15mL THF稀釋12mL(6.00mmol)的4-甲氧基溴化鎂溶液(0.5M的THF溶液)并在冰浴中冷卻。向該溶液中緩慢加入309mg(1.50mmol)的1-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯并在60℃下攪拌該反應物24h。用水淬滅該反應。含水混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用1N鹽酸水溶液和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)柱層析純化，用20-70％乙酸乙酯/正己烷洗脫，得到標題化合物(148mg，35％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.00(s，3H)，3.87(s，3H)，6.98(d，J＝8.1Hz，1H)，7.00-7.15(m，3H)，7.19(d，J＝8.1Hz，1H)，7.81(d，J＝7.2Hz，2H)。
MS計算值282；測定值283(M+H)。
(2-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-基)(4-甲氧基苯基)-甲酮 將145mg(0.514mmol)的7-(4-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮的混合物溶解于1.5mL磷酰氯中并在100℃下加熱18h。使反應物冷卻至室溫并真空濃縮。將由此得到的殘留物溶解于乙酸乙酯中，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得到124mg(80％)標題化合物，不用進一步純化就將其用于在下一步中。
MS計算值300；測定值301(M+H)。
{2-[(4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-基}(4-甲氧基苯基)甲酮 將120mg(0.399mmol)的(2-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-基)(4-甲氧基苯基)-甲酮和216mg(0.998mmol)的4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基胺在0.5ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物于100℃加熱20h。將反應物冷卻至室溫并且將殘留物溶解于二氯甲烷中，用水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮。由此得到的殘留物經(jīng)制備HPLC純化得到呈三氟乙酸鹽形式的標題化合物。將該鹽溶解于乙酸乙酯中并用碳酸氫鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得到30mg(16％)標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.19(s，3H)，3.56(s，3H)，3.82(s，3H)，3.91(s，3H)，5.94(m，1H)，6.94(d，J＝1.8Hz，1H)，6.99(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(d，J＝1.8Hz，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.65(d，J＝6.9Hz，1H)，7.96(d，J＝8.7Hz，2H)；MS計算值481；測定值482(M+H)。
實施例9 N-(4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-(1-乙基丁基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-胺
4-溴-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮 在135℃下加熱20.0g(103mmol)的3-甲基-4-硝基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮在168mL的48％氫溴酸中的溶液6h。另外加入33mL的48％氫溴酸并在135℃下攪拌反應物過夜。將反應物冷卻至室溫并淬滅于1675mL冰水中。通過加入125mL飽和氨水溶液將所得懸浮液調節(jié)至pH9。過濾沉淀并用200mL水洗滌，在50℃烘箱中真空干燥過夜得到17.58g(75％)標題產物，呈淡黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.54(3H，s)，7.08(1H，d，J＝4.9Hz)，7.94(1H，d，J＝4.9Hz)，11.71(1H，s)。
MS計算值227；測定值228(M+H)。
(E)-4-(己-3-烯-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮 將0.68g(3.0mmol)的4-溴-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮和0.17g(0.20mmol)的PdCl2dppf-二氯甲烷絡合物的混合物溶解于12mL甲苯中，并用3.8mL(7.7mmol)的2N碳酸鈉和0.72g(3.6mmol)的(Z)-2-(己-3-烯-3-基)苯并[d][1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊二烯(dioxaborole)處理。所得混合物在90℃下加熱5h，在水和乙酸乙酯中分配，過濾除去細的沉淀并用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。由此得到的棕色油狀物經(jīng)快速層析純化，用25％甲醇/二氯甲烷混合物洗脫，得到0.40g(58％)標題化合物，呈乳白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ1.01(3H，t，J＝7.6Hz)，1.10(3H，t，J＝7.6Hz)，2.29-2.36(2H，m)，2.66(2H，q，J＝7.4Hz)，3.46(3H，s)，5.46(1H，t，J＝7.2Hz)，6.98(1H，d，J＝5.3Hz)，8.28(1H，d，J＝5.1Hz)，10.83(1H，brs)。
MS計算值231；測定值232(M+H)。
4-(己-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮 向0.36g(1.6mmol)(E)-4-(己-3-烯-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮的30mL乙醇溶液中加入0.99g(10mol％Pd)的鈀碳(50％濕，Degussa類型)。通過氣球使反應物保持在氫氣氛下并在室溫下攪拌6h。過濾除去催化劑并且濾液真空濃縮得到0.33g(91％)標題化合物，呈灰白色油狀，靜置固化。
1H NMR(CDCl3)δ0.81(3H，t，J＝7.4Hz)，0.87(3H，t，J＝7.4Hz)，1.12-1.29(2H，m)，1.66-1.82(2H，m)，1.88-1.99(2H，m)，3.21-3.28(1H，m)，3.67(3H，s)，6.94(1H，d，J＝5.2Hz)，8.31(1H，d，J＝5.2Hz)，10.25(1H，br s)。
MS計算值233；測定值234(M+H)。
2-氯-4-(己-3-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶 根據(jù)前述制備2-氯-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑的方法由4-(己-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮制備，分離產率為68％。
1H NMR(CDCl3)δ0.80(3H，t，J＝7.4Hz)，0.86(3H，t，J＝7.4Hz)，1.06-1.31(2H，m)，1.68-1.93(2H，m)，1.95-2.04(2H，m)，3.30-3.37(1H，m)，4.05(3H，s)，7.43(1H，d，J＝5.4Hz)，8.43(1H，d，J＝5.4Hz)。
MS計算值251；測定值252(M+H)。
N-(4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-(1-乙基丁基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-胺 根據(jù)前述制備2-氯-4-(己-3-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶的方法制備，分離產率為47％。
1H NMR(CDCl3)δ0.84(3H，t，J＝7.4Hz)，0.88(3H，t，J＝7.4Hz)，1.14-1.32(2H，m)，1.68-1.84(2H，m)，1.93-2.02(2H，m)，2.18(3H，s)，3.24-3.31(1H，m)，3.82(3H，s)，3.90(3H，s)，5.98(1H，br s)，6.94(1H，s)，7.06(1H，s)，7.23(1H，d，J＝4.5Hz)，8.29(1H，d，J＝5.3Hz)。
MS計算值430；測定值431(M+H)。
按照類似的方法制備了下述化合物。
表2

實施例12 4-[2-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-1-(2-羥乙基)-1H-苯并咪唑-7-基]庚-4-醇
2-氯-3-硝基苯甲酸甲酯 將20g(99mmol)的2-氯-3-硝基苯甲酸在800mL二氯甲烷中的懸浮液于冰浴中冷卻。向反應混合物中加入二甲基甲酰胺(0.40mL)，隨后滴加13.85g(109mmol)草酰氯。使反應物升溫至室溫并攪拌6h。滴加甲醇(200mL)并攪拌反應物過夜。真空蒸發(fā)溶劑。殘留物用正己烷研磨。通過過濾收集所得固體，用己烷洗滌并真空干燥得到21.0g(98％)標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ3.98(3H，s)，7.49(1H，t，J＝8.4Hz)，7.84(1H，dd，J＝1.8，8.4Hz)，7.96(1H，dd，J＝1.8，8.4Hz)。
2-[(2-羥乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯 向4.70g(21.9mmol)的2-氯-3-硝基苯甲酸甲酯的300mL的THF溶液中滴加300mL的2-乙醇胺(80mmol)并且將該混合物回流過夜。將反應物濃縮至干，溶解于乙酸乙酯中，并用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。有機物經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾、和真空濃縮得到5.00g(20.8mmol，95％)標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.68(1H，br)，3.12(2H，dd，J＝4.8，10.2Hz)，3.85(2H，t，J＝4.8Hz)，3.92(1H，s)，6.69(1H，t，J＝8.1Hz)，7.96(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，8.09(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，8.72(1H，br)。
MS計算值240；測定值241(M+H)。
9-硝基-2，3-二氫-4，1-苯并氧氮雜-5(1H)-酮 在0℃下向2.00g(8.32mmol)的2-[(2-羥乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯的150mL的THF溶液中滴加6N HCl(100mL)并且攪拌該混合物30分鐘?；亓髟摲磻旌衔?6h。冷卻至室溫后，用水(150ml)稀釋該混合物并真空濃縮。將殘留物溶解于乙酸乙酯中并用硫酸氫鈉水溶液和水洗滌。有機物經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并真空濃縮得到1.03g(5.00mmol，60％)標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ3.91-3.95(2H，m)，4.58-4.61(2H，m)，6.79(1H，t，J＝8.4Hz)，8.19(1H，dd，J＝1.8，8.4Hz)，8.43(1H，dd，J＝1.8，8.4Hz)，8.96(1H，br)。
MS計算值208；測定值209(M+H)。
9-氨基-2，3-二氫-4，1-苯并氧氮雜-5(1H)-酮 用氮氣鈍化500mg(2.42mmol)的9-硝基-2，3-二氫-4，1-苯并氧氮雜-5(1H)-酮在500mL甲醇中的溶液。向該溶液中加入100mg的10％鈀碳(50％濕)，用氫氣吹洗該反應物并在氫氣球壓力下攪拌6h。過濾除去催化劑，濾液真空濃縮得到430mg(99％)標題化合物。
1H NMR(CD3OD)δ3.00-3.03(2H，m)，3.77-3.80(2H，m)，5.95(1H，t，J＝8.4Hz)，6.25(1H，dd，J＝1.5，8.4Hz)，6.56(1H，dd，J＝1.5，8.4Hz)。
MS計算值178；測定值179(M+H)。
4，5-二氫-7H-咪唑并[4，5，1-jk][4，1]苯并氧氮雜-2，7(1H)-二酮 向200mg(1.13mmol)的9-氨基-2，3-二氫-4，1-苯并氧氮雜-5(1H)-酮在20mL的THF中的溶液中加入280mg(2mmol)的1，1’-羰基二咪唑，并且在室溫下攪拌該反應混合物過夜。在50℃下加熱該反應混合物4h并使其冷卻至室溫。真空濃縮該反應物并且將殘留物溶解于乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物中，用水洗滌。有機物經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾、和真空濃縮得到286mg(1.40mmol，70％)標題化合物。
1H NMR(CD3OD)δ4.25-4.27(2H，m)，4.75-4.77(2H，m)，7.23(1H，t，J＝8.4Hz)，7.37(1H，dd，J＝1.2，8.4Hz)，7.78(1H，dd，J＝1.5，8.4Hz)。
MS計算值204；測定值205(M+H)。
2-氯-4，5-二氫-7H-咪唑并[4，5，1-jk][4，1]苯并氧氮雜-7-酮 將4，5-二氫-7H-咪唑并[4，5，1-jk][4，1]苯并氧氮雜-2，7(1H)-二酮(1.00g，4.89 mmol)溶解于15 mL磷酰氯中并在110℃下加熱6h。使反應物冷卻至室溫，倒入帶冰的水中，并攪拌1h。該含水溶液用乙酸乙酯萃取。萃取物用碳酸氫鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到1.06g(98％)標題化合物，不用進一步純化就將其用于在下一步反應中。
MS計算值222；測定值223(M+H)。
2-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-4，5-二氫-7H-咪唑并[4，5，1-jk][4，1]苯并氧氮雜-7-酮 將1.06g(4.77mmol)的2-氯-4，5-二氫-7H-咪唑并[4，5，1-jk][4，1]苯并氧氮雜-7-酮和1.73g(14.3mmol)的2，4-甲基苯胺在0.1ml的N-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物于100℃加熱過夜。將反應物冷卻至室溫并且殘留物溶解于二氯甲烷中，用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)研磨，得到0.96g(66％)標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.14(3H，s)，2.22(3H，s)，4.35-4.37(2H，m)，4.78-4.80(2H，m)，5.98(1H，br)，6.59(1H，d，J＝7.2 Hz)，6.84(1H，d，J＝7.2Hz)，6.87(1H，s)，7.24(1H，t，J＝7.8Hz)，7.72(1H，d，J＝7.8Hz)，7.86(1H，d，J＝7.8Hz)。
MS計算值307；測定值308(M+H)。
4-[2-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-1-(2-羥乙基)-1H)苯并咪唑-7-基]庚-4-醇 向30mL正丙基溴化鎂(27％的四氫呋喃溶液)的回流溶液中加入500mg(1.63mmol)的2-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-4，5-二氫-7H-咪唑并[4，5，1-jk][4，1]苯并氧氮雜-7-酮并且回流該混合物1h。將反應混合物冷卻至室溫并用50mL水稀釋，1N HCl中和。該含水溶液用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。由此得到的殘留物經(jīng)制備HPLC純化得到呈三氟乙酸鹽形式的標題化合物。將該鹽溶解于乙酸乙酯中并用碳酸氫鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到161mg(0.41mmol，25％)標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.92(6H，t，J＝7，5Hz)，1.23-1.41(4H，m)，1.81-1.91(2H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.13(3H，s)，2.22(3H，s)，4.21(2H，t，J＝4.8Hz)，4.45(2H，t，J＝4.8Hz)，6.59(1H，d，J＝7.2Hz)，6.84(1H，d，J＝7.2Hz)，6.87(1H，s)，6.83(1H，d，J＝8.1Hz)，7.03(1H，t，J＝8.1Hz)，7.41(1H，d，J＝8.1Hz)。
MS計算值395；測定值396(M+H)。
按照類似的方法制備了下述化合物。
表3
實施例14 2-[2-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙醇
用氮氣鈍化100mg(0.25mmol)的9-硝基-2，3-二氫-4，1-苯并氧氮雜-5(1H)-酮的3mL乙醇溶液。向該溶液中加入阮內鎳的乙醇溶液，用氫氣吹洗反應物并在氫氣球壓力下攪拌6h。過濾除去催化劑并且真空濃縮濾液。由此得到的殘留物經(jīng)制備HPLC純化得到呈三氟乙酸鹽形式的標題化合物。將該鹽溶解于乙酸乙酯中并用碳酸氫鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到27mg(0.07mmol，28％)標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.92(6H，t，J＝7,5Hz)，1.22-1.41(4H，m)，1.79-1.89(2H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.12(3H，s)，2.22(3H，s)，2.87(1H，q，J＝7.2Hz)，4.21(2H，t，J＝4.8Hz)，4.45(2H，t，J＝4.8Hz)，6.59(1H，d，J＝7.2Hz)，6.84(1H，d，J＝7.2Hz)，6.87(1H，s)，6.85(1H，d，J＝8.1Hz)，7.05(1H，t，J＝8.1Hz)，7.45(1H，d，J＝8.1Hz)。
MS計算值379；測定值380(M+H)。
實施例15 N-(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-7-(2-乙基苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺
7-溴-2-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑 將7-溴-1-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(2.20g，9.69mmol)溶于30mL磷酰氯中并在110℃加熱該混合物2天。使反應物冷卻至室溫，倒入帶冰的水中，并攪拌1h。該含水溶液用乙酸乙酯萃取。萃取物用碳酸氫鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到2.32g標題化合物，不用進一步純化就將其用于在下一步反應中。
MS計算值243；測定值244(M+H)。
7-溴-N-(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺 將2.32g(9.69mmol)的7-溴-1-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮和4.98g(29.1mmol)的4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯胺在0.5mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物于110℃加熱2天。將反應物冷卻至室溫并用二氯甲烷稀釋。混合物用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物用乙酸乙酯/己烷(1∶1)研磨得到3.13g(8.23mmol，85％)標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.17(3H，s)，3.82(3H，s)，4.04(3H，s)，6.80(1H，d，J＝2.4Hz)，6.89(1H，d，J＝2.4Hz)，6.56(1H，t，J＝8.1Hz)，7.21(1H，d，J＝8.1Hz)，7.42(1H，d，J＝8.1Hz)。
MS計算值379；測定值380(M+H)。
N-(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-7-(2-乙基苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺三氟乙酸鹽 向25mg(65.6mol)的7-溴-N-(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺、11.8mg(78.7mol)的2-乙基苯基硼酸、12.0mg(13.1mol)的三(二亞芐基丙酮)合二鈀和12.5mg(26.2mol)的2-(二環(huán)己基膦)-2’，4’，6’-三異丙基-1，1’-聯(lián)苯在1mL的1，2-二甲氧基乙烷的混合物中加入131μl的1M磷酸鉀水溶液中。在130℃下微波輻射加熱該反應混合物10分鐘，并讓其冷卻至室溫。反應混合物用二氯甲烷和水稀釋，用過濾管(Wattmann制造)分離并真空濃縮。殘留物經(jīng)制備HPLC純化，得到2.5mg(9.8％)呈三氟乙酸鹽形式的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.05(3H，t，J＝7.5Hz)，2.17(3H，s)，2.40-2.54(2H，m)，3.07(3H，s)，3.80(3H，s)，6.78(1H，d，J＝2.4Hz)， 6.89(1H，d，J＝2.4Hz)，6.89(1H，d，J＝7.8Hz)，7.13(1H，t，J＝7.8Hz)，7.23-7.41(4H，m)，7.51(1H，d，J＝7.8Hz)。
MS計算值405；測定值406(M+H)。
實施例16-60 按照實施例15所述類似的方法制備表4中呈三氟乙酸鹽形式的實施例16-54和游離堿形式的實施例55-60。
表4













實施例61 N-(4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)-7-(2-乙基苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺
7-(2-乙基苯基)-1-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 在100℃下攪拌280mg(1.23mmol)的7-溴-1-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮、222mg(1.48mmol)的2-乙基苯基硼酸、113mg(0.0123mmol)的三(二亞芐基丙酮)合二鈀、29mg(0.0615mmol)的X-Phos和522mg(2.46mmol)的磷酸鉀在9mL甲苯中的混合物4小時。冷卻后，用水和乙酸乙酯稀釋反應混合并通過塞力特硅藻土。濾液用乙酸乙酯(X2)萃取。合并有機層，用鹽水(X1)洗滌，硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用25-65％乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗脫，得到200mg(64％)標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.04(3H，t，J＝7.7Hz)，2.34-2.52(2H，m)，2.84(3H，s)，6.86-6.98(2H，m)，7.05-7.08(2H，m)，7.18-7.39(3H，m)，8.58(1H，br s)。
MS計算值252；測定值253(M+H)。
2-氯-7-(2-乙基苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑 在80℃下攪拌190mg(0.753mmol)的7-(2-乙基苯基)-1-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮和1.5mL磷酰氯的混合物5小時。冷卻后，將反應混合物倒入冰中并用12N氫氧化鈉中和。用乙酸乙酯(X2)萃取含水混懸液。合并有機層，用鹽水(X1)洗滌，硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用3-10％乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗脫，得到123mg(60％)標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.02(3H，t，J＝7.5Hz)，2.30-2.48(2H，m)，3.19(3H，s)，7.05-7.15(1H，m)，7.26-7.45(5H，m)，7.60(1H，m)。
MS計算值270，272；測定值271，273(M+H)。
N-(4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)-7-(2-乙基苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺 在120℃下攪拌100mg(0.369mmol)的2-氯-7-(2-乙基苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑和239mg(1.11mmol)的4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯胺的混合物15小時。冷卻后，反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，隨后加入乙酸乙酯。所得結晶經(jīng)過濾收集并用水和乙酸乙酯洗滌，并懸浮于熱乙酸乙酯中。冷卻至室溫后，結晶經(jīng)過濾收集并用乙酸乙酯和50％二甲亞砜/甲醇混合物洗滌，得到90mg(54％)標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.05(3H，t，J＝7.4Hz)，2.16(3H，s)，2.40-2.55(2H，m)，3.09(3H，s)，3.81(3H，s)，5.79(1H，br s)，6.88-6.92(2H，m)，7.04(1H，d，J＝1.5Hz)，7.12(1H，t，J＝7.8Hz)，7.26-7.41(4H，m)，7.52(1H，d，J＝7.8Hz)。
MS計算值449，451；測定值450，452(M+H)。
按照類似的方法制備了下述化合物。
表5

實施例64 N-(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-1-甲基-7-{2-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1H-苯并咪唑-2-胺
將33mg(0.0813mmol)的2-[2-[(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-基]苯甲醛、0.033mL(0.325mmol)的40％甲胺的甲醇溶液和1mL乙醇的混合物回流4小時。冷卻后，加入9.2mg(0.244mmol)硼氫化鈉。在室溫下攪拌該混合物4小時，并加入15mg(0.407mmol)硼氫化鈉。在室溫下攪拌15小時后，用水稀釋該反應混合物并用乙酸乙酯(X2)萃取。合并有機層，用鹽水(X1)洗滌，硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)制備HPLC和堿性硅膠柱層析純化，用50-100％乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗脫，得到5mg(17％)標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.18(3H，s)，2.27(3H，s)，3.08(3H，s)，3.57(2H，s)，3.81(3H，s)，6.79(1H，s)，6.87-6.89(2H，m)，7.10-7.15(1H，m)，7.33-7.53(5H，m)。
實施例65 N-(4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)-1-甲基-7-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-苯并咪唑-2-胺
1-甲基-7-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 將50mg(0.220mmol)的7-溴-1-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮、0.035mL(0.440mmol)的3-甲基吡唑、42mg(0.0220mmol)碘化銅(I)和61mg(0.440mmol)碳酸鉀在1mL 1-甲基-2-吡咯烷酮的混懸液于190℃微波輻射攪拌2小時。冷卻后，反應混合物用水稀釋并用乙酸乙酯(X2)萃取。合并有機層，用鹽水(X1)洗滌，硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用25％乙酸乙酯/正己烷混合物洗脫，得到57mg含有標題化合物的混合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.34(3H，s)，2.98(3H，s)，6.26(1H，d，J＝2.2Hz)，6.97-7.18(3H，m)，7.57(1H，d，J＝2.2Hz)，9.60(1H，br s)。
MS計算值228；測定值229(M+H)。
N-(4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)-1-甲基-7-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-苯并咪唑-2-胺 在80℃下攪拌17mg(0.0745mmol)的1-甲基-7-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮在0.5mL磷酰氯中的混合物5天。冷卻后，真空蒸發(fā)掉磷酰氯。殘留物用12N氫氧化鈉水溶液中和。用乙酸乙酯(X2)萃取該含水混懸液。合并有機層，用水(X1)和鹽水(X1)洗滌，硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)制備TLC純化，用30％乙酸乙酯/正己烷混合物洗脫得到2-氯-1-甲基-7-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-苯并咪唑。在120℃下攪拌上述得到2-氯-1-甲基-7-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-苯并咪唑、48mg(0.223mmol)的4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯胺和0.15mL的1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物3天。冷卻后，反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。用乙酸乙酯(X2)萃取該含水混懸液。合并有機層，用水(X1)和鹽水(X1)洗滌，硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)制備TLC純化，用75％乙酸乙酯/正己烷混合物洗脫得到5.7mg(18％)標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.17(3H，s)，2.40(3H，s)，3.23(3H，s)，3.80(3H，s)，5.87(1H，br s)，6.28(1H，d，J＝2.1Hz)，6.92(1H，d，J＝2.4Hz)，7.00-7.13(3H，m)，7.53(1H，d，J＝7.8Hz)，7.63(1H，d，J＝2.1Hz)。
MS計算值425，427；測定值426，428(M+H)。
實施例66 N-(4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)-7-(3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺
7-肼基-1-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 向5.0g(30.6mmol)7-氨基-1-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮的16mL濃鹽酸懸浮液中加入8mL的2.18g(31.6mmol)亞硝酸鈉水溶液，在0℃下攪拌該混合物30分鐘。將氯化錫(II)(18.0g，94.9mmol)溶于10mL濃鹽酸中，并在0℃下將該溶液加入反應混合物中。1小時后，用12N氫氧化鈉堿化該混合物，向該懸浮液中隨后加入乙酸乙酯。加入24.6mL二碳酸二叔丁酯(107mmol)后，在室溫下攪拌該混合物15小時。分離水層并用乙酸乙酯(X1)萃取。有機層用鹽水(X1)洗滌，硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留的固體用己烷洗滌得到8.53g標題化合物的叔丁氧羰基衍生物，呈黃色晶體。在室溫下攪拌8.53g(17.8mmol)標題化合物的叔丁氧羰基衍生物在100mL的4N氯化氫甲醇溶液中的懸浮液12小時。經(jīng)過濾收集所得結晶并用甲醇洗滌得到3.17g(52％)標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.52(3H，s)，6.79-6.82(2H，m)，6.98(1H，t，J＝8.0Hz)，8.02(1H，s)，10.03(2H，s)，11.00(1H，s)。
7-(2，4-二乙基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 向211mg(0.986mmol)7-肼基-1-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮的2mL乙酸懸浮液中加入0.13mL(0.986mmol)3，5-庚二酮，在100℃攪拌該混合物2小時。冷卻后，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和該反應混合物并用乙酸乙酯(X2)萃取。合并有機層，用鹽水(X1)洗滌，硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，50-80％乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗脫，得到221mg(83％)標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.16(3H，t，J＝7.5Hz)，1.29(3H，t，J＝7.8Hz)，2.35-2.53(2H，br)，2.69(2H，q，J＝7.8Hz)，2.85(3H，s)，6.06(1H，s)，7.01(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.08(1H，t，J＝7.8Hz)，7.14(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，9.49(1H，br s)。
2-氯-7-(3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑 在85℃下攪拌220mg(0.814mmol)7-(2，4-二乙基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮在2mL磷酰氯中的混合物4小時。冷卻后，真空蒸發(fā)掉磷酰氯。殘留物用冰冷水稀釋并用氫氧化鈉水溶液中和。含水混懸液用乙酸乙酯(X2)萃取。合并有機層，用水(X1)和鹽水(X1)洗滌，硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，25-50％乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗脫，得到181mg(77％)標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.15(3H，t，J＝7.5Hz)，1.30(3H，t，J＝7.5Hz)，2.44(2H，q，J＝7.5Hz)，2.70(2H，q，J＝7.5Hz)，3.20(3H，s)，6.10(1H，s)，7.21(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.30(1H，t，J＝7.8Hz)，7.76(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)。
MS計算值288，290；測定值289，291(M+H)。
N-(4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)-7-(3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺 在110℃下攪拌83mg(0.287mmol)2-氯-7-(3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑、186mg(0.862mmol)4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯胺和0.15mL1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物20小時。冷卻后，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和該反應混合物，隨后加入乙酸乙酯。過濾收集所得結晶并用水和乙酸乙酯洗滌得到112mg(83％)標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(3H，t，J＝7.4Hz)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz)，2.17(3H，s)，2.49(2H，q，J＝7.4Hz)，2.72(2H，q，J＝7.6Hz)，3.07(3H，s)，3.81(3H，s)，5.81(1H，br s)，6.09(1H，s)，6.93-7.16(4H，m)，7.54(1H，d，J＝8.8Hz)。
MS計算值467，469；測定值468，470(M+H)。
按照類似的方法制備了下述化合物。
表6

實施例69 N-(4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)-7-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺
7-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 向257mg(1.57mmol)7-氨基-1-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮在2mL乙酸中的混懸液中加入0.18mL(1.57mmol)的2，5-己二酮，在90℃攪拌該混合物1小時。冷卻后，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和該反應混合物并用乙酸乙酯(X2)萃取。合并有機層，用鹽水(X1)洗滌，硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，25-50％乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗脫，得到258mg(68％)標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.97(6H，s)，2.79(3H，s)，5.92(2H，s)，6.93(1H，dd，J＝7.5，1.5Hz)，7.08-7.16(2H，m)，9.45(1H，s)。
2-氯-7-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑 在85℃攪拌239mg(0.991mmol)7-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮在2mL磷酰氯中的混合物4小時。冷卻后，真空蒸發(fā)掉磷酰氯。殘留物用冰稀釋并用氫氧化鈉水溶液中和。含水混懸液用乙酸乙酯(X2)萃取。合并有機層，用水(X1)和鹽水(X1)洗滌，硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用10-20％乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗脫，得到185mg(72％)標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.94(6H，s)，3.09(3H，s)，5.95(2H，s)，7.15(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.75(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)。
MS計算值259；測定值260(M+H)。
N-(4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)-7-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺 在110℃攪拌90mg(0.347mmol)2-氯-7-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑和225mg(1.04mmol)4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯胺的混合物15小時。冷卻后，反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和并用乙酸乙酯(X2)萃取。合并有機層，用鹽水(X1)洗滌，硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用60-90％乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗脫。收集所需的級分并真空蒸發(fā)，殘留固體用乙醚洗滌得到53.4mg(35％)標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.99(6H，s)，2.19(3H，s)，2.96(3H，s)，3.81(3H，s)，5.94(2H，s)，6.92-6.96(2H，m)，7.05(1H，d，J＝1.8Hz)，7.15(1H，t，J＝7.5Hz)，7.54(1H，d，J＝7.5Hz)。
MS計算值438，440；測定值439，441(M+H)。
實施例70-71 按照實施例15所述類似的方法制備表7中的實施例70和71。
表7
實施例72 N-(4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)-1-甲基-7-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)-1H-苯并咪唑-2-胺
按照實施例66所述類似的方式制備該化合物。
1H NMR(CDCll3)δ2.13(3H，s)，2.42(3H，s)，3.19(3H，s)，3.79(3H，s)，5.81(1H，br s)，6.45(1H，s)，6.91-6.96(2H，m)，7.03-7.08(2H，m)，7.23(5H，s)，7.51(1H，d，J＝8.4Hz)。MS計算值501，503；測定值502，504(M+H)。
實施例73 4-[1-(2-羥乙基)-2-(均三甲苯基氨基)-1H-苯并咪唑-7-基]庚-4-醇
按照實施例12所述類似的方式制備該化合物。
mp 267-270℃ 1H NMR(CD3OD)δ1.24(6H，t，J＝7，5Hz)，1.60-1.74(4H，m)，2.16-2.40(4H，m)，2.52(6H，s)，2.63(3H，s)，4.47(2H，t，J＝4.8Hz)，5.19(2H，t，J＝4.8Hz)，7.22(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.28(2H，s)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.47(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)。MS計算值409；測定值410(M+H)。
實施例74 2-[2-(均三甲苯基氨基)-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙醇
按照實施例14前述類似的方式制備該化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.92(6H，t，J＝7，5Hz)，1.20-1.40(4H，m)，1.77-1.88(2H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.53(6H，s)，2.63(3H，s)，2.87(1H，m)，4.21(2H，t，J＝4.8Hz)，4.45(2H，t，J＝4.8Hz)，7.22(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.27(2H，s)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.46(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)。
MS計算值393；測定值394(M+H)。
實施例75 2-[2-[(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]-7-(1-羥基-1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙基乙酸酯
用乙酸酐(1mL)處理4-[2-[(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]-1-(2-羥乙基)-1H-苯并咪唑-7-基]庚-4-醇(100mg，0.22mmol)的吡啶(5mL)溶液并在室溫下攪拌過夜。將反應混合物濃縮至干，用碳酸氫鈉水溶液稀釋，并用乙酸乙酯萃取。有機物用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析得到97mg(0.20mmol，89％)標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.92(6H，t，J＝7，5Hz)，1.23-1.41(4H，m)，1.81-1.91(2H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.12(3H，s)，2.15(3H，s)，3.80(3H，s)，4.56(2H，t，J＝4.8Hz)，4.85(2H，t，J＝4.8Hz)，6.80(1H，d，J＝2.1Hz)，6.83(1H，d，J＝8.1Hz)，6.88(1H，d，J＝2.1Hz)，7.03(1H，t，J＝8.1Hz)，7.41(1H，d，J＝8.1Hz)。
MS計算值487；測定值488(M+H)。
實施例76 2-{2-[(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]-7-[(1E)-1-丙基丁-1-烯-1-基]-1H-苯并咪唑-1-基}乙基乙酸酯和2-{2-[(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]-7-[(1Z)-1-丙基丁-1-烯-1-基]-1H-苯并咪唑-1-基}乙基乙酸酯
在室溫下攪拌2-[2-[(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]-7-(1-羥基-1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙基乙酸酯(50mg，0.10mmol)和三乙基硅烷(1mL)的乙醚(10mL)溶液14h。反應混合物用碳酸氫鈉水溶液稀釋，并用乙酸乙酯萃取。有機物用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析得到11mg(0.023mmol，23％)標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.92(6H，t，J＝7，5Hz)，1.28-1.49(4H，m)，1.78-1.91(2H，m)，2.08(3H，s)，2.17(3H，s)，3.79(3H，s)，4.20-4.41(4H，m)，5.57(0.8H，t，J＝7.2Hz)，5.65(0.2H，t，J＝7.2Hz)，6.75(1H，d，J＝7.2Hz)，6.80(1H，d，J＝2.1Hz)，6.89(1H，d，J＝2.1Hz)，7.04(1H，t，J＝7.2Hz)，7.41(1H，d，J＝7.2Hz)。MS計算值469；測定值470(M+H)。
實施例77 N-(4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺
7-(1-乙基-1-羥丙基)-1-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 在0℃將溴化乙基鎂(3M的乙醚溶液；32mL，96mmol)溶液滴加入3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(5.00g，24.2mmol)在四氫呋喃(50mL)中的混懸液中。在40℃攪拌該混合物過夜。用水和1N HCl淬滅反應，并用乙酸乙酯萃取，鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)乙醇/乙醚結晶得到標題化合物，呈無色晶體(3.39g，70％)。mp199-201℃. 1H NMR(CDCl3)δ0.90(t，J＝7.5Hz，6H)，1.90-2.20(m，5H)，3.84(s，3H)，6.90-7.05(m，3H)，9.10-9.30(m，1H)。
MS計算值234；測定值235(M+H)。
7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 在50℃攪拌7-(1-乙基-1-羥丙基)-1-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(6.00g，25.6mmol)和6N HCl(20mL)在乙醇(100mL)中的混合物3h。真空濃縮該混合物，將所得殘留物溶解于乙酸乙酯中，用碳酸鉀水溶液洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到淡黃色油狀物，不用進一步純化就將其用于在下一步反應中。MS計算值216；測定值217(M+H)。將粗物質溶解于乙醇(150mL)中。用10％鈀碳(50％濕；1.00g)處理該溶液，用氫氣吹洗，并在5氫氣壓下攪拌7h。過濾除去催化劑并真空濃縮濾液。殘留物經(jīng)乙醇/乙醚結晶得到呈無色結晶的標題化合物(3.02g，54％)。mp 130-132℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.82(t，J＝6.6Hz，6H)，1.60-1.85(m，4H)，3.15-3.25(m，1H)，3.65(s，3H)，6.85-6.98(m，2H)，7.00-7.10(m，1H)，10.2-10.5(m，1H)。
MS計算值218；測定值219(M+H)。
4-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 將2，2’-偶氮二異丁腈(AIBN)(94mg，0.57mmol)加入7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(2.90g，13.3mmol)和N-氯代琥珀酰亞胺(1.95g，14.6mmol)在四氯化碳(250mL)中的混合物中。在70℃攪拌該混合物2天。真空濃縮反應物，用乙酸乙酯萃取并用鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到殘留物。殘留物經(jīng)乙醇/異丙醇結晶，得到呈無色結晶的標題化合物(2.28g，68％)。mp 165-166℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.81(t，J＝7.2Hz，6H)，1.60-1.85(m，4H)，3.10-3.20(m，1H)，3.64(s，3H)，6.87(d，J＝8.7Hz，1H)，7.03(d，J＝8.7Hz，1H)，8.55(s，1H)。MS計算值251；測定值252(M+H)。
2，4-二氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑 在90℃攪拌4-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(1.17g，4.63mmol)在磷酰氯(28g)中的混合物3h。使反應物冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物溶解于乙酸乙酯，用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到殘留物。殘留物經(jīng)硅膠層析(正己烷/乙酸乙酯＝10∶1-1∶1)并經(jīng)乙酸乙酯-己烷結晶得到呈無色結晶的標題化合物(1.03g，82％)。mp 94-95℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.82(t，J＝7.5Hz，6H)，1.60-1.90(m，4H)，3.20-3.30(m，1H)，4.01(s，3H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)。MS計算值270；測定值271(M+H)。
N-(4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺 在氮氣氛下于130℃攪拌2，4-二氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑(140mg，0.52mmol)、4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯胺(335mg，1.55mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(5滴)的混合物2天。將該混合物溶于乙酸乙酯/水中，乙酸乙酯萃取并用鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，并濃縮得到棕色油狀物。該油狀物經(jīng)硅膠層析(正己烷/乙酸乙酯＝10∶1-1∶1)并經(jīng)異丙醇結晶，得到呈無色結晶的標題化合物(115mg，49％)。mp.218-220℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.83(t，J＝7.2Hz，6H)，1.60-1.85(m，4H)，2.15(s，3H)，3.10-3.25(m，1H)，3.76(s，3H)，3.79(s，3H)，6.08(s，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(s，1H)，7.03(s，1H)，7.10-7.20(m，1H)。MS計算值449；測定值450(M+H)。
按照實施例77所述類似的方法制備實施例78-96。
實施例78 4-氯-N-(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺
mp 219-221℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.83(t，J＝7.2Hz，6H)，1.60-1.85(m，4H)，2.16(s，3H)，3.10-3.20(m，1H)，3.75(s，3H)，3.79(s，3H)，6.07(s，1H)，6.77(d，J＝2.1Hz，1H)，6.80-6.90(m，2H)，7.05-7.20(m，1H)。
MS計算值405；測定值406(M+H)。
實施例79 4-氯-N-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺
mp 147-149℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.85(t，J＝7.2Hz，6H)，1.60-1.85(m，4H)，3.10-3.20(m，1H)，3.87(s，3H)，6.75-6.90(m，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20-7.45(m，2H)，8.30-8.40(m，1H)。
MS計算值479；測定值480(M+H)。
實施例80 4-氯-N-(2，4-二氯苯基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺
mp 130-132℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.84(t，J＝7.5Hz，6H)，1.60-1.85(m，4H)，3.15-3.25(m，1H)，3.84(s，3H)，6.72(s，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(d，J＝2.4Hz，1H)，7.41(d，J＝2.4Hz，1H)，8.09(d，J＝8.4Hz，1H)。MS計算值395；測定值396(M+H)。
實施例81 4-氯-N-[4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺
mp 126-128℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.84(t，J＝7.5Hz，6H)，1.60-1.85(m，4H)，3.1 5-3.30(m，1H)，3.87(s，3H)，6.81(s，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20-7.40(m，3H)，8.30-8.40(m，1H)。MS計算值445；測定值446(M+H)。
實施例82 N-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-4-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺
mp 247-249℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.82(t，J＝7.5Hz，6H)，1.55-1.80(m，4H)，2.17(s，6H)，3.00-3.20(m，1H)，3.40-3.65(m，3H)，5.90-6.00(m，1H)，6.70-6.90(m，2H)，7.00-7.20(m，1H)，7.20-7.30(m，1H)。MS計算值434；測定值435(M+H)。
實施例83 4-氯-N-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺
mp 247-249℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.82(t，J＝7.5Hz，6H)，1.55-1.80(m，4H)，2.18(s，6H)，3.00-3.20(m，1H)，3.40-3.65(m，3H)，5.90-6.00(m，1H)，6.70-6.90(m，2H)，7.05-7.20(m，2H)。MS計算值389；測定值390(M+H)。
實施例84 N-(2-溴-4-氯苯基)-4-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺
mp 136-138℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.84(t，J＝7.5Hz，6H)，1.60-1.85(m，4H)，3.15-3.25(m，1H)，3.84(s，3H)，6.81(s，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.56(d，J＝2.4Hz，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)。MS計算值440；測定值441(M+H)。
實施例85 N-(4-溴-2-氯苯基)-4-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺
mp 127-129℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.84(t，J＝7.5 Hz，6H)，1.60-1.85(m，4H)，3.15-3.25(m，1H)，3.85(s，3H)，6.80(s，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.55(d，J＝2.4Hz，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)。MS計算值440；測定值441(M+H)。
實施例86 N-(2-溴-4-甲基苯基)-4-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺
mp 174-176℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.84(t，J＝7.5Hz，6H)，1.60-1.85(m，4H)，2.30(s，3H)，3.15-3.25(m，1H)，3.80(s，3H)，6.74(s，1H)，6.94(d，J＝8.4 Hz，1H)，7.10-7.15(m，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(d，J＝1.2Hz，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)。MS計算值420；測定值421(M+H)。
實施例87 4-氯-N-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺
mp 122-123℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.84(t，J＝7.5Hz，6H)，1.60-1.85(m，4H)，3.15-3.25(m，1H)，3.87(s，3H)，6.81(s，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31(s，1H)，8.21(d，J＝8.4Hz，1H)。MS計算值445；測定值446(M+H)。
實施例88 N5-[4-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-N2，N2，4-三甲基吡啶-2，5-二胺
mp 224-226℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.82(t，J＝7.2Hz，6H)，1.60-1.85(m，4H)，2.26(s，3H)，3.00-3.20(m，1H)，3.07(s，6H)，3.59(s，3H)，5.90(s，1H)，6.41(s，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(s，1H)。MS計算值385；測定值386(M+H)。
實施例89 N-(4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-氯-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑-2-胺
mp 210-211℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，J＝7.5Hz，6H)，1.15-1.35(m，4H)，1.60-1.80(m，4H)，2.15(s，3H)，3.25-3.40(m，1H)，3.75(s，3H)，3.79(s，3H)，6.07(s，1H)，6.85-6.95(m，2H)，7.00-7.20(m，2H)。MS計算值477；測定值478(M+H)。
實施例90 4-氯-N-(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑-2-胺
mp 204-206℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，J＝7.2Hz，6H)，1.10-1.30(m，4H)，1.55-1.75(m，4H)，2.15(s，3H)，3.25-3.40(m，1H)，3.75(s，3H)，3.79(s，3H)，6.08(s，1H)，6.77(d，J＝2.1Hz，1H)，6.80-6.90(m，2H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)。MS計算值433；測定值434(M+H)。
實施例91 4-氯-N-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑-2-胺
mp 146-148℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，J＝7.2Hz，6H)，1.10-1.30(m，4H)，1.55-1.80(m，4H)，3.30-3.45(m，1H)，3.84(s，3H)，6.79(s，1H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，7.29(d，J＝2.4Hz，1H)，7.41(d，J＝2.4Hz，1H)，8.09(d，J＝8.4Hz，1H)。MS計算值423；測定值424(M+H)。
實施例92 N-(2-溴-4-氯苯基)-4-氯-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑-2-胺
mp 145-147℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，J＝7.5Hz，6H)，1.10-1.30(m，4H)，1.55-1.80(m，4H)，3.30-3.45(m，1H)，3.84(s，3H)，6.80(s，1H)，7.00(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.55(d，J＝2.4Hz，1H)，8.04(d，J＝8.7Hz，1H)。MS計算值469；測定值470(M+H)。
實施例93 N-(4-溴-2-氯苯基)-4-氯-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑-2-胺
mp 145-147℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，J＝7.5Hz，6H)，1.1-1.30(m，4H)，1.55-1.80(m，4H)，3.30-3.45(m，1H)，3.84(s，3H)，6.79(s，1H)，7.00(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，7.41(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.54(d，J＝2.4Hz，1H)，8.03(d，J＝9.0Hz，1H)。MS計算值469；測定值470(M+H)。
實施例94 4-氯-N-[4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑-2-胺
mp 130-132℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，J＝7.5Hz，6H)，1.10-1.30(m，4H)，1.55-1.80(m，4H)，3.30-3.40(m，1H)，3.81(s，3H)，6.56(s，1H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25-7.30(m，2H)，8.00-8.20(m，1H)。MS計算值473；測定值474(M+H)。
實施例95 4-氯-N-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺
mp 128-129℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.84(6H，t，J＝7.4Hz)1.65-1.88(4H，m)3.14-3.27(1H，m)3.88(3H，s)6.94-7.04(2H，m)7.20-7.28(1H，m)7.55(1H，dd，J＝8.8，1.9Hz)7.66(1H，d，J＝1.9Hz)8.20(1H，d，J＝9.9Hz) MS計算值429；測定值430(M+H)。
實施例96 4-溴-N-(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺
mp 198-199℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.83(t，J＝7.2Hz，6H)，1.60-1.80(m，4H)，2.17(s，3H)，3.15(m，1H)，3.72(s，3H)，3.78(s，3H)，6.11(bs，1H)，6.77(s，1H)，6.81(d，J＝8.4 Hz，1H)，6.87(s，1H)，7.20-7.30(m，1H)。
MS計算值449；測定值450(M+H)。
實施例97 4-氯-2-(2，4-二氯-6-甲基苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑
在100℃下加熱2，4-二氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑(5.5g，20.2mmol)、2，4-二氯-6-甲基苯酚(10g，56.5mmol)和碳酸鉀(8.4g，60.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(55mL)溶液9h。向該混合物中加入2，4-二氯-6-甲基苯酚(5g，28.3mmol)和碳酸鉀(4.2g，30.4mmol)并在100℃加熱16h。另加入2，4-二氯-6-甲基苯酚(5g，28.3mmol)和碳酸鉀(4.2g，30.4mmol)并在100℃加熱9h。冷卻后，用水稀釋該混合物并用乙酸乙酯萃取。萃取物用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮。殘留物經(jīng)NH硅膠柱層析純化，用12.5％乙酸乙酯/正己烷洗脫。所得固體經(jīng)10％乙酸乙酯/正己烷重結晶得到5.3g(64％)呈無色結晶的標題化合物。
mp 155-157℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，J＝7.2Hz，6H)，1.64-1.86(m，4H)，2.31(s，3H)，3.17-3.28(m，1H)，3.99(s，3H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(d，J＝2.4Hz，1H)，7.31(d，J＝2.4Hz，1H)。
MS計算值410；測定值411(M+H)。
按照實施例97所述類似的方法制備實施例98-99。
實施例98 4-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑
mp 87-89℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.84(6H，t，J＝7.3Hz)1.63-1.88(4H，m)3.16-3.28(1H，m)3.97(3H，s)6.96(1H，d，J＝8.2Hz)7.18(1H，d，J＝8.2Hz)7.32(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)7.47(1H，d，J＝2.5Hz)7.74(1H，d，J＝8.8Hz)。
MS計算值396；測定值397(M+H)。
實施例99 4-氯-7-(1-乙基丙基)-2-(均三甲苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑
mp 137-139℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.87(6H，t，J＝7.4Hz)1.65-1.87(4H，m)2.17(6H，s)2.30(3H，s)3.17-3.29(1H，m)3.97(3H，s)6.87-6.95(3H，m)7.12(1H，d，J＝8.2Hz)。
MS計算值370；測定值371(M+H)。
實施例100 N-(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-7-(1-乙基丙基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺
7-(1-乙基丙基)-4-甲氧基-1-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 將4-溴-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(250mg，0.841mmol)、無水碘化亞銅(cuprus iodide)(192mg，1.01mmol)和28％甲醇鈉的甲醇(5.2 mL)溶液在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中溶液于100℃加熱1h。冷卻后，用水稀釋該混合物并用乙酸乙酯萃取。有機物用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得到標題化合物(190mg，0.765mmol，91％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.81(6H，t，J＝7.5Hz)，1.65-1.80(4H，m)，3.05-3.15(1H，m)，3.63(3H，s)，3.90(3H，s)，6.63(1H，d，J＝8.4Hz)，6.85(1H，d，J＝8.4Hz)，8.39(1H，br)。
MS計算值248；測定值249(M+H)。
2-氯-7-(1-乙基丙基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑 在110℃攪拌7-(1-乙基丙基)-4-甲氧基-1-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(190mg，0.765mmol)在磷酰氯(2.14mL)中的混合物6h。使反應物冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物溶解于乙酸乙酯并用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(正己烷/乙酸乙酯＝10∶1-1∶1)并經(jīng)乙酸乙酯/正己烷結晶得到呈無色結晶的標題化合物(123mg，60％)。
MS計算值266；測定值267(M+H)。
N-(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-7-(1-乙基丙基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺 在氮氣氛下于130℃攪拌2-氯-7-(1-乙基丙基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑(120mg，0.450mmol)、4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯胺(231mg，1.35mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(0.5mL)的混合物2天。用水稀釋該混合物，用乙酸乙酯萃取并用鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥和真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(正己烷/乙酸乙酯＝10∶1-1∶1)并經(jīng)異丙醇結晶得到呈無色結晶的標題化合物(100mg，55％)。
mp 188-189℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.85(t，J＝7.2Hz，6H)，1.60-1.80(m，4H)，2.08(s，3H)，3.10-3.20(m，1H)，3.79(s，3H)，3.82(s，3H)，3.90(s，3H)，5.89(m，1H)，6.61(d，J＝8.7Hz，1H)，6.75(d，J＝1.8Hz，1H)，6.83(d，J＝1.8Hz，1H)，6.86(d，J＝8.7Hz，1H)。MS計算值401；測定值402(M+H)。
實施例101 N-(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-7-(1-乙基丙基)-1，4-二甲基-1H-苯并咪唑-2-胺
7-(1-乙基丙基)-1，4-二甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 回流4-溴-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(250mg，0.84mmol)、四(三苯基膦)合鈀(194mg，0.168mmol)、四甲基錫(1.16mL，8.4mmol)的六甲基磷酸三酰胺(5mL)溶液18h。冷卻后，用水稀釋該混合物并用二氯甲烷萃取。有機物用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(正己烷/乙酸乙酯＝90∶10-50∶50)得到標題化合物(111mg，0.48mmol，57％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.82(6H，t，J＝7.5Hz)，1.55-1.80(4H，m)，2.38(3H，s)，3.10-3.20(1H，m)，3.65(3H，s)，6.84(1H，d，J＝8.4Hz))，6.87(1H，d，J＝8.4Hz)，10.15(1H，br)。
MS計算值232；測定值233(M+H)。
2-氯-7-(1-乙基丙基)-1，4-二甲基-1H-苯并咪唑 在110℃攪拌7-(1-乙基丙基)-1，4-二甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(105mg，0.452mmol)在磷酰氯(1.23mL)中的混合物3h。使反應物冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物溶解于乙酸乙酯，用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(正己烷/乙酸乙酯＝10∶1-1∶1)并經(jīng)乙酸乙酯/正己烷結晶得到呈無色結晶的標題化合物(100mg，88％)。
MS計算值250；測定值251(M+H)。
N-(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-7-(1-乙基丙基)-1，4-二甲基-1H-苯并咪唑-2-胺 在氮氣氛下于120℃攪拌2-氯-7-(1-乙基丙基)-1，4-二甲基-1H-苯并咪唑(100mg，0.399mmol)、4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯胺(205mg，1.20mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(0.2mL)的混合物2天。用水稀釋該混合物并用乙酸乙酯萃取，鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，和真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(正己烷/乙酸乙酯＝10∶1-1∶1)并經(jīng)異丙醇結晶得到呈無色結晶的標題化合物(53mg，34％)。
mp 201-202℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.85(t，J＝7.2Hz，6H)，1.60-1.80(m，4H)，2.11(s，3H)，2.45(s，3H)，3.10-3.20(m，1H)，3.78(s，3H)，3.81(s，3H)，6.00(m，1H)，6.78(d，J＝2.1Hz，1H)，6.80-6.95(m，3H)。MS計算值385；Found測定值386(M+H)。
實施例102 [4-氯-2-[(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]-7-(1-乙基丙基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸異丙酯
2，3-二氨基苯甲酸甲酯 向2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(15g，76.5mmol)的甲醇(800mL)混懸液中加入10％鈀碳(50％濕；6.5g)，并在氮氣氛下于室溫攪拌該混合物20小時。過濾除去催化劑，將濾液真空濃縮。殘留固體經(jīng)二異丙醚-己烷結晶，得到11.57g(69.6mmol，91.0％)標題化合物，呈暗黃色針狀。
1H NMR(CDCl3)δ3.33(2H，br s)，3.07(3H，s)，5.56(2H，br s)，6.60(1H，dd，J＝8.1，7.5Hz)，6.85(1H，dd，J＝7.5，1.5Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)。
MS計算值166；測定值167(M+H)。
2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯 向2，3-二氨基苯甲酸甲酯(10.5g，63.2mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液中加入N，N’-羰基二咪唑(10.2g，63.2mmol)，并在室溫下攪拌該混合物60小時。過濾收集所得固體并用乙酸乙酯洗滌得到10.2g(53.1mmol，84.0％)標題化合物，呈無色晶體。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.87(3H，s)，7.03(1H，dd，J＝8.1，7.5Hz)，6.85(1H，dd，J＝7.5，1.2Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.1，1.2Hz)，10.82(2H，br s)。
MS計算值192；測定值193(M+H)。
4-(1-乙基-1-羥丙基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 向2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(513mg，2.67mmol)的四氫呋喃(5mL)混懸液中加入3M溴化乙基鎂的乙醚溶液(3.6ml，10.7mmol)，并在室溫下攪拌該混合物1小時和回流20小時。加入3M溴化乙基鎂的乙醚溶液(5.3mL，16.0mmol)，然后回流30小時。用6 N鹽酸酸化該反應混合物并用乙酸乙酯萃取(X2)。合并有機層，用鹽水(X1)洗滌，硫酸鈉干燥和真空濃縮。所得固體用二異丙醚洗滌，得到440mg(2.00mmol，74.8％)標題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.83(6H，t，J＝7.5Hz)，1.76-1.98(4H，m)，2.19(1H，brs)，6.72(1H，d，J＝7.8Hz)，6.92-7.02(2H，m)，9.16(1H，br s)，9.44(1H，br s)。
MS計算值220；測定值203(M-H2O+H)。
4-[(1E)-1-乙基丙-1-烯-1-基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮和4-[(1Z)-1-乙基丙-1-烯-1-基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 向4-(1-乙基-1-羥丙基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(410mg，1.86mmol)的乙醇(6mL)溶液中加入6N鹽酸(1.2mL)，并在75℃攪拌該混合物2小時。冷卻后，用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋該反應混合物并用乙酸乙酯(X2)萃取。合并有機層，用水(X1)和鹽水(X1)洗滌，硫酸鈉干燥，通過硅膠并真空濃縮得到364mg(1.80mmol，96.8％)標題化合物，呈淡黃色固體。
1H NMR(CDCl3)δ0.95(3H，t，J＝7.5Hz)，1.49(0.75H，d，J＝6.9Hz)，1.84(2.25H，d，J＝6.9Hz)，2.36(0.5H，q，J＝7.5Hz)，2.50(1.5H，q，J＝7.5Hz)，5.62-5.75(1H，m)，6.82-7.08(3H，m)，8.29(0.25H，s)，8.42(0.75H，s)，9.30(1H，s)。
MS計算值202；測定值203(M+H)。
4-(1-乙基丙基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 向4-[(1E)-1-乙基丙-1-烯-1-基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮和4-[(1Z)-1-乙基丙-1-烯-1-基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮混合物(329mg，1.63mmol)和甲酸銨(820mg，13.0mmol)在乙醇(3mL)中的混懸液中加入10％鈀碳(50％濕；120mg)，并室溫下攪拌該混合物15小時。過濾除去催化劑，真空濃縮濾液。殘留物用水稀釋并用乙酸乙酯(X1)萃取。有機層用鹽水(X1)洗滌，硫酸鈉干燥和真空濃縮得到354mg(＞99％)標題化合物，呈無色固體。
1H NMR(CDCl3)δ0.80(6H，t，J＝7.2Hz)，1.57-1.82(4H，m)，2.50-2.62(1H，m)，6.88(1H，d，J＝7.8Hz)，6.92(1H，d，J＝7.8Hz)，7.03(1H，t，J＝7.8Hz)，9.44(1H，s)，9.54(1H，s)。
MS計算值204；測定值205(M+H)。
4-(1-乙基丙基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯 在0℃向4-(1-乙基丙基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(7.25g，35.5mmol)的1，2-二氯乙烷(5mL)混懸液中加入N，N-二甲基氨基吡啶(4.34g，35.5mmol)和二叔丁基二碳酸酯(8.16ml，35.5mmol)，在0℃攪拌該混合物30分鐘。用水稀釋該反應混合物并用二氯甲烷(X2)萃取。合并有機層，用鹽水(X2)洗滌，硫酸鈉干燥和真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用5-40％乙酸乙酯/己烷梯度混合物洗脫得到7.87g(25.9mmol，72.8％)標題化合物，呈無色固體。
1H NMR(CDCl3)δ0.79(6H，t，J＝7.4Hz)，1.55-1.83(4H，m)，1.68(9H，s)，2.40-2.60(1H，m)，6.97(1H，d，J＝8.0Hz)，7.09(1H，t，J＝8.0Hz)，7.65(1H，d，J＝8.0Hz)，8.93(1H，s)。
4-(1-乙基丙基)-3-(2-異丙氧基-2-氧代乙基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯 向4-(1-乙基丙基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(7.70g，25.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)混懸液中加入碳酸鉀(3.84g，27.8mmol)和溴代乙酸異丙酯(3.60ml，27.8mmol)，在室溫下攪拌該混合物5小時。用水稀釋該反應混合物并用乙酸乙酯(X2)萃取。合并有機層，用氯化鈉水溶液(X2)和鹽水(X1)洗滌，硫酸鈉干燥和真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用5-20％乙酸乙酯/己烷梯度混合物洗脫得到8.95g(22.1mmol，87.5％)標題化合物，呈無色油狀。
1H NMR(CDCl3)δ0.82(6H，t，J＝7.5Hz)，1.26(6H，d，J＝6.3Hz)，1.53-1.76(4H，m)，1.67(9H，s)，2.57-2.68(1H，m)，4.80(2H，s)，5.02-5.14(1H，m)，7.03(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.11(1H，t，J＝8.1Hz)，7.79(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)。
[7-(1-乙基丙基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸異丙酯 向4-(1-乙基丙基)-3-(2-異丙氧基-2-氧代乙基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(8.95g，22.1mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液中加入4N氯化氫的乙酸乙酯(20ml)溶液，并在室溫下攪拌該混合物1小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋該反應混合物并用乙酸乙酯(X2)萃取。合并有機層，用鹽水(X1)洗滌，硫酸鈉干燥和真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用5-20％乙酸乙酯/己烷梯度混合物洗脫。殘留的固體用己烷洗滌得到5.76g(18.9mmol，85.6％)標題化合物，呈無色固體。
1H NMR(CDCl3)δ0.81(6H，t，J＝7.5Hz)，1.26(6H，d，J＝6.3Hz)，1.55-1.79(4H，m)，2.62-2.73(1H，m)，4.82(2H，s)，5.05-5.15(1H，m)，6.90-6.94(2H，m)，7.04(1H，d，J＝7.8Hz)，9.12(1H，s)。
MS計算值304；測定值305(M+H)。
[4-氯-7-(1-乙基丙基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸異丙酯 向[7-(1-乙基丙基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸異丙酯(5.29g，17.4mmol)的四氯化碳(350mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亞胺(2.55g，19.1mmol)和2，2’-偶氮二異丁腈(86mg，0.522mmol)，在70℃下攪拌該混合物3天。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋該反應混合物并用二氯甲烷(X2)萃取。合并有機層，用水(X1)和鹽水(X1)洗滌，硫酸鈉干燥和真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用10-50％乙酸乙酯/己烷梯度混合物洗脫得到3.83g(11.3mmol，65.0％)標題化合物，呈無色固體。
1H NMR(CDCl3)δ0.83(6H，t，J＝7.5Hz)，1.27(6H，d，J＝6.3Hz)，1.57-1.78(4H，m)，2.59-2.68(1H，m)，4.80(2H，s)，5.02-5.14(1H，m)，6.86(1H，d，J＝8.7Hz)，7.04(1H，d，J＝8.7Hz)，8.67(1H，s)。
MS計算值338；測定值339(M+H)。
[2，4-二氯-7-(1-乙基丙基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸異丙酯 在100℃攪拌[4-氯-7-(1-乙基丙基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸異丙酯(3.73g，11.0mmol)和磷酰氯(20mL)的混合物48小時。冷卻后，真空蒸發(fā)掉磷酰氯。殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和和乙酸乙酯(X2)萃取。合并有機層，用鹽水(X1)洗滌，硫酸鈉干燥和真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用5-15％乙酸乙酯/己烷梯度混合物洗脫得到3.82g(10.7mmol，97.2％)呈油狀的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.81(6H，t，J＝7.5Hz)，1.28(6H，d，J＝6.3Hz)，1.62-1.83(4H，m)，2.72-2.82(1H，m)，5.06-5.21(1H，m)，5.08(2H，s)，7.05(1H，d，J＝8.0Hz)，7.28(1H，d，J＝8.0Hz) MS計算值356，358；測定值357，359(M+H)。
[4-氯-2-[(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]-7-(1-乙基丙基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸異丙酯 在110℃攪拌[2，4-二氯-7-(1-乙基丙基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸異丙酯(1.60g，4.48mmol)、(4-氯-2-甲氧基-6-甲基)苯胺(3.18g，18.6mmol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)的混合物4.5天。冷卻后，反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋和乙酸乙酯(X1)萃取。合并有機層，用鹽水(X1)洗滌，硫酸鈉干燥和真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用5-20％乙酸乙酯/己烷梯度混合物洗脫。殘留的固體用乙酸乙酯/二異丙醚和正己烷洗滌得到1.18g(2.40mmol，53.5％)標題化合物，呈無色固體。濾液用制備HPLC純化得到204mg(0.414mmol，9.2％)呈固體的標題化合物。
mp 205-207℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.82(6H，t，J＝7.4Hz)，1.30(6H，d，J＝6.3Hz)，1.58-1.81(4H，m)，2.11(3H，s)，2.80-2.92(1H，m)，3.83(3H，s)，4.89(2H，s)，5.09-5.20(1H，m)，6.56(1H，s)，6.78(1H，s)，6.87(1H，d，J＝7.6Hz)，6.87(1H，s)，7.14(1H，d，J＝7.6Hz)。
MS計算值491，493；測定值492，494(M+H)。
實施例103 2-[4-氯-2-[(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]-7-(1-乙基丙基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙醇
向[4-氯-2-[(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]-7-(1-乙基丙基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸異丙酯(453mg，0.920mmol)的四氫呋喃(5mL)的溶液中加入四氫硼酸鋰(60mg，2.76mmol)，并回流該混合物2小時。冷卻后，反應混合物用水稀釋和乙酸乙酯(X2)萃取。合并有機層，用鹽水(X1)洗滌，硫酸鈉干燥和真空濃縮。殘留固體用乙酸乙酯-正己烷重結晶得到250mg(0.573mmol，62.3％)標題化合物，呈無色晶體。將濾液真空濃縮，殘留固體用乙酸乙酯-己烷重結晶得到91mg(0.209mmol，22.7％)標題化合物，呈無色晶體。
1H NMR(CDCl3)δ0.85(6H，t，J＝7.2Hz)，1.65-1.83(4H，m)，2.16(3H，s)，2.45-2.60(1H，br)，2.79-2.87(1H，m)，3.76(3H，s)，4.14(2H，t，J＝4.5Hz)，4.43(2H，t，J＝4.5Hz)，6.76(1H，d，J＝1.8Hz)，6.83(1H，d，J＝7.8Hz)，6.87(1H，d，J＝1.8Hz)，6.99(1H，d，J＝7.8Hz)，7.50-7.70(1H，br)。
MS計算值435，437；測定值436，438(M+H)。
實施例104 [4-氯-2-[(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]-7-(1-乙基丙基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸
向2-[4-氯-2-[(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]-7-(1-乙基丙基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙醇(861mg，1.75mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入8N氫氧化鈉水溶液(1.5mL)，并在室溫下攪拌該混合物15小時。向反應混合物中加入水，隨后用6N鹽酸中和。真空濃縮該混合物，并且將殘留物溶解于甲醇中。過濾除去沉淀，將濾液真空濃縮得到781mg(1.73mmol，99.1％)呈無定形的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.76(6H，t，J＝7.2Hz)，1.52-1.73(4H，m)，2.07(3H，s)，3.06-3.15(1H，m)，3.76(3H，s)，4.77(2H，s)，6.77(1H，d，J＝8.4Hz)，6.93-6.99(3H，m)，8.64(1H，s)。
MS計算值449，451；測定值450，452(M+H)。
實施例105 1-{4-氯-2-[(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-基}-2，2-二甲基丙-1-酮
7-氯-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯 將3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(500mg，2.42mmol)、N-氯代琥珀酰亞胺(355mg，2.66mmol)和2，2’-偶氮二(異丁腈)(20mg，0.12mmol)的四氯化碳(40mL)溶液回流2天。冷卻后，真空濃縮該反應混合物。所得物經(jīng)乙酸乙酯和水萃取。有機物用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析得到167mg(0.07mmol，29％)標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ3.57(3H，s)，3.95(3H，s)，7.07(1H，d，J＝8.4Hz)，7.50(1H，d，J＝8.4Hz)，8.03(1H，br)。
MS計算值240；測定值241(M+H)。
2，4-二氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯 將7-氯-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(150mg，0.63mmol)溶解于3mL磷酰氯中并在110℃下加熱過夜。使反應混合物冷卻至室溫，倒入碎冰中，并攪拌1h。所得物用乙酸乙酯稀釋，碳酸氫鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。所得產物(147mg，90％)不用進一步純化即用于下一步反應中。
MS計算值257；測定值258(M+H)。
4-氯-2-[(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯 在130℃攪拌2，4-二氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯(100mg，0.39mmol)和4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯胺(200mg，1.17mmol)的混合物過夜。冷卻后，該反應混合物用碳酸氫鈉水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。有機物用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析得到68mg(0.17mmol，44％)標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.19(3H，s)，3.74(3H，s)，3.80(3H，s)，3.95(3H，s)，6.17(1H，br)，6.76(1H，d，J＝1.8Hz)，6.88(1H，d，J＝1.8Hz)，7.14(1H，d，J＝8.1Hz)，7.53(1H，d，J＝8.1Hz)。
MS計算值393；測定值394(M+H)。
1-{4-氯-2-[(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-基}-2，2-二甲基丙-1-酮 在-78℃下將叔丁基鋰的正戊烷溶液(1.46M，0.5ml)加入4-氯-2-[(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯(100mg，0.23mmol)的乙醚(5mL)溶液中并攪拌1h。用水(5mL)稀釋該反應混合物，在室溫下攪拌0.5h并用乙酸乙酯萃取。有機物用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)制備HPLC純化。所得產物用碳酸氫鈉水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。有機物用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到31mg(0.073mmol，32％)標題化合物。
mp.249-250℃ 1H NMR(CDCl3)δ 1.37(9H，s)，2.20(3H，s)，3.37(3H，s)，3.80(3H，s)，6.10(1H，br)，6.78(1H，d，J＝1.8Hz)，6.89(1H，d，J＝1.8Hz)，7.08(1H，d，J＝8.1Hz)，7.10(1H，d，J＝8.1Hz)。
MS計算值419；測定值420(M+H)。
實施例106 3-{4-氯-2-[(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-基}-2，2，4，4-四甲基戊-3-醇
在-78℃下將叔丁基鋰的正戊烷溶液(1.46M，0.5ml)加入4-氯-2-[(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯(100mg，0.23mmol)的乙醚(5mL)溶液中并攪拌1h。用水(5mL)稀釋該反應混合物，在室溫下攪拌0.5h并用乙酸乙酯萃取。有機物用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)制備HPLC純化。所得產物用碳酸氫鈉水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。有機物用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到5mg(0.010mmol，5％)標題化合物。
mp.246-248℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.12(18H，s)，2.20(3H，s)，3.67(3H，s)，3.75(3H，s)，6.76(1H，s)，6.87(1H，s)，7.09(1H，d，J＝9.0Hz)，7.21(1H，d，J＝9.0Hz)。
MS計算值477；測定值478(M+H)。
實施例107 3-{4-氯-2-[(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-基}-2，4-二甲基戊-3-醇
在-78℃下向4-氯-2-[(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯(200mg，0.50mmol)的乙醚(3mL)溶液中滴加入異丙基鋰的戊烷溶液(0.7M溶液，5mL)，并在0℃攪拌1h。反應混合物用6N鹽酸淬滅，并用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)制備HPLC純化，用5-95％乙腈/水梯度混合物洗脫，得到標題化合物(153mg，68％)。
mp.218-219℃. 1H NMR(CDCl3)δ0.87(d，J＝6.9Hz，6H)，0.93(d，J＝6.9Hz，6H)，2.19(s，3H)，2.31-2.43(m，2H)，3.77(s，3H)，3.87(s，3H)，6.76(d，J＝2.1Hz，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，6.88(d，J＝2.1Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)。
MS計算值449；測定值450(M+H)。
實施例108 4-氯-N-(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-7-(1-異丙基-2-甲基丙-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺
在70℃加熱3-{4-氯-2-[(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-基}-2，4-二甲基戊-3-醇(75mg，0.17mmol)的三氟乙酸(3mL)溶液1h。冷卻后，將該反應混合物真空濃縮，用飽和碳酸氫鈉中和，并用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)制備HPLC純化，用5-95％乙腈/水梯度混合物洗脫，得到標題化合物(58mg，80％)。
mp.166-168℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.65(d，J＝6.6Hz，3H)，1.06(d，J＝6.6Hz，3H)，1.40(s，3H)，1.82(s，3H)，2.37(s，3H)，3.02-3.08(m，1H)，3.19(s，3H)，3.67(s，3H)，6.70(d，J＝8.7Hz，1H)，6.76(d，J＝2.1Hz，1H)，6.90(d，J＝2.1Hz，1H)，7.22(d，J＝8.7Hz，1H)。
MS計算值431；測定值432(M+H)。
實施例109 4-氯-N-(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-7-[(1Z)-1-乙基丙-1-烯-1-基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺
按照實施例108所述類似的方法制備實施例109。
mp.166-168℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.96(t，J＝7.5Hz，3H)，1.82(d，J＝6.6Hz，3H)，2.19(s，3H)，2.32-2.57(m，2H)，3.58(s，3H)，3.80(s，3H)，5.52(q，J＝6.6Hz，1H)，6.04(s，1H)，6.70(d，J＝8.1Hz，1H)，6.77(d，J＝2.1Hz，1H)，6.88(d，J＝2.1Hz，1H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)。
MS計算值403；測定值404(M+H)。
按照實施例77所述類似的方法制備實施例110-124。
實施例110 4-氯-N-(2，4-二氯-6-甲基苯基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺
mp 237-238℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.85(t，J＝7.2Hz，6H)，1.60-1.85(m，4H)，2.18(s，3H)，3.15-3.25(m，1H)，3.71(s，3H)，6.00-6.05(m，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(m，1H)，7.16(d，J＝2.4Hz，1H)，7.31(d，J＝2.4Hz，1H)。
MS計算值409；測定值410(M+H)，412. 實施例111 4-氯-N-(2，4-二甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺
1H NMR(CDCl3)δ0.81(t，J＝7.5Hz，6H)，1.60-1.80(m，4H)，2.43(s，3H)，3.15(m，1H)，3.66(s，3H)，3.78(s，3H)，3.88(s，3H)，6.45(s，1H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，7.11(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25(m，1H)。
MS計算值402；測定值403(M+H)，405. 實施例112 4-氯-N-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑-2-胺
mp 178-180℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，J＝7.5Hz，6H)，1.10-1.30(m，4H)，1.55-1.80(m，4H)，3.30-3.45(m，1H)，3.75(s，3H)，3.99(s，3H)，6.90-7.00(m，3H)，7.20-7.30(m.2H)，8.24(s，1H)。
MS計算值453；測定值454(M+H)。
實施例113 4-氯-N-[2，4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑-2-胺
mp 206-208℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，J＝7.5Hz，6H)，1.10-1.30(m，4H)，1.55-1.80(m，4H)，3.30-3.45(m，1H)，3.86(s，3H)，6.89(s，1H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(s，1H)，8.25-8.65(br，1H)。
MS計算值493；測定值494(M+H)。
實施例114 4-氯-N-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑-2-胺
mp 230-232℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.85(t，J＝7.5Hz，6H)，1.10-1.30(m，4H)，1.55-1.80(m，4H)，2.10-2.20(m，6H)，3.20-3.90(m，4H)，6.00(s，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00-7.20(m，3H)。
MS計算值417；測定值418(M+H)。
實施例115 N-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-4-氯-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑-2-胺
mp 234-236℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.85(t，J＝7.5Hz，6H)，1.10-1.30(m，4H)，1.55-1.80(m，4H)，2.10-2.20(m，6H)，3.15-3.80(m，4H)，5.90-6.20(br，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00-7.20(m，1H)，7.20-7.25(m，2H)。
MS計算值463；測定值464(M+H)。
實施例116 5-{[4-氯-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基}-4-甲基吡啶-2(1H)-酮
mp 237-239℃。
1HNMR(CDCl3)δ0.80-0.95(m，6H)，1.00-1.80(m，8H)，2.10-2.30(m，3H)，3.20-4.85(m，4H)，5.55(s，1H)，6.30-7.70(m，4H)，8.35-8.60(br，1H)。
MS計算值386；測定值387(M+H)。
實施例117 4-氯-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-N-(5，6，7，8-四氫萘-1-基)-1H-苯并咪唑-2-胺
mp 236-238℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，J＝7.5Hz，6H)，1.10-1.30(m，4H)，1.60-1.95(m，8H)，2.66(t，J＝6.3Hz，2H)，2.81(t，J＝6.3Hz，2H)，3.20-3.40(m，1H)，3.60(s，3H)，6.11(s，1H)，6.69(d，J＝7.8Hz，1H)，6.81(d，J＝7.8Hz，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(t，J＝7.8Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)。
MS計算值409；測定值410(M+H)。
實施例118 4-氯-2-(5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑
1H NMR(CDCl3)δ0.89(t，J＝7.5 Hz，6H)，1.15-1.30(m，4H)，1.60-1.80(m，4H)，3.17(t，J＝8.1Hz，2H)，3.30-3.50(m，1H)，3.76(s，6H)，4.20(t，J＝8.1Hz，2H)，6.45-7.30(m，5H)。
MS計算值411；測定值412(M+H)。
實施例119 1-[4-氯-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，J＝7.2Hz，6H)，1.15-1.30(m，4H)，1.55-1.75(m，4H)，2.05-2.20(m，2H)，2.88(t，J＝6.6Hz，2H)，3.30-3.40(m，1H)，3.58(s，3H)，3.75(s，3H)，3.88(t，J＝6.6Hz，2H)，6.34(d，J＝8.5Hz，1H)，6.57(dd，J＝8.5，3.0Hz，1H)，6.69(d，J＝3.0Hz，1H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，7.19(d，J＝8.1Hz，1H)。
MS計算值425；測定值426(M+H)。
實施例120 1-[4-氯-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜
1H NMR(CDCl3)δ0.80(t，J＝7.2Hz，6H)，1.05-1.20(m，4H)，1.50-1.90(m，8H)，2.80-3.00(m，2H)，3.10-3.25(m，1H)，3.19(s，3H)，3.79(s，3H)，3.80-4.30(br，2H)，6.95(m，2H)，6.79(d，J＝2.4Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)。
MS計算值439；測定值440(M+H)。
實施例121 5-溴-N-(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺
mp.276-278℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，J＝7.5Hz，3H)，1.66-1.84(m，4H)，2.01(s，3H)，2.14(s，3H)，3.13-3.21(m，1H)，3.82(s，3H)，3.83(s，3H)，5.80-6.20(br，1H)，6.80(d，J＝2.4Hz，1H)，6.89(d，J＝2.4Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.47(s，1H)。MS計算值493；測定值494(M+H)。
實施例122 5-氯-4-{[4-氯-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基}-2-(三氟甲基)苯酚
mp 197-199℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，J＝7.2Hz，6H)，1.15-1.35(m，4H)，1.60-1.80(m，5H)，3.30-3.40(m，1H)，3.88(s，3H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20-7.30(m，2H)。
MS計算值473；測定值474(M+H)。
實施例123 4-氯-N-[2，4-二甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑-2-胺
mp 196-198℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.85(t，J＝7.2Hz，6H)，1.15-1.30(m，4H)，1.60-1.80(m，4H)，3.30-3.40(m，1H)，3.78(s，3H)，3.88(s，3H)，3.99(s，3H)，6.57(s，1H)，6.66(s，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，8.22(s，1H)。
MS計算值483；測定值484(M+H)。
按照實施例97所述類似的方法制備實施例124-144。
實施例124 4-氯-2-(均三甲苯氧基)-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑
mp 165-167℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，J＝7.2Hz，6H)，1.20-1.40(m，4H)，1.60-1.80(m，4H)，2.17(s，6H)，2.30(s，3H)，3.30-3.45(m，1H)，3.96(s，3H)，6.85-6.95(m，3H)，7.10(d，J＝8.1Hz，1H)。
MS計算值398；測定值399(M+H)。
實施例125 4-氯-2-(4-氯-2，6-二甲基苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑
mp 168-169℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，J＝7.5Hz，6H)，1.60-1.85(m，4H)，2.81(s，6H)，3.20-3.30(m，1H)，3.98(s，3H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，7.10(s，2H)，7.13(d，J＝8.1Hz，1H)。
MS計算值390；測定值391(M+H)，393. 實施例126 4-氯-2-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑
mp 161-162℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.84(t，J＝7.5Hz，6H)，1.60-1.85(m，4H)，2.36(s，3H)，3.20-3.30(m，1H)，3.77(s，6H)，3.95(s，3H)，6.47(s，2H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)。
MS計算值402；測定值403(M+H)，405. 實施例127 4-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑
mp 87-88℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，J＝7.2Hz，6H)，1.10-1.40(m，4H)，1.60-1.90(m，4H)，3.30-3.45(m，1H)，3.97(s，3H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.47(d，J＝2.4Hz，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，1H)。
MS計算值424；測定值425(M+H)。
實施例128 2-(4-溴-2-氯苯氧基)-4-氯-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑
mp 97-99℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，J＝7.2Hz，6H)，1.10-1.40(m，4H)，1.60-1.90(m，4H)，3.30-3.45(m，1H)，3.97(s，3H)，6.98(d，J＝8.4 Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.63(d，J＝2.4Hz，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)。
MS計算值470；測定值471(M+H)。
實施例129 4-氯-2-(2，4-二氯-6-甲基苯氧基)-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑
mp 148-150℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，J＝7.2Hz，6H)，1.10-1.40(m，4H)，1.60-1.80(m，4H)，2.31(s，3H)，3.30-3.45(m，1H)，3.98(s，3H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(d，J＝2.4Hz，1H)，7.31(d，J＝2.4Hz，1H)。
MS計算值438；測定值439(M+H)。
實施例130 4-氯-2-(4-氯-2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑
mp 160-162℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，J＝7.2Hz，6H)，1.15-1.40(m，4H)，1.60-1.80(m，4H)，2.19(s，6H)，3.30-3.45(m，1H)，3.97(s，3H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10-7.20(m，3H)。
MS計算值418；測定值419(M+H)。
實施例131 2-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基)-4-氯-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑
mp 155-157℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，J＝7.2Hz，6H)，1.20-1.40(m，4H)，1.60-1.80(m，4H)，2.19(s，6H)，3.30-3.45(m，1H)，3.97(s，3H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20-7.30(m，2H)。
MS計算值464；測定值465(M+H)。
實施例132 4-氯-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-2-(2，4，6-三氯苯氧基)-1H-苯并咪唑
mp 148-150℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，J＝7.2Hz，6H)，1.20-1.40(m，4H)，1.60-1.80(m，4H)，3.30-3.45(m，1H)，3.99(s，3H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(d，J＝8.4 Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.43(s，1H)。
MS計算值458；測定值459(M+H)。
實施例133 4-氯-2-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯氧基)-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑
mp 203-205℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，J＝7.2Hz，6H)，1.15-1.40(m，4H)，1.60-1.80(m，4H)，2.36(s，3H)，3.30-3.45(m，1H)，3.77(s，6H)，3.95(s，3H)，6.47(s，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)。
MS計算值430；測定值431(M+H)。
實施例134 9-{[4-氯-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]氧基)-1，2，5，6-四氫-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮
mp 150-152℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，J＝7.2Hz，6H)，1.15-1.40(m，4H)，1.60-1.80(m，4H)，2.70(t，J＝7.8Hz，2H)，2.98(t，J＝7.8Hz，2H)，3.17(t，J＝8.7Hz，2H)，3.30-3.45(m，1H)，3.92(s，3H)，4.10(t，J＝8.7Hz，2H)，6.90-7.05(m，3H)，7.17(d，J＝8.1Hz，1H)。
MS計算值451；測定值452(M+H)。
實施例135 2-(2-溴-4-氯苯氧基)-4-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑
mp 114-115℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.85(t，J＝7.2Hz，6H)，1.60-1.85(m，4H)，3.15-3.30(m，1H)，3.98(s，3H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.63(d，J＝2.4Hz，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H) MS計算值440；測定值441(M+H)，443，445. 實施例136 5-溴-2-(4-氯-2，6-二甲基苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑
mp 214-216℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，J＝7.5Hz，6H)，1.65-1.83(m，4H)，2.18(s，6H)，3.18-3.26(m，1H)，3.95(s，3H)，7.08-7.10(m，3H)，7.46(d，J＝2.1Hz，1H)。
MS計算值433；測定值434(M+H)。
實施例137 2-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基)-4-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑
mp 197-198℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，J＝7.2Hz，6H)，1.75-1.82(m，4H)，2.18(s，6H)，3.19-3.25(m，1H)，3.97(s，3H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12(d，J＝8.1Hz，1H)，7.24(s，2H)。
MS計算值434；測定值435(M+H)。
實施例138 4-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-2-(2，4，6-三氯苯氧基)-1H-苯并咪唑
mp 155-157℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，J＝7.2Hz，6H)，1.65-1.77(m，4H)，3.18-3.25(m，1H)，3.99(s，3H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42(s，2H)。
MS計算值430；測定值431(M+H)。
實施例139 4-氯-7-(1-乙基丙基)-2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基吡啶-3-基)氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑
mp 183-184℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，J＝7.2Hz，6H)，1.68-1.82(m，4H)，2.45(s，3H)，2.52(s，3H)，3.20-3.26(m，1H)，3.76(s，3H)，3.96(s，3H)，6.66(s，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)。
MS計算值387；測定值388(M+H)。
實施例140 4-氯-2-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑
mp 145-147℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.85(t，J＝7.2Hz，6H)，1.68-1.82(m，4H)，3.20-3.24(m，1H)，4.00(s，3H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(s，2H)。
MS計算值480；測定值481(M+H)。
實施例141 3-{[4-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]氧基}-N，N，2，6-四甲基吡啶-4-胺
mp 175-177℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，J＝7.2Hz，6H)，1.70-1.82(m，4H)，2.27(s，3H)，2.46(s，3H)，2.92(s，6H)，3.20-3.24(m，1H)，3.97(s，3H)，6.49(s，1H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12(d，J＝8.1Hz，1H)。
MS計算值400；測定值401(M+H)。
實施例142 3，5-二氯-4-{[4-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]氧基}-N，N-二甲基苯胺
mp 200-202℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，J＝7.2Hz，6H)，1.68-1.81(m，4H)，2.97(s，6H)，3.20-3.26(m，1H)，3.98(s，3H)，6.62(s，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)。
MS計算值439；測定值440(M+H)。
實施例143 3，5-二氯-2-{[4-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺
mp 141-143℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.84(t，J＝7.2Hz，6H)，1.67-1.81(m，4H)，2.63(s，3H)，3.08(s，3H)，3.20-3.23(m，1H)，3.95(s，3H)，6.95(d，J＝8.4 Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4 Hz，1H)，7.1 8(d，J＝2.4Hz，1H)，7.51(d，J＝2.4Hz，1H)。
MS計算值467；測定值468(M+H)。
實施例144 4-氯-2-(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯氧基)-7-(1-乙基-丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑
mp 165-167℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，J＝7.2Hz，6H)，1.75-1.82(m，4H)，2.27(s，3H)，3.20-3.24(m，1H)，3.71(s，3H)，3.95(s，3H)，6.81(d，J＝2.4Hz，1H)，6.86(d，J＝2.4 Hz，1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，7.11(d，J＝8.1Hz，1H)。
MS計算值406；測定值407(M+H)。
實施例145 2-(2，4-二氯-6-甲基苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑
在氮氣氛下于120℃攪拌2，4-二氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑(200mg，0.750mmo1)、2，4-二氯-6-甲基苯酚(398mg，2.25mmol)、碳酸鉀(311mg，2.25mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(0.5ml)的混合物12h。用水稀釋混合物并用乙酸乙酯萃取，和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用2-30％乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗脫并經(jīng)甲醇結晶得到呈無色結晶的標題化合物(109mg，36％)。
mp 130-131℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，J＝7.5Hz，6H)，1.60-1.85(m，4H)，2.30(s，3H)，3.15-3.25(m，1H)，3.89(s，3H)，3.97(s，3H)，6.64(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(d，J＝1.8Hz，1H)，7.25(d，J＝1.8Hz，1H)。
MS計算值406；測定值407(M+H)，409. 實施例146 2-(2-溴-4-氯苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑
按照實施例145所述類似的方法制備實施例146。
mp 106-107℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.85(t，J＝7.2Hz，6H)，1.50-1.85(m，4H)，3.10-3.25(m，1H)，3.92(s，3H)，3.97(s，3H)，6.66(d，J＝8.7Hz，1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，1H)，7.32(dd，J＝2.4，7.8Hz，1H)，7.59(d，J＝2.4Hz，1H)，7.66(d，J＝7.8Hz，1H) MS計算值436；測定值437(M+H)，439，441. 實施例147 2-(2-溴-4-氯苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-醇
在0℃向2-(2-溴-4-氯苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑(80mg，0.18mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(1M，2mL)，并在室溫下攪拌1h。在0℃冷卻該反應混合物，用水淬滅和乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物用異丙基醚和己烷(1∶1)洗滌，得到標題化合物(67mg，86％)。
mp 175-177℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.85(t，J＝7.5Hz，6H)，1.66-1.82(m，4H)，3.08-3.18(m，1H)，3.96(s，3H)，6.00-6.40(br，1H)，6.71(d，J＝8.1Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，7.35(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.54(d，J＝8.7Hz，1H)，7.65(d，J＝2.4Hz，1H)。
MS計算值422；測定值423(M+H)。
實施例148 2-(2-溴-4-氯苯氧基)-4-(三氟甲氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑
在0℃向氫氧化鉀水溶液(50％溶液)中滴加2-(2-溴-4-氯苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-醇的二氯甲烷(2mL)溶液。攪拌20分鐘后，在0℃向反應混合物中通入氯二氟代甲烷使其鼓泡30分鐘。用水稀釋反應混合物，并用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)制備HPLC純化，用5-95％乙腈/水梯度混合物洗脫，得到油狀的標題化合物(24mg，43％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.85(t，J＝7.2Hz，6H)，1.64-1.87(m，4H)，3.17-3.27(m，1H)，3.99(s，3H)，6.94-7.00(m，2H)，7.09(t，J＝76Hz，1H)，7.38(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.65(d，J＝2.4Hz，1H)，7.68(d，J＝8.7Hz，1H)。
MS計算值472；測定值473(M+H)。
實施例149 2-(2-溴-4-氯苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-4-(2-呋喃基)-1-甲基-1H-苯并咪唑
7-(1-乙基丙基)-4-(2-呋喃基)-1-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 向4-溴-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(150mg，0.505mmol)和2-(三丁基甲錫烷基(tributhylstanyl))呋喃(361mg，1.01mmol)在甲苯(2ml)的混合物中加入四(三苯基膦)合鈀(0)(117mg，0.101mmol)并回流該混合物3h。冷卻后，真空蒸發(fā)掉溶劑，殘留物用乙酸乙酯稀釋。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌該乙酸乙酯溶液，硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮。殘留物經(jīng)制備HPLC純化，用5-95％乙腈/水梯度混合物洗脫，得到81mg(0.285mmol，56％)標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.83(t，J＝7.5Hz，6H)，1.60-1.80(m，4H)，3.10-3.25(m，1H)，3.66(s，3H)，6.52(dd，J＝2.1，3.3Hz，1H)，6.68(d，J＝3.3Hz，1H)，6.95(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.74(s，1H)。
MS計算值284；測定值285(M+H)。
2-氯-7-(1-乙基丙基)-4-(2-呋喃基)-1-甲基-1H-苯并咪唑 在120℃攪拌7-(1-乙基丙基)-4-(2-呋喃基)-1-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(79mg，0.278mmol)在磷酰氯(0.78ml，8.33mmol)中的混合物2h。使反應混合物冷卻至室溫并真空濃縮。將殘留物溶解于乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用1-30％乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗脫，得到44mg(0.145mmol，52％)標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.82(t，J＝7.5Hz，6H)，1.65-1.85(m，4H)，3.20-3.35(m，1H)，4.01(s，3H)，6.54(dd，J＝1.8，3.3Hz，1H)，7.15(d，J＝7.8Hz，1H)，7.40-7.50(m，2H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)。
MS計算值302；測定值303(M+H)，305. 2-(2-溴-4-氯苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-4-(2-呋喃基)-1-甲基-1H-苯并咪唑 在氮氣氛下于120℃加熱2-氯-7-(1-乙基丙基)-4-(2-呋喃基)-1-甲基-1H-苯并咪唑(42mg，0.139mmol)、2-溴-4-氯苯酚(87mg，0.417mmol)和碳酸鉀(58mg，0.417mmol)的混合物18h。用水稀釋該混合物。水溶液用乙酸乙酯萃取。萃取物用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用1-20％乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗脫，得到45mg(0.0950mmol，68％)標題化合物，呈無色晶體。
mp 159-162℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，J＝7.5Hz，6H)，1.70-1.85(m，4H)，3.20-3.35(m，1H)，4.01(s，3H)，6.47(dd，J＝1.5，3.3Hz，1H)，7.09(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20(d，J＝3.3Hz，1H)，7.35-7.45(m，2H)，7.64(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.85(d，J＝9.0Hz，1H)。
MS計算值472；測定值473(M+H)，475. 實施例150 2-(2-溴-4-氯苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-腈
7-(1-乙基丙基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-腈 在150℃用微波輻射(200w)加熱4-溴-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(300mg，1.01mmol)和氰化銅(116mg，1.30mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)中的混合物1h。冷卻后，用飽和碳酸氫鈉稀釋該反應混合物，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸鎂干燥，并真空濃縮。殘留物用50％二異丙醚/正己烷洗滌得到標題化合物(209mg，86％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.81(t，J＝7.8Hz，6H)，1.57-1.83(m，4H)，3.18-3.27(m，1H)，3.67(s，3H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，9.51(s，1H)。
MS計算值243；測定值244(M+H)。
2-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-腈 在120℃加熱7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(3.80g，15.6mmol)和磷酰氯(50mL)的混合物6h。冷卻后，將該反應混合物倒入碎冰中并攪拌30分鐘，用碳酸氫鈉中和和乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物用二異丙醚洗滌得到標題化合物(3.76g，92％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.83(t，J＝7.5Hz，6H)，1.65-1.91(m，4H)，3.27-3.36(m，1H)，4.05(s，3H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)。
MS計算值261；測定值262(M+H)。
2-(2-溴-4-氯苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-腈 在氮氣氛下于120℃攪拌2-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-腈(250mg，0.957mmol)、2-溴-4-氯苯酚(595mg，2.87mmol)、碳酸鉀(397mg，2.87mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(0.5ml)的混合物12h。用水稀釋該混合物，乙酸乙酯萃取，并用鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，2-30％乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗脫和甲醇結晶得到呈無色結晶的標題化合物(134mg，32％)。
mp 136-137℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.85(t，J＝7.5Hz，6H)，1.65-1.90(m，4H)，3.25-3.35(m，1H)，4.02(s，3H)，7.07(d，J＝8.1Hz，1H)，7.39(dd，J＝2，4，8.7Hz，1H)，7.47(d，J＝8.1Hz，1H)，7.65(d，J＝2.4Hz，1H)，7.81(d，J＝7.8Hz，1H) MS計算值431；測定值432(M+H)，434. 實施例151 2-(2，4-二氯-6-甲基苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-腈
按照實施例150所述類似的方法制備實施例151。
mp 192-192℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，J＝7.2Hz，6H)，1.65-1.90(m，4H)，2.31(s，3H)，3.20-3.35(m，1H)，4.01(s，3H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(d，J＝2.4Hz，1H)，7.32(d，J＝2.4Hz，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)。
MS計算值401；測定值402(M+H)，404. 實施例152 2-[(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-腈
在130℃加熱2-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-腈(1.00g，3.82mmol)、4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯胺(1.97g，11.50mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(0.5ml)的混合物48h。冷卻后，反應混合物用碳酸氫鈉水溶液稀釋。該混合物經(jīng)乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥和真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化得到呈白色粉末的標題化合物(670mg，44％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.83(t，J＝7.5Hz，6H)，1.64-1.85(m，4H)，2.20(s，3H)，3.17-3.27(m，1H)，3.79(s，6H)，6.13(s，1H)，6.78(d，J＝2.1Hz，1H)，6.89(d，J＝2.1Hz，1H)，6.94(d，J＝8.1Hz，1H)，7.37(d，J＝8.1Hz，1H)。MS計算值396；測定值397(M+H)。
mp.223-225℃。
實施例153 2-(2，4-二氯-6-甲基苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
7-(1-乙基丙基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯 將7-(1-乙基丙基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-腈(1.50g，6.17mmol)、氫氧化鉀(20.0g，356mmol)、水(30ml)和乙醇(30ml)的混合物回流加熱48h。真空濃縮反應混合物。殘留物用乙酸乙酯稀釋并加入2N鹽酸，萃取。萃取物用水洗滌，硫酸鎂干燥和真空濃縮得到粗羧酸。將原乙酸三甲基酯(10ml)和甲苯(10ml)加入殘留物中并在100℃加熱6h。將反應混合物真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用35％乙酸乙酯/正己烷洗脫得到1.31g(4.74mmol，77％)呈白色粉末的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.81(t，J＝7.44Hz，6H)，1.57-1.88(m，4H)，3.15-3.31(m，1H)，3.65(s，3H)，3.95(s，3H)，6.96(d，J＝8.48Hz，1H)，7.62(d，J＝8.67Hz，1H)，9.21(s，1H)。
MS計算值276；測定值277(M+H)。
2-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯 在100℃加熱7-(1-乙基丙基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(1.30g，4.70mmol)和磷酰氯(10ml)的混合物3h。該混合物用甲苯稀釋并真空濃縮除去過量試劑。殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋和乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用10％乙酸乙酯/正己烷洗脫得到1.18g(4.00mmol，85％)呈無色油狀的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.82(t，J＝7.35Hz，6H)，1.64-1.91(m，4H)，3.27-3.40(m，1H)，4.01(s，3H)，4.05(s，3H)，7.19(d，J＝8.10Hz，1H)，7.92(d，J＝8.29Hz，1H)。
2-(2，4-二氯-6-甲基苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯 在110℃加熱2-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(1.15g，3.90mmol)、4，6-二氯鄰甲酚(2.07g，11.70mmol)、碳酸鉀(2.16g，15.60mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(15ml)的混合物5h。殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋和乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)氧化鋁柱層析純化，15％乙酸乙酯/正己烷洗脫得到1.41g(3.24mmol，83％)呈白色粉末的標題化合物。
mp 177-178℃。
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，J＝7.44Hz，6H)，1.65-1.92(m，4H)，2.36(s，3H)，3.25-3.39(m，1H)，3.84(s，3H)，4.03(s，3H)7.06(d，J＝8.29Hz，1H)，7.21(d，J＝1.88Hz，1H)，7.30(d，J＝2.64Hz，1H)，7.79(d，J＝8.29Hz，1H)。
MS計算值435；測定值436(M+H)。
實施例154 [2-(2，4-二氯-6-甲基苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基]甲醇
在55℃加熱2-(2，4-二氯-6-甲基苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(1.00g，2.30mmol)、硼氫化鋰(100mg，4.60mmol)和四氫呋喃(20ml)的混合物1h。真空濃縮該反應混合物。殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋和乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用30％乙酸乙酯/正己烷洗脫得到920mg(2.26mmol，98％)呈白色粉末的標題化合物。
mp 141-143℃ 1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，J＝7.35Hz，6H)，1.66-1.88(m，4H)，2.29(s，3H)，3.16-3.30(m，1H)，3.90(d，J＝6.31Hz，1H)，3.99(s，3H)，4.85(d，J＝6.22Hz，2H)，6.98(s，2H)，7.20(d，J＝1.70Hz，1H)，7.32(d，J＝2.45Hz，1H)。
MS計算值407；測定值408(M+H)。
實施例155 2-(2，4-二氯-6-甲基苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-甲醛
在室溫下攪拌[2-(2，4-二氯-6-甲基苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基]甲醇(100mg，0.25mmol)、氧化錳(IV)(428mg，4.92mmol)和四氫呋喃(5ml)的混合物16h。將反應混合物真空濃縮。殘留物經(jīng)氧化鋁柱層析純化，50％乙酸乙酯/正己烷洗脫得到93mg(0.23mmol，93％)呈白色粉末的標題化合物。
mp 148-149℃ 1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，J＝7.44Hz，6H)，1.70-1.93(m，4H)，2.32(s，3H)，3.25-3.39(m，1H)，4.04(s，3H)，7.11(d，J＝8.29Hz，1H)，7.24(d，J＝1.88Hz，1H)，7.35(d，J＝2.45Hz，1H)，7.72(d，J＝8.10Hz，1H)，10.55(s，1H)。
實施例156 2-(2，4-二氯-6-甲基苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-苯并咪唑
向2-(2，4-二氯-6-甲基苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-甲醛(93mg，0.23mmol)、吡咯烷(33mg，0.46mmol)、乙酸(0.5ml)和乙酸乙酯(1.5ml)的混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(244mg，1.15mmol)并在室溫下攪拌該反應混合物1h。殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋和乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)氧化鋁柱層析純化，5％乙酸乙酯/正己烷洗脫得到100mg(0.22mmol，94％)呈白色粉末的標題化合物。
mp 107-108℃ 1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，J＝7.35Hz，6H)，1.65-1.86(m，8H)，2.30(s，3H)，2.47-2.59(m，4H)，3.20-3.26(m，1H)，3.83(s，2H)，3.97(s，3H)，6.98(d，J＝7.91Hz，1H)，7.1 7(d，J＝7.91Hz，1H)，7.21(d，J＝1.88Hz，1H)，7.32(d，J＝2.45Hz，1H)。
MS計算值460；測定值461(M+H)。
實施例157 N-{[2-(2，4-二氯-6-甲基苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基]甲基)-N-甲基乙胺
向2-(2，4-二氯-6-甲基苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-甲醛(120mg，0.296mmol)、甲胺(2M四氫呋喃溶液，1.48ml，2.96mmol)、乙酸(0.5ml)和乙酸乙酯(2.0ml)的混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(314mg，1.48mmol)并在室溫下攪拌該反應混合物48h。殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋和乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)氧化鋁柱層析純化，5％乙酸乙酯/正己烷洗脫得到93mg(0.21mmol，70％)呈白色粉末的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，J＝7.35Hz，6H)，1.04(t，J＝7.16Hz，3H)，1.65-1.87(m，4H)，2.18(s，3H)，2.29(s，3H)，2.42(q，J＝7.16Hz，2H)，3.16-3.31(m，1H)，3.72(s，2H)，3.97(s，3H)，6.98(d，J＝7.91Hz，1H)，7.14(d，J＝7.91Hz，1H)，7.18-7.23(m，1H)，7.31(d，J＝1.88Hz，1H)。
MS計算值448；測定值449(M+H)。
實施例158 N-(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺
2-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯 在80℃加熱2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸(23.5g，0.10mol)、原乙酸三甲基酯(60.1g，0.50mol)和甲苯(60ml)的混合物16h。將反應混合物真空濃縮。加入甲苯并再次濃縮除去過量試劑。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用1-10％乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗脫得到24.9g(0.50mol 100％)呈無色油狀的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ3.97(s，3H)，7.87-7.90(m，1H)，7.95-7.97(m，1H)，8.22(s，1H)。
2-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯 在50℃加熱2-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(2.49g 0.01mol)、連二亞硫酸鈉(8.71g，0.05mol)、乙醇(20ml)和水(20ml)的混合物3h。加入水并用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，5％乙酸乙酯/正己烷洗脫得到1.46g(6.67mmol 67％)呈白色粉末的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ3.90(s，3H)，5.50-6,20(brs，2H)，6.85(d，J＝8.48Hz，1H)，6.90(s，1H)，7.95(d，J＝8.48Hz，1H)。
MS計算值219；測定值220(M+H)。
2-(乙?；被?-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯 在室溫下攪拌2-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(8.00g，0.036mol)、乙酸酐(11.18g，0.109mol)、吡啶(8.62g，0.109mol)和氯仿(20ml)的混合物48h。將反應混合物真空濃縮。殘留物用水稀釋和乙酸乙酯萃取。萃取物用1N鹽酸和水洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，50％乙酸乙酯/正己烷洗脫得到8.10g(0.031mol 86％)呈白色粉末的標題化合物。
mp 86-87℃。
1H NMR(CDCl3)δ2.26(s，3H)，3.97(s，3H)，7.32(dd，J＝1.41，8.38Hz，1H)，8.14(d，J＝8.29Hz，1H)，9.08(s，1H)，11.11(s，1H)。
MS計算值261；測定值262(M+H)。
2-(乙?；被?-3-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯 向冰冷硝酸(發(fā)煙)(20ml)中分批加入2-(乙?；被?-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(7.30g，0.028mol)并攪拌30分鐘。將該反應混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，30％乙酸乙酯/正己烷洗脫得到3.20g(0.010mol，38％)呈黃色粉末的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.21(s，3H)，3.98(s，3H)，7.68(d，J＝8.29Hz，1H)，8.19(d，J＝8.29Hz，1H)，9.10(s，1H)。
2-氨基-3-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯 在55℃加熱2-(乙酰基氨基)-3-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.00g，3.27mmol)和10％鹽酸的甲醇溶液(10ml)的混合物16h。將反應混合物真空濃縮。殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋并用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，30％乙酸乙酯/正己烷洗脫得到780mg(0.030mol 90％)呈黃色粉末的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ3.95(s，3H)，6.90-7.15(brs，2H)，6.99(d，J＝8.29Hz，1H)，8.16(d，J＝8.29Hz，1H)。
2，3-二氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯 在室溫下向攪拌的2-氨基-3-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(5.80g，0.022mol)、甲酸銨(30.0g，0.476mol)的乙醇(300ml)溶液中加入10％鈀碳(500mg)并攪拌2h。過濾除去不溶物，真空濃縮濾液。殘留物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，20％乙酸乙酯/正己烷洗脫得到5.10g(0.022mol，99％)呈黃色粉末的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ3.87(brs，2H)，3.90(s，3H)，5.68(brs，2H)，6.88(d，J＝8.67Hz，1H)，7.47(d，J＝8.67Hz，1H)。
MS計算值234；測定值235(M+H)。
2-氧代-7-(三氟甲基)-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯 向攪拌的2，3-二氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(5.10g，0.022mol)和二異丙基乙胺(6.26g，0.048mol)的甲苯(50ml)溶液中滴加入三光氣(2.58g，0.0087mol)的甲苯(20ml)溶液并在室溫下攪拌16h。將反應混合物真空濃縮。殘留物用1N鹽酸稀釋并用乙酸乙酯和四氫呋喃萃取。萃取物用水洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮。將50％二異丙醚/正己烷加入殘留物中，過濾白色沉淀，用同樣的溶劑洗滌得到5.00g(0.019mol 87％)呈白色粉末的標題化合物。
mp.281-283℃ 1H NMR(DMSO-d6)δ3.92(s，3H)7.32(d，J＝8.48Hz，1H)，7.61(d，J＝8.48Hz，1H)，11.23(s，1H)，11.63(s，1H)。
MS計算值260；測定值261(M+H) 3-甲基-2-氧代-7-(三氟甲基)-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯 向攪拌的2-氧代-7-(三氟甲基)-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(2.34g，9.00mmol)、二叔丁基二碳酸酯(4.32g，20.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(240ml)的混合物中分批加入60％氫化鈉(800mg，20.0mmol)并在50℃攪拌2h。將該反應混合物倒入1N鹽酸中并用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮。將50％二異丙醚/正己烷加入殘留物中，過濾白色沉淀(起始物質)。將濾液真空濃縮得到粗1-叔丁基4-甲基2-氧代-7-(三氟甲基)-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1，4-二羧酸酯，呈無色油狀。
向攪拌的所得粗二羧酸酯、甲基碘(2.82g，20.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物中分批加入60％氫化鈉(800mg，20.0mmol)并在室溫下攪拌30分鐘。將該反應混合物倒入1N鹽酸并用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮得到1-叔丁基4-甲基3-甲基-2-氧代-7-(三氟甲基)-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1，4-二羧酸酯，呈無色油狀。
在50℃攪拌所得粗1，4-二羧酸酯和三氟乙酸(5ml)的混合物10分鐘并真空濃縮。殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋并用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，20％乙酸乙酯/正己烷洗脫得到1.13g(4.12mmol 46％)呈白色粉末的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ3.57(s，3H)，3.99(s，3H)，7.29(d，J＝8.48Hz，1H)，7.54(dd，J＝0.75，8.48Hz，1H)，9.36(brs，1H)。
MS計算值274；測定值275(M+H)。
7-(1-乙基丙-1-烯-1-基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 向冰冷的3-甲基-2-氧代-7-(三氟甲基)-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(2.80g，10.2mmol)的四氫呋喃(30ml)溶液中滴加3M溴化乙基鎂的乙醚溶液(13.6ml，40.8mmol)并在45℃攪拌16h。小心地加入甲醇和水以分解過量的試劑。加入2N鹽酸并用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮。向殘留物中加入乙醇(40ml)和濃鹽酸(10ml)，所得混合物在80℃下加熱6h。將該反應混合物真空濃縮。向殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液并用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，20％乙酸乙酯/正己烷洗脫得到609mg(2.14mmol，21％，順式/反式＝3/1)呈白色粉末的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.97(t，J＝7.50Hz，3H×0.75，)，1.06(t，J＝7.44Hz，3H×0.25，)，1.39-1.45(m，3H×0.25)，1.83(d，J＝6.78Hz，3H×0.75)，2.19-2.68(m，2H)，3.44(s，3H)，5.49(q，J＝6.78Hz，1H×0.75)，5.74(q，J＝6.78Hz，1H×0.25)，6.80(d，J＝8.10Hz，1H×0.25)，6.86(d，J＝8.10Hz，1H×0.75)，7.19(d，J＝8.29Hz，1H×0.75)，7.24(d，J＝8.28Hz，1H×0.25)，9.07(s，1H)。
MS計算值284；測定值285(M+H)。
7-(1-乙基丙基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 在5氫氣壓下于50℃氫化7-(1-乙基丙-1-烯-1-基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(486mg，1.71mmol)、10％鈀碳(200mg)和乙酸(5ml)的混合物2h。過濾除去催化劑并真空濃縮濾液。向殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液并用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)二異丙醚/正己烷重結晶得到350mg(1.22mmol，72％)呈白色粉末的標題化合物。
mp.205-206℃ 1H NMR(CDCl3)δ0.82(t，J＝7.44Hz，6H)，1.58-1.88(m，4H)，3.14-3.36(m，1H)，3.67(s，3H)，7.02(d，J＝8.48Hz，1H)，7.21-7.27(m，1H)，8.92(brs，1H)。
MS計算值286；測定值287(M+H)。
2-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑 在110℃加熱7-(1-乙基丙基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(310mg，1.08mmol)和磷酰氯(5ml)的混合物1h并真空濃縮。加入甲苯并再次濃縮以除去過量的試劑。向殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液并用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，20％乙酸乙酯/正己烷洗脫得到300mg(0.99mmol，91％)呈無色油狀的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.83(t，J＝7.50Hz，6H)，1.65-1.91(m，4H)，3.24-3.40(m，1H)，4.05(s，3H)，7.19(d，J＝7.91Hz，1H)，7.53(d，J＝8.10Hz，1H)。
MS計算值304；測定值305(M+H)。
N-(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺 在110℃加熱2-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(290mg，0.95mmol)、4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯胺(491mg，2.86mmol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(3滴)的混合物72h。向殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液并用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，10％乙酸乙酯/正己烷洗脫并經(jīng)二異丙醚/正己烷重結晶得到140mg(0.32mmol，34％)呈白色粉末的標題化合物。
mp.187-188℃ 1H NMR(CDCl3)δ0.83(t，J＝7.35Hz，6H)，1.63-1.89(m，4H)，2.18(s，3H)，3.20-3.30(m，1H)，3.74(s，3H)，3.78(s，3H)，6.18(s，1H)，6.78(s，1H)，6.88(d，J＝2.07Hz，1H)，6.97(d，J＝8.29Hz，1H)，7.36(d，J＝8.29Hz，1H)。
MS計算值440；測定值441(M+H)。
實施例159 N-(2-溴-4-氯苯基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺
按照實施例158所述類似的方法制備實施例159。
mp.151-152℃ 1H NMR(CDCl3)δ0.84(t，J＝7.44Hz，6H)，1.65-1.91(m，4H)，3.19-3.34(m，1H)，3.87(s，3H)，6.93(s，1H)，7.07(d，J＝8.10Hz，1H)，7.34(dd，J＝2.45，8.85Hz，1H)，7.45(d，J＝7.35Hz，1H)，7.56(d，J＝2.45Hz，1H)，8.29(d，J＝8.67Hz，1H)。
MS計算值474；測定值475(M+H)。
實施例160 2-(2，4-二氯-6-甲基苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
在110℃加熱2-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(304mg，1.00mmol)、4，6-二氯鄰甲酚(531mg，3.00mmol)、碳酸鉀(553mg，4.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的混合物48h。向殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液并用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，10％乙酸乙酯/正己烷洗脫并經(jīng)二異丙醚/正己烷重結晶得到290mg(0.65mmol，65％)呈白色粉末的標題化合物。
mp.149-151℃ 1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，J＝7.35Hz，6H)，1.66-1.91(m，4H)，2.31(s，3H)，3.24-3.37(m，1H)，4.02(s，3H)，7.05(d，J＝8.10Hz，1H)，7.21(d，J＝1.88Hz，1H)，7.31(d，J＝2.45Hz，1H)，7.39(d，J＝8.10Hz，1H)。
MS計算值445；測定值446(M+H)。
實施例161 2-(2-溴-4-氯苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
按照實施例160所述類似的方法制備實施例161。
mp.119-120℃ 1H NMR(CDCl3)δ0.85(t，J＝7.44Hz，6H)，1.65-1.91(m，4H)，3.24-3.37(m，1H)，4.02(s，3H)，7.10(d，J＝8.10Hz，1H)，7.39(dd，J＝2.45，8.85Hz，1H)，7.44(d，J＝8.29Hz，1H)，7.64(d，J＝2.45Hz，1H)，7.95(d，J＝9.04Hz，1H)。
MS計算值475；測定值476(M+H)。
實施例162 2-(2，4-二氯-6-甲基苯氧基)-7-(3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑
在90℃攪拌2-氯-7-(3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑(92mg，0.318mmol)、2，4-二氯-6-甲基苯酚(114mg，0.643mmol)、碳酸鉀(89mg，0.643mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)中的混懸液5.5天(在5.5天內分三等份加入2，4-二氯-6-甲基苯酚和碳酸鉀)。冷卻后，用水稀釋反應混合物并用乙酸乙酯萃取。有機層用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥和真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，10-25％乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗脫得到107mg(0.249mmol，78.3％)呈油狀的標題化合物。該油狀物經(jīng)己烷結晶，得到70mg(51％)淡黃色晶體。
mp115-119℃ 1H NMR(CDCl3)δ1.19(3H，t，J＝7.5Hz)，1.32(3H，t，J＝7.5Hz)，2.26(3H，s)，2.50(2H，q，J＝7.5Hz)，2.72(2H，q，J＝7.5Hz)，3.23(3H，s)，6.10(1H，s)，7.09-7.19(3H，m)，7.31(1H，d，J＝2.4Hz)，7.57(1H，d，J＝6.9Hz)。
MS計算值428；測定值429(M+H)，431. 實施例163 3，5-二氯-4-{[7-(1-乙基丙基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]氧基}-N，N-二甲基苯胺
按照實施例145所述類似的方法制備實施例163。
mp 176-177℃. 1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，J＝7.5Hz，6H)，1.65-1.85(m，4H)，2.94(s，6H)，3.15-3.25(m，1H)，3.89(s，3H)，3.97(s，3H)，6.63(d，J＝8.4Hz，1H)，6.63(s，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)。
MS計算值435；測定值436(M+H)，438. 實驗1 促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)結合抑制率的測定 使用人CRF受體表達CHO細胞膜碎片和羊CRF，[125I]-tyr0(125I-CRF)進行受體結合實驗。在結合測試緩沖液(50mM Tris-HCl，5mM EDTA，10mMMgCl2，0.05％CHAPS，0.1％BSA，0.5mM PMSF，0.1μg/ml抑胃酶肽，20μg/ml亮肽素，pH 7.5)中用1μg人CRF受體表達CHO細胞膜碎片和50pM的125I-CRF溫育1000nM測試化合物。此外，對于測定非特異性結合(NSB)，在結合測試緩沖液中用1μg人CRF受體表達CHO細胞膜碎片和50pM的125I-CRF溫育0.1μM未標記的人尿皮質素(Urocortin)。在室溫下進行結合反應1.5小時后，使用細胞收集器(Perkin Elmer)在玻璃濾器(GF-C微量濾盤(UniFilter plate GF-C)/Perkin Elmer)中通過抽濾捕集細胞膜，并用冰冷的50mM Tris-HCl(pH7.5)洗滌。在干燥玻璃濾器之后，加入液體閃爍混合劑(Microscinti 0，Perkin Elmer)，使用Topcount(Perkin Elmer)測定玻璃濾器中殘留的125I-CRF放射性。
計算(TB-SB)/(TB-NSB)×100(SB當加入化合物時的放射性，TB最大結合放射性，NSB非特異性結合放射性)，獲得在1,000nM各個測試物質存在下的結合率。使用GraphPad Prism軟件計算IC50值。
由上述方法測定的各個化合物的結合抑制率顯示在表8中。
表8 由上述方法測定各個化合物的IC50值，在表9中以A和B表示[A小于10nM；B10-50nM]。
表9 工業(yè)實用性 本發(fā)明化合物(I)或(I’)具有優(yōu)異的CRF拮抗活性，因此可用作治療或預防情感障礙、抑郁或焦慮等的藥物。
權利要求
1.式(I)所示的化合物，或其鹽
其中，R1是任選取代的烴基、任選取代的C-連接的雜環(huán)基、任選取代的N-連接的雜芳基或?；瑮l件是排除甲基和三氟甲基；
R2是任選取代的環(huán)狀烴基或任選取代的雜環(huán)基，條件是排除2-[2-(1，1-二甲基乙基)苯氧基]-3-吡啶基；
X是氧、硫或-NR3-(其中R3是氫、任選取代的烴基或?；?；
Y1、Y2和Y3各自是任選取代的碳或氮，條件是Y1、Y2和Y3中的一個是氮或都不是氮；和
Z是鍵、-CO-、氧、硫、-SO-、-SO2-、-NR4-、-NR4-alk-、-CONR4-或-NR4CO-(其中alk是任選取代的C1-4亞烷基和R4是氫、任選取代的烴基或?；?；
條件是排除以下情況(i)其中X是-NH-、和R2是任選取代的噻吩環(huán)的化合物，
(ii)其中R1是氰基、Y3是被甲基取代的碳，該甲基被三個取代基取代，其中一個為酰基，另外兩個可形成環(huán)的化合物，
(iii)a)6-氨基-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-腈，
b)6-氨基-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酰胺，和
c)6-{[(烯丙基氨基)硫代羰基]氨基}-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酰胺，
(iv)4-({2-[(4-氯苯基)氨基]-1，7-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺，
(v)其中R3是取代的雜芳基甲基、R2是在1-位具有取代基的4-哌啶基的化合物，
(vi)其中R2是取代的8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-7-基的化合物，和
(vii)7-乙基-1-甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺和7-乙烯基-1-甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺。
2.根據(jù)權利要求1所述的化合物或其鹽的前藥。
3.根據(jù)權利要求1所述的化合物或其鹽，其中R1是任選取代的無環(huán)支鏈的C3-11烴基。
4.根據(jù)權利要求1所述的化合物或其鹽，其中R1是任選取代的C6-10芳基。
5.根據(jù)權利要求1所述的化合物或其鹽，其中R1是任選取代的C-連接的5至14元雜環(huán)基或N-連接的5至10元雜芳基。
6.根據(jù)權利要求1所述的化合物或其鹽，其中X是-NR3-(其中R3如權利要求1中定義)。
7.根據(jù)權利要求6所述的化合物或其鹽，其中R3是甲基、乙基或羥乙基。
8.根據(jù)權利要求1所述的化合物或其鹽，其中Y1是CR3a、Y2是CR3b、和Y3是CR3c(其中R3a、R3b和R3c獨立地是氫、鹵素、硝基、氰基、任選取代的C1-4烴基、任選取代的C1-4烴氧基、任選取代的C1-4烴硫基、任選取代的氨基或含有至多4個碳原子的?；?。
9.根據(jù)權利要求8所述的化合物或其鹽，其中R3a是氫、鹵素、氰基、任選取代的C1-3烷基、或任選取代的C1-3烷氧基、R3b是氫、和R3c是氫。
10.根據(jù)權利要求9所述的化合物或其鹽，其中R3a是氯、溴、甲氧基或甲基。
11.根據(jù)權利要求1所述的化合物或其鹽，其中Y1、Y2和Y3中的一個是氮。
12.根據(jù)權利要求1所述的化合物或其鹽，其中R2是任選取代的C6-10芳基或任選取代的5至8元雜環(huán)基。
13.根據(jù)權利要求1所述的化合物或其鹽，其中R2是2，4，6-三取代的、2，4，5-三取代的或2，4-二取代的苯基。
14.根據(jù)權利要求1所述的化合物或其鹽，其中Z是-NR4-(其中R4如權利要求1中定義)、或氧。
15.根據(jù)權利要求14所述的化合物或其鹽，其中R4是氫。
16.根據(jù)權利要求1所述的化合物或其鹽，其為
N-(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-7-(2-乙基苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺，
N-(4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)-7-(3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺，
N-(4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺，
4-氯-2-(2，4-二氯-6-甲基苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑，
N-(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-7-(1-乙基丙基)-1，4-二甲基-1H-苯并咪唑-2-胺，或
2-(2，4-二氯-6-甲基苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑，
或其鹽。
17.根據(jù)權利要求1所述的化合物或其鹽的制備方法，其包括將下式所示的化合物
其中L代表選自鹵素原子、磺酰氧基和酰氧基的離去基團，和其它符號如權利要求1中定義，與下式所示的化合物反應
R2-ZH (ii)
其中各個符號如權利要求1中定義。
18.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權利要求1所述的化合物或其鹽。
19.一種CRF受體拮抗劑，其為式(I′)所示的化合物或其鹽
其中R1是任選取代的烴基、任選取代的C-連接的雜環(huán)基、任選取代的N-連接的雜芳基、氰基或酰基；
R2是任選取代的環(huán)狀烴基或任選取代的雜環(huán)基；
X是氧、硫或-NR3-(其中R3是氫、任選取代的烴基或?；?；
Y1、Y2和Y3各自是任選取代的碳或氮，條件是Y1、Y2和Y3中的一個是氮或都不是氮；
Z是鍵、-CO-、氧、硫、-SO-、-SO2-、-NR4-、-NR4-alk-、-CONR4-或-NR4CO-(其中alk是任選取代的C1-4亞烷基和R4是氫、任選取代的烴基或?；?。
20.一種治療或預防涉及CRF受體的疾病的方法，其包括向所需患者給藥有效量的根據(jù)權利要求19所述的CRF受體拮抗劑。
21.根據(jù)權利要求20所述的方法，其中所述治療或預防的疾病選自情感障礙、抑郁或焦慮。
22.根據(jù)權利要求19所述的CRF受體拮抗劑用于制備預防或治療涉及CRF受體的疾病的藥物的用途。
23.根據(jù)權利要求22所述的用途，其中所述治療或預防的疾病選自情感障礙、抑郁或焦慮。
24.一種用于預防或治療涉及CRF受體的疾病的藥物組合物，其包含根據(jù)權利要求19所述的CRF受體拮抗劑。
25.根據(jù)權利要求24所述的藥物組合物，其中所述治療或預防的疾病選自情感障礙、抑郁或焦慮。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種CRF受體拮抗劑，其包含式(I)化合物或其鹽或其前藥，其中R1是任選取代的烴基、任選取代的C-連接的雜環(huán)基、任選取代的N-連接的雜芳基、氰基或酰基；R2是任選取代的環(huán)狀烴基或任選取代的雜環(huán)基；X是氧、硫或-NR3-(其中R3是氫、任選取代的烴基或酰基)；Y1、Y2和Y3各自是任選取代的碳或氮，條件是Y1、Y2和Y3中的一個是氮或都不是氮；和Z是鍵、-CO-、氧、硫、-SO-、-SO2-、-NR4-、-NR4-alk-、-CONR4-或-NR4CO-(其中alk是任選取代的C3-4亞烷基和R4是氫、任選取代的烴基或酰基)。
文檔編號C07D235/24GK101166729SQ200680014713
公開日2008年4月23日 申請日期2006年4月26日 優(yōu)先權日2005年4月27日
發(fā)明者麻生和義, 望月倫代, 艾伯特·C·吉奧科斯, 克里斯托弗·P·科雷特, 趙皙永, 斯科特·A·普拉特, 克里斯托弗·S·西德姆 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社