專利名稱：：雄性激素調(diào)節(jié)劑的制作方法雄性激素調(diào)節(jié)劑發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種新型的4-內(nèi)酰胺節(jié)腈及其作為雄性激素受體調(diào)節(jié)劑的用途。本發(fā)明其它方面涉及該等化合物減少皮脂分泌及刺激毛發(fā)生長的用途。發(fā)明背景禿發(fā)或禿頭是醫(yī)學(xué)仍需緩解的普遍問題。盡管雄性激素與禿頭有關(guān)，但該脫發(fā)發(fā)生的生理機制仍不清楚。然而，已知毛發(fā)生長在罹患殼發(fā)的個體有所不同。毛發(fā)不是連續(xù)性生長的，而是經(jīng)歷活動周期，其涉及生長期、靜止期及脫落期。人類的頭皮通常含有自100，00G至35G，OOO個毛發(fā)纖維或毛干，其在三個不同階段經(jīng)歷變形(a)在生長相(毛發(fā)生長初期)，隨著嚢細胞在合成角蛋白的過程中快速分裂并分化，嚢(即發(fā)根)深入穿透皮膚，角蛋白是毛發(fā)的主要組份。在未脫發(fā)的人類，該生長相持續(xù)一年至五年。(b)過渡相(毛發(fā)生長中期)，其由有絲分裂中止加以標(biāo)記且持續(xù)兩周至三周；及(c)靜止相(毛發(fā)生長終期)，其間毛發(fā)在頭皮內(nèi)保留達12周，直至其由來自頭皮下部的新的嚢生長取代。在人類，該生長周期是不同步的。個體可在該等三個相的每一者中具有數(shù)千個嚢。然而，大多數(shù)毛嚢會處于毛發(fā)生長初期。在健康的年輕人，毛發(fā)生長初期與毛發(fā)生長終期的比可高達9比1。在患有殼發(fā)的個體，該比率減少至低至2:1。雄性型禿發(fā)源于對循環(huán)雄性激素的遺傳敏感性的活化。其是最普遍類型的禿發(fā)。其主要影響具有高加索血統(tǒng)的男性(50%)及女性(30W。隨著時間及年齡增長，毛干寬度及長度逐漸發(fā)生改變(此情況在有些人過早地發(fā)生)。末端毛逐漸轉(zhuǎn)化為短的、纖細的、無色的柔毛。結(jié)果，男性在20多歲，女性在30多歲及40多歲開始注意到其毛發(fā)變得更細且更短。在男性，大多數(shù)脫發(fā)發(fā)生于頭頂。女性在其整個頭皮上經(jīng)歷了變稀。如上所述，毛發(fā)生長初期與毛發(fā)生長終期的比顯著減小導(dǎo)致較少的毛發(fā)生長。敏樂定是一種鉀通道開放劑，其可促進毛發(fā)生長。敏樂定在美國可以商標(biāo)11(^&11^@購得。盡管敏樂定作用的確切機制尚不清楚，但其對毛發(fā)生長周期的效果已得以很好地證明。敏樂定促進毛嚢的生長并增加毛嚢處于生長相的時間段(即增加毛發(fā)生長初期與毛發(fā)生長終期的比)。盡管敏樂定促進毛發(fā)生長，但該生長的化妝功效可差異很大。例如，Roenigk曾報導(dǎo)涉及83位男性的臨床試驗結(jié)果，其使用3°/敏樂定的局部用溶液達19個月的時間。55%的受試者出現(xiàn)了毛發(fā)生長。然而，僅有20°/。的受試者認為生長與化妝有關(guān)。(Clin.Res.,33，No.4,914A，1985)。Tosti曾報導(dǎo)其受試者中有18.1%出現(xiàn)了化妝上可接受的再生長。(De函tologica，173,No.3，136-138，1986)。因jt匕，在該項技術(shù)中需要能夠在患有禿發(fā)的患者產(chǎn)生較高化妝上可接受毛發(fā)生長率的化合物。發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明，已發(fā)現(xiàn)一類新型的雄性激素調(diào)節(jié)劑。該等化合物，其鹽類，及其溶劑合物可由如下式I來表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中a)X'表示囟素、氰基、d-C6烷基、d-G烷氧基、N02、閨烷氧基或鹵烷基，b)乂2表示氫、卣素、氰基、d-"烷基、d-"烷氧基、N02、鹵烷氧基或卣烷基，c)A表示為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>d)n表示整數(shù)0或l，e)112表示一選自由氫、卣素、d-C6烷基、C「"烷氧基、囟烷基及囟烷氧基組成的群的取代基，f)W表示一選自由下列組成的群的取代基i)氫，ii)(C廣CJ烷基，任選經(jīng)取代，iii)(C2-CJ烯基，任選經(jīng)取代，iv)(C2-CJ炔基，任選經(jīng)取代，v)(C3-CJ環(huán)烷基，任選經(jīng)取代，vi)(Cfd。)環(huán)烷基(C「CJ烷基，其中該垸基及環(huán)烷基部分每一者均可任選經(jīng)取代，vH)(C6-Ci。)芳基,任選經(jīng)取代，viii)(C廣d。)芳基(C「CJ烷基，其中該烷基及芳基部分每一者均可任選經(jīng)取代，ix)雜芳基，任選經(jīng)取代，x)雜芳基(d-Cu)烷基，其中該雜芳基及烷基部分每一者均可任選經(jīng)取代，xi)雜環(huán)，任選經(jīng)取代，xii)雜環(huán)(d-Cu)烷基，其中該烷基及雜環(huán)部分每一者均可經(jīng)取代，xiii)-SO廣(CH2)tU2-Y1，xiv)-C(OHClUtH-Y1,xv)-(CH丄-SR3，xvi)-(CH2)z-OR3，xvii)-(CH2)z-NR4R5,xviii)-(CH2)Z-C00R3，xix)-(CH2)z-CONR3，xx)—(CH2)z-NCOR3，xxi)-(CH丄OCOR3，及xxii)-(CH2)zH-Y1g)z表示一自l至6的整數(shù)，h)t表示一自0至6的整數(shù)，i)每一Y4勻不存在，或可表示選自由(C廣CJ環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、雜芳基及雜環(huán)組成的群的取代基，其任一者均可任選經(jīng)取代，j)f表示一選自由下列組成的群的取代基a.氫，b.(CrCj烷基，任選經(jīng)取代，c.(C廣CJ烯基，任選經(jīng)取代，d.(C2-CJ炔基，任選經(jīng)取代，e.(C3-CJ環(huán)烷基，任選經(jīng)取代，f.(CfC!。)環(huán)烷基(C廣C6)烷基，其中該烷基及環(huán)烷基部分每一者均可任選經(jīng)取代，g.("-C。)芳基，任選經(jīng)取代，h.(C6-d。)芳基(C廣C6)烷基，其中該烷基及芳基部分每一者均可任選經(jīng)取代，i.雜芳基，任選經(jīng)取代，j.雜芳基(d-CJ烷基，其中該雜芳基及烷基部分每一者均可任選經(jīng)取代，k.雜環(huán)，任選經(jīng)取代，1.雜環(huán)(C，-d2)烷基，其中該烷基及雜環(huán)部分每一者均可經(jīng)取代，m.線)「SR3，n.(CH2)z-OR3，o.(CH2)Z-NR4R5，p.(亂-C00R3，q.(CH2)z-CONR3，r.(CH2)z-腦R3，及s.(CH2)zOCOR3;k)113表示一選自由氫、(d-d》烷基(其可任選經(jīng)取代)、任選經(jīng)取代的(Crd。)芳基及(C6-d。)芳基(d-C6)烷基(其中烷基及芳基部分的每一者可任選經(jīng)取代)組成的群的取代基，i)r表示氫、d-c6烷基或c廣d。芳基，m)R5表示氫或d-C6烷基；n)或R4及R5可與鄰近氮原子結(jié)合以形成一雜芳基或雜環(huán)部分。式I的化合物是雄性激素受體調(diào)節(jié)劑。該等化合物具有對雄性激素受體的親和力，且會由與受體結(jié)合而引起一生物效應(yīng)。通常，該等化合物可作為拮抗劑。在選定的實施方案中，其作為部分激動劑、完全激動劑或組織選擇性激動劑。作為雄性激素受體調(diào)節(jié)劑，該等化合物可用于治療或緩解與雄性激素受體活性不當(dāng)相關(guān)的病癥。用作拮抗劑的此等病癥的實例包括，但不限于，痤瘡、過量皮脂分泌、雄性型殼發(fā)、激素依賴癌，諸如前列腺癌(prostratecancer),及多毛癥。作為部分激動劑或完全激動劑的彼等化合物可用于治療骨質(zhì)疏松癥、性腺功能減退癥、貧血，或用于刺激肌肉量的增長，尤其用于消耗病。本發(fā)明亦涉及含有至少一種該等化合物的醫(yī)藥組合物，其量可有效地調(diào)節(jié)雄性激素受體的活性。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及一種制造物品，其含有經(jīng)包裝以用于零售的至少一種化合物以及說明書，說明書建議消費者如何使用該化合物以緩解與雄性激素受體活性不當(dāng)相關(guān)的病癥。一另外的實施方案涉及一種化合物的用途，其作為診斷劑以對雄性激素受體活性不當(dāng)加以偵測。在另一實施方案中，該等化合物局部用于誘發(fā)和/或刺激毛發(fā)生長和/或減慢脫發(fā)。該等化合物亦可局部用于治療皮脂過量和/或痤癡。在另一實施方案中，該等化合物可用于家畜，諸如牛、豬、雞、魚等等。該等化合物可增加生長率并提高動物的精肉脂肪比，并可改良飼料效率。發(fā)明詳述該文獻的標(biāo)題僅用于加速讀者對其的回顧。其不應(yīng)解釋為以任何方式限制本發(fā)明或權(quán)利要求。定義及例證在該申請案，包括該等權(quán)利要求中通篇使用時，如下術(shù)語具有下文界定的含義，除非特定地另外指出。復(fù)數(shù)及單數(shù)應(yīng)看作是可互換的，除了指出數(shù)字a."囟素"是指氯、氟或溴原子。b."d-C6烷基"是指一含有l(wèi)至6個碳原子的支鏈或直鏈烷基，諸如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、戊基等等。c."d-Ce烷基，任選經(jīng)取代"是指一含有1至6個碳原子的支鏈或直鏈烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、戊基等等。此一烷基可任選經(jīng)取代，其中多達6個氫原子由選自由卣素、鹵烷基、羥基、硫醇、氰基及NRl7(其中^及l(fā)T每一可獨立表示氫或d-C6烷基)組成的群的取代基加以取代。d."d-Cu烷基，任選經(jīng)取代"是指一含有1至12個碳原子的支鏈或直鏈烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、己基、辛基、癸基等等。此一烷基可任選經(jīng)取代，其中多達8個氫原子由選自由卣素、卣烷基、羥基、硫醇、氰基及NRl7(其中I^及R'如上文的界定)組成的群的取代基加以取代。e."C2-Cu烯基，任選經(jīng)取代"是指一含有2至12個碳原子及1或多個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基。烯基的實例包括乙烯基、丙烯基、1,4-丁二烯基、l-己烯基、1，3-辛二烯基等。此一晞基可任選經(jīng)取代，其中多達8個氫原子由選自由卣素、卣烷基、羥基、硫醇、氰基及NRl7(其中116及117如上文的界定)組成的群的取代基加以取代。f."C2-Cu炔基，任選經(jīng)取代"是指一含有2至12個碳原子及1或多個碳碳三鍵的直鏈或支鏈烴基。炔基的實例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、辛炔基，等。此一炔基可任選經(jīng)取代，其中多達8個氫原子由選自由囟素、羥基、卣烷基、硫醇、氰基及-NRt7(其中R^及l(fā)T如上文的界定)組成的群的取代基加以取代。g."卣烷基"是指一含有1至6個碳原子的支鏈或直鏈烷基，其中至少一個氫原子由一卣素替代(即d-C6卣烷基)。適宜囟烷基的實例包括氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟-2-氯-乙基、5-氟-己基、3-二氟-異丙基、3-氯-異丁基等等。h."經(jīng)一或多個囟原子取代的(d-C》烷基"是指含有l(wèi)或2個碳原子的直鏈烷基，即曱基或乙基，其中至少一個氫原子由一卣素所替代(即，例如三氟甲基、二氯甲基等等)。i."經(jīng)一或多個鹵原子取代的(d-C》烷氧基"是指含有l(wèi)或2個碳原子的直鏈烷氧基，即甲氧基或乙氧基，其中至少一個氫原子由一鹵素所替代(即，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基等等)。j."d-C6烷氧基"是指一含有l(wèi)至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、戊氧基等等。k."鹵烷氧基"是指一含有1至6個碳原子的支鏈或直鏈烷氧基，其中至少一個氫原子由一囟素替代(即C)-C6卣烷氧基)。適宜閨烷氧基的實例包括氯甲氧基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、l-氟-2-氯-乙氧基、5_氟-己氧基、3-二氟-異丙氧基、3-氯-異丁氧基等等。1."(C廣CJ芳基，任選經(jīng)取代"意謂含有6至10個碳原子的環(huán)狀芳族烴。芳基的實例包括苯基、萘基及聯(lián)苯基。此一芳基部分可任選由高達4個非氫取代基所取代，每一取代基獨立選自由卣素、硝基、氰基、羥基、(d-CJ烷基、(d-。烷氧基、經(jīng)一或多個卣素取代的(C廣C》烷基、經(jīng)一或多個鹵素取代的(C「C2)烷氧基、-C(O)-R6、-C(O)-O-R6、SR6、S02R6及NRT組成的群。W及R7各自獨立表示C「C6烷基或氬。該等m."(C廣CJ環(huán)烷基，任選經(jīng)取代"是指一飽和或部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)烷基，其中每一環(huán)部分具有3至10個碳原子。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)辛基，等。此一環(huán)烷基可任選經(jīng)取代，其中高達4個氫原子可由一選自由卣素、氰基、硝基、羥基、(C廣CJ烷基、(C廣CJ烷氧基、經(jīng)一或多個鹵素取代的(d-C》烷基、經(jīng)一或多個由素取代的(C廣C2)烷氧基、-C(O)-R6、-C(O)-O-R6、SR6、SO^及NRl7(其中I^及R7如上文的界定)組成的群的取代基加以替代。n."雜芳基"是指具有一或多個選自氧、氮及硫的雜原子的芳族環(huán)。更具體而言，其是指5或6員環(huán)，其含有l(wèi)、2、3或4個氮原子；1氧原子；l硫原子；l氮原子及l(fā)硫原子；l氮原子及l(fā)氧原子；2個氮原子及l(fā)氧原子；或2個氮原子及1硫原子。該5員環(huán)具有2個雙鍵且該6員環(huán)具有3個雙鍵。術(shù)語雜芳基亦包括雙環(huán)基，其中該雜芳環(huán)稠合于一苯環(huán)、雜環(huán)、一環(huán)烷基環(huán)或另一雜芳環(huán)。此等雜芳環(huán)系統(tǒng)的實例包括，但不限于，吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、喁唑基、吲咪基、蕃唑基、p比峻基、p比p定基、嘧"定基、噤呤基、奮啉基、苯并咬喃、四唑、異喹啉基、鳴二唑基、噻二唑基、異噻唑基、異喁唑基、三唑基、苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并鳴唑基、7-苯并咪唑基或苯并蓬唑基。o."雜芳基，任選經(jīng)取代"是指由上文剛界定的雜芳基部分，其中雜芳基部分高達4個碳原子可由取代基所取代，每一取代基獨立選自由鹵素、氰基、硝基、羥基、(C「CJ烷基、(C廣Cs)烷氧基、經(jīng)一或多個鹵素取代的(C廣C2)烷基、經(jīng)一或多個卣素取代的(C「C2)烷氧基、S02R6-C(0)-R6、-C(O)-O-R6、SR6、及NR6117(其中R^及f如上文的界定)組成的群。p."雜環(huán)"是指含有一選自氧、氮及硫的雜原子的任何3或4員環(huán)；或5-、6-、7-、8-、9-或10-員環(huán)，其含有l(wèi)、2或3個氮原子；l氧原子；l硫原子；l氮原子及l(fā)硫原子；l氮原子及l(fā)氧原子；2個在非鄰位的氧原子；在非鄰位的l氧原子及l(fā)硫原子；或在非鄰位的2個硫原子。5員環(huán)具有0至1雙鍵；6及7員環(huán)具有0至2個雙鍵，且8、9或10員環(huán)具有0、1、2或3個雙鍵。術(shù)語"雜環(huán)"亦包括雙環(huán)基，其中任何上述雜環(huán)稠合于苯環(huán)、一環(huán)己環(huán)或環(huán)戊環(huán)或另一雜環(huán)(例如，吲咪基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基或苯并噻吩基等)。雜環(huán)包括吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫硫苯基、哌啶基、哌溱基、氮雜環(huán)庚烷(azepane)、氮雜環(huán)辛烷(azocane)、嗎啉基、異鉻?；?isoch，yl)、奮啉基、四氫三噪、四氬p比哇、二氬-氧硫峻-4-基(dihydrooxathiol-4-yl)、二氫-lH-異丐|咮、四氫-p惡哇基、四氫-鳴嚷基、硫嗎啉基、四氫嘧吱基、二惡"lr基(dioxolinyl)、八氫苯并呋喃基、八氫苯并咪唑基，及八氫苯并噻唑基。q."雜環(huán)，任選經(jīng)取代"是指由上文剛界定的雜環(huán)部分，其中雜環(huán)部分高達4個碳原子可由取代基所取代，每一取代基獨立選自由閨素、氰基、硝基、羥基、(C廣CJ烷基、(d-。)烷氧基、經(jīng)一或多個卣素取代的(d-。烷基、經(jīng)一或多個卣素取代的(d-C2)烷氧基、-C(O)-R6、-C(O)-O-R6、SR6、S02R6&NR6R7(其中r及R'如上文的界定)組成的群。在此一雜環(huán)上的任何氮原子可任選由(c「a烷基所取代，只要此取代在化學(xué)上允許。r."雄性激素"是指睪酮及其前體及代謝物，及5-a還原雄性激素，包括但不限于二氫睪酮。雄性激素是指來自睪丸、腎上腺及卵巢的雄性激素以及所有形式的天然、合成及經(jīng)取代或修飾的雄性激素。s."醫(yī)藥上可接受"意謂適用于哺乳動物。t."鹽"希望是指醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽及適用于工業(yè)加工，諸如該化合物的制備的鹽。u."醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽"希望是指"醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸加成鹽"或"醫(yī)藥學(xué)上可接受的堿加成鹽"，其視化合物的實際結(jié)構(gòu)而定。v."醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸加成鹽"希望應(yīng)用于式I表示的堿性化合物或任何其中間物的任何無毒有機或無機酸加成鹽。形成適宜鹽的例證性無機酸包括氫氯酸、氫溴酸、硫酸及磷酸及酸式金屬鹽，諸如正磷酸一氫鈉及硫酸氫鉀。形成適宜鹽的例證性有機酸包括單、二及三羧酸。此等酸的例證是(例如)乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、對甲苯磺酸及磺酸諸如甲磺酸及2-羥基乙磺酸。此等鹽可以水合形式或大體無水形式存在。一般而言，該等化合物的酸加成鹽可溶于水及多種親水性有機溶劑，且其與其游離堿形式相比一般表現(xiàn)了較高的熔點。w."醫(yī)藥學(xué)上可接受的堿加成鹽"希望應(yīng)用于式I表示的化合物或任何其中間物的任何無毒有機或無機堿加成鹽。形成適宜鹽的例證性堿包括堿金屬或堿土金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鉤、氫氧化鎂，或氫氧化鋇；氨及脂肪族、脂環(huán)族或芳族有機胺，諸如甲胺、二曱胺、三甲胺及甲基吡啶。x."前藥"是指在活體內(nèi)可快速轉(zhuǎn)化以產(chǎn)生上式的母化合物的化合物，例如通過在血液內(nèi)水解。一徹底的論述提供于T.Higuchi及V.Stella，"Pro-drugsasNovelDeliverySystems,"美國化學(xué)會會議文集的第14巻(Vo1.14oftheA.C.S.SymposiumSeries),及BioreversibleCarriersinDrugDesign,ed.EdwardB.Roche,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987,其兩者以引用的方式并入本文中。y."式I的化合物"、"本發(fā)明的化合物"及"化合物"在該申請案中可通篇交替使用且應(yīng)視為同義。z."患者"是指溫血動物，諸如天竺鼠、小鼠、大鼠、沙鼠、貓、兔、狗、猴、黑猩猩、短尾猴(stumptailraacque)及人類。aa."治療"是指化合物能夠舒解、緩解或減慢患者疾病(或病癥)的進程或與疾病有關(guān)的任何組織損傷。bb."家畜"是指適用于人類消費其肉的動物。實例包括豬、牛、雞、魚、火雞、兔等等。cc."異構(gòu)體"意謂下文界定的"立體異構(gòu)體"及"幾何異構(gòu)體"。dd."立體異構(gòu)體"意謂擁有一或多個手性中心，且每一中心以R或S構(gòu)型存在的化合物。立體異構(gòu)體包括所有的非對映性、對映異構(gòu)性及差向異構(gòu)體形式以及外消旋物及其混合物。ee."幾何異構(gòu)體"意謂以順、反、抗、對(E)及同(Z)型存在的化合物及其混合物。某些式(I)的化合物可以幾何異構(gòu)體存在。式(I)的化合物可擁有一或多個不對稱中心，因此可以兩個或兩個以上的立體異構(gòu)形式存在。本發(fā)明包括式(I)的化合物所有的個別立體異構(gòu)體及幾何異構(gòu)體及其混合物。個別的對映體可通過手性分離或使用合成的相關(guān)對映體而獲得。此外，本發(fā)明的化合物可以非溶劑化物以及與醫(yī)藥學(xué)上可接受的溶劑，諸如水、乙醇等的溶劑化物形式存在。一般而言，為本發(fā)明的目的，溶劑化物形式認為是等同于非溶劑化物形式。該等化合物亦可以一或多種晶態(tài)即多晶型物存在，或其可作為非晶形固體存在。權(quán)利要求包含所有此等形式。所有式I的化合物含有一節(jié)腈部分。為進一步例示本發(fā)明，用于該環(huán)的編號系統(tǒng)及其取代模式展示如下該千腈的l號位由一上述的氰基部分所取代。4號位由一氧原子所取代以形成一醚部分。該千腈可進一步(如藉由乂1描述)在2、3、5或6號位任一者由一鹵原子、一氰基、一(d-。烷基、一(C廣。烷氧基、一硝基、一卣烷氧基部分或一卣烷基部分加以取代。通常，將是一囟素或卣烷基部分位于2號或6號位。更通常，將是三氟甲基位于該爺腈的2號或6號位。該千腈可任選進一步(如藉由X2指出)由一選自由卣素、氰基、(C「C6)烷基、(CH^)烷氧基、一硝基、卣烷氧基及卣烷基組成的群的第三取代基加以取代，其可位于該節(jié)腈的任何剩余的位置。所有式I的化合物含有一內(nèi)酰胺部分。為進一步例示本發(fā)明，用于該等環(huán)的編號系統(tǒng)展示如下。在一實施方案中，該內(nèi)酰胺是2-氧代吡咯烷(即下文"環(huán)(i)")一氮原子位于該內(nèi)酰胺的l號位。其可任選由上文為^列舉的實體之一加以取代。2號位總是由上述氧代官能基加以取代。該內(nèi)酰胺可在3、4或5號位的任一者鍵結(jié)于醚鍵(若編號為O)或亞甲基部分(若n為l)。通常，該內(nèi)酰胺會經(jīng)由3號位連接于醚鍵。該內(nèi)酰胺可進一步由112部分在如指出的剩余的位置加以取代。3、4或5號位任一者可是單取代或二取代(若化學(xué)上允許)。通常，4號位會由一低碳烷基部分(即C廣C6烷基)加以二取代。更通常，4號位會由兩個甲基官能基加以二取代。在第二實施方案中，該內(nèi)酰胺部分是如下所示的2-氧代-哌啶(即環(huán)H):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>一氮原子位于該內(nèi)酰胺環(huán)的l號位。其可任選由上文為^列舉的實體的一加以取代。2號位總是由上述氧代官能基加以取代。該內(nèi)酰胺可在3、4、5或6號位的任一者鍵結(jié)于醚鍵(若編號為0)或亞甲基部分(若n為l)。通常，該內(nèi)酰胺會經(jīng)由3號為連接于醚鍵。該內(nèi)酰胺可進一步由112部分在如指出的剩余的位置加以取代。3、4、5或6號位任一者可是單取代或二取代(若化學(xué)上允許)。本發(fā)明更特定的實施方案包括式I的化合物，其中i)t是氯或三氟甲基且位于苯環(huán)的2號位，且f是氬；ii)X〗是氯或三氟曱基且位于苯環(huán)的2號位，f是氫，且n為O;iii)X工是三氟曱基且位于苯環(huán)的2號位，X卩是氫，且n為O;iv)Xi是三氟甲基且位于苯環(huán)的2號位，X纟是氫，n為O，且A表示環(huán)(i);v)X工是三氟曱基且位于苯環(huán)的2號位，乂2是氫，n為O,且A表示環(huán)(i)，其中112表示在吡咯烷環(huán)4號位的二取代基；vi)f是三氟曱基且位于苯環(huán)的2號位，X卩是氫，n為0，其中氧原子鍵結(jié)于該內(nèi)酰胺的3號位，且A表示環(huán)(i)，其中W表示在吡咯烷環(huán)4號位的二取代基；vii)X〗是三氟甲基且位于苯環(huán)的2號位，f是氫，n為0，其中氧原子鍵結(jié)于該內(nèi)酰胺的3號位，且A表示環(huán)(i),其中R'表示Cw烷基，通常為二曱基，其位于吡咯烷環(huán)的4號位；viii)XJ是三氟甲基且位于苯環(huán)的2號位，^是氫，n為0，其中氧原子鍵結(jié)于該內(nèi)酰胺的3號位，且A表示環(huán)(i),其中f表示位于吡咯烷環(huán)4號位的二曱基且R'表示d-C6烷基；ix)X〗是三氟甲基且位于苯環(huán)的2號位，乂2是氫，n為0，其中氧原子鍵結(jié)于該內(nèi)酰胺的3號位，且A表示環(huán)(i)，其中112表示位于吡咯烷環(huán)4號位的二曱基且f表示任選經(jīng)取代的千基；x)X'是三氟曱基且位于苯環(huán)的2號位，f是氫，n為0，其中氧原子鍵結(jié)于該內(nèi)酰胺的3號位，且A表示環(huán)(i)，其中112表示位于吡咯烷環(huán)4號位的二甲基且f表示SO廣C廣C6烷基；且xi)X'是三氟甲基且位于苯環(huán)的2號位，f是氫，n為O，其中氧原子鍵結(jié)于該內(nèi)酰胺的3號位，且A表示環(huán)(i)，其中W表示位于吡咯烷環(huán)4號位的二曱基且Ri表示S02-苯基，其中該苯基可任選經(jīng)取代。合成式I的化合物可使用在該項技術(shù)中已知的用于制備醚的方法加以制備。讀者需注意歐洲專利申請案號(EuropeanPatentApplicationNumber)58932，公布于1982年9月1日，其對制備芳基醚進行了一般描述。下文流程I提供了一種用于制備化合物(其中A表示環(huán)(i),即2-氧代吡咯烷酮)的此種技術(shù)的概觀。流程I如上所述，步驟A的起始物質(zhì)的一是由結(jié)構(gòu)1描述的醇。112表示的取代基應(yīng)與最終產(chǎn)物中所需要的相同。此等內(nèi)酯在該項技術(shù)中是已知的。多種可購自已知的商業(yè)來源?；蛘撸淇扇缟暾堄?004年8月31曰的美國專利申請案序號60/605，896中的描述加以制備。用于步驟A的另一起始物質(zhì)是由結(jié)構(gòu)2描述的4-氟-節(jié)腈。乂1及乂2的每一者表示的取代基應(yīng)與最終產(chǎn)物中所需要的相同。該等節(jié)腈在該項技術(shù)中是已知的且可如日本專利申請案號(JapanesePatentApplicationNumber)01097937的描述加以合成。在步驟A中，具有結(jié)構(gòu)3的內(nèi)酯經(jīng)由一該項技術(shù)中已知的親核取代而產(chǎn)生。將具有結(jié)構(gòu)l的醇與稍微過量的堿(諸如氫化鈉，叔丁氧化鉀等)進行接觸以產(chǎn)生醇鹽離子。反應(yīng)在惰性氣氛(通常為氮氣)在約ox:的溫度下在非質(zhì)子性溶劑，諸如四氫呋喃中執(zhí)行。將該醇與該堿攪動5至60分鐘時間。然后將一當(dāng)量具有結(jié)構(gòu)2的4-氟-千腈加入至反應(yīng)介質(zhì)并對反應(yīng)物攪動足夠長的時間以允許醇鹽離子置換來自節(jié)腈的氟。此通常需要30分鐘至24小時。通常允許該反應(yīng)溫至室溫。由結(jié)構(gòu)3描述的所得內(nèi)酯可藉由在該項技術(shù)中已知的萃取、蒸發(fā)或其它技術(shù)加以回收。在執(zhí)行步驟B描述的酰胺化之前，其可任選藉由在該項技術(shù)中已知的層析法、重結(jié)晶、蒸餾或其它技術(shù)加以純化。或者，可使用弱堿執(zhí)行醚化，諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鎂、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、磷酸鈉、膦酸鉀、膦酸鈉、重碳酸鈉等等。與弱堿的反應(yīng)通常在含水條件(即，水與有機溶劑諸如二曱基曱酰胺、四氫呋喃等的混合物)下執(zhí)行。在堿存在下在一室溫至回流之間的溫度將具有結(jié)構(gòu)2的4-氟-千腈與具有結(jié)構(gòu)l的醇進行接觸。在步驟B中，具有結(jié)構(gòu)3的內(nèi)酯與由結(jié)構(gòu)4描述的胺進行接觸，內(nèi)酯環(huán)分裂，導(dǎo)致產(chǎn)生由結(jié)構(gòu)5描述的酰胺。在胺中，R"表示的取代基可與最終產(chǎn)物中所需要的相同?；蛘?，其可表示一保護基，諸如2，4-二甲氧基-芐基等。本領(lǐng)域技術(shù)人員可易于確定在步驟B或任選在步驟E中將所要^部分并入該分子最終是否可更有效。步驟B的酰胺化使用在該項技術(shù)中已知的技術(shù)加以執(zhí)行。將過量的具有結(jié)構(gòu)4的胺與具有結(jié)構(gòu)3的內(nèi)酯在周圍溫度下在諸如四氫呋喃、甲醇等溶劑中進行接觸。將反應(yīng)物在氮氣氛中加以攪動直至反應(yīng)完成(即自l小時至一周)。具有結(jié)構(gòu)5的所得酰胺可藉由在該項技術(shù)中已知的萃取、蒸發(fā)或其它技術(shù)加以回收。在執(zhí)行步驟C描述的置換反應(yīng)的前，其可任選藉由在該項技術(shù)中已知的層析法、重結(jié)晶、蒸餾或其它技術(shù)加以純化。在步驟C中，羥基官能基的氫原子由一離去基，諸如甲磺酸鹽陰離子加以置換。此等置換反應(yīng)是公知的。例如，將過量的曱烷磺酰氯在降低溫度(0'c)下在堿，諸如吡啶存在下與步驟c中產(chǎn)生的酰胺進行接觸。反應(yīng)物通常在降低溫度下進行攪動以允許反應(yīng)繼續(xù)直至完成，生成具有結(jié)構(gòu)6的甲磺酸鹽。所得曱磺酸鹽可藉由在該項技術(shù)中已知的萃取、蒸發(fā)或其它技術(shù)加以回收。其可任選藉由在該先前技術(shù)中已知的層析法、重結(jié)晶、蒸餾或其它技術(shù)加以純化。在步驟D中，使具有結(jié)構(gòu)6的0-甲磺酸化的酰胺經(jīng)受一環(huán)閉合反應(yīng)，藉此產(chǎn)生具有結(jié)構(gòu)r的內(nèi)酰胺。環(huán)閉合可按照該項技術(shù)中已知的加以執(zhí)行。將具有結(jié)構(gòu)6的0-曱磺酸化的酰胺在非質(zhì)子性溶劑，諸如四氫^^喃中與過量的強堿，諸如氫化鈉進行接觸。反應(yīng)物通常在室溫下進行攪動以允許反應(yīng)繼續(xù)直至完成。所得內(nèi)酰胺可藉由在該項技術(shù)中已知的萃取、蒸發(fā)或其它技術(shù)加以回收。其可任選藉由在該先前技術(shù)中已知的層析法、重結(jié)晶、蒸餾或其它技術(shù)加以純化。或者，可使用弱堿執(zhí)行環(huán)閉合，諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鎂、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、磷酸鈉、膦酸鉀、膦酸鈉、重碳酸鈉等等。與弱堿的反應(yīng)通常在含水條件(即，水與有機溶劑諸如二甲基甲酰胺、四氫呋喃等的混合物)下執(zhí)行。將具有結(jié)構(gòu)6的0-甲磺酸化的酰胺在一室溫至回流之間的溫度與堿進行接觸。視R'所表示的存在于最終產(chǎn)物中的取代基而定，可有必要執(zhí)行步驟E描述的脫保護/官能化反應(yīng)。該反應(yīng)會將所要的官能基(即RO置放于該內(nèi)酰胺的氮原子上。本領(lǐng)域技術(shù)人員可易于確定在步驟B或在步驟E中將所要I^取代基引入該分子是否更符合期望。該脫保護反應(yīng)會視保護基的特性而有所不同。例如，若利用千基保護基，則其可藉由將其在加熱下與三氟乙酸及三乙基硅烷進行接觸而移除?？墒褂闷渌Ｗo基。讀者需注意T.W.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,NewYork,1991，其中進一步論述了潛在的保護基及其移除。所要W可使用在該項技術(shù)中熟知的合成技術(shù)而置放于內(nèi)酰胺的氮原子上。例如，若W是磺酰胺，則其通常在步驟E中加入。該磺酰胺化可按照該項技術(shù)中已知的加以執(zhí)行。例如，將具有結(jié)構(gòu)r的脫保護內(nèi)酰胺在室溫下與過量的強堿，諸如氫化鈉進行接觸。然后將過量的適當(dāng)磺酰氯加入至該反應(yīng)混合物并攪動直至完成。然后，具有式I的所要化合物可藉由在該項技術(shù)中已知的蒸發(fā)、萃取等加以回收。其可任選藉由在該先前技術(shù)中已知的層析法、重結(jié)晶、蒸餾或其它技術(shù)加以純化?；蛘?，可使用堿，諸如鋰雙(三甲基甲硅烷基)酰胺(lithiumbis(trimethylsilyl)amide),其亦稱為鋰六甲基二甲硅烷基酰胺(lithiumhexamethyldisilylamide)("Li藤S"。同樣，可在步驟E中加入一?；I。該酰胺化可按照該項技術(shù)中已知的加以執(zhí)行。例如，將具有結(jié)構(gòu)r的脫保護內(nèi)酰胺在室溫下與過量的強堿，諸如氫化鈉進行接觸。然后將過量的適當(dāng)?；燃尤胫猎摲磻?yīng)混合物并攪動直至完成。然后，具有式I的所要化合物可藉由在該項技術(shù)中已知的蒸發(fā)、萃取等加以回收。其可任選藉由在該先前技術(shù)中已知的層析法、重結(jié)晶、蒸餾或其它技術(shù)加以純化。一烷基鍵亦可在步驟E中加入。該烷基鍵可是一烷基、一芳烷基、一雜環(huán)烷基、一雜芳烷基(heteroarylalkylgroup)、一環(huán)烷基烷基(cycloalkylalkylgroup)等等。將具有結(jié)構(gòu)r的脫保護內(nèi)酰胺在室溫下與過量的強堿，諸如氫化鈉進行接觸。然后將過量的適當(dāng)卣烷基部分加入至該反應(yīng)混合物并攪動直至完成。然后，具有式I的所要化合物可藉由在該項技術(shù)中已知的蒸發(fā)、萃取等加以回收。其可任選藉由在該先前技術(shù)中已知的層析法、重結(jié)晶、蒸餾或其它技術(shù)加以純化。另而置i文于內(nèi)酰胺的氮上。上述反應(yīng)流程可同等地應(yīng)用于A表示環(huán)(ii),即2-氧代-哌啶的彼等化合物。所需的唯一更改是關(guān)于在步驟A中利用的起始物質(zhì)之一。使用下述具有結(jié)構(gòu)1'的2-氧代-吡喃取代上述具有結(jié)構(gòu)1的2-氧代-呋喃。在該取代后，步驟B-E可以與上文描述的相同方式加以執(zhí)行。熟知的合成程序本領(lǐng)域技術(shù)人員將了解，有些用于制備此等上述的化合物的方法可能需要保護特定的官能基，例如預(yù)防此官能基干擾分子內(nèi)其它位點處的反應(yīng)或保持此官能基的完整性。此保護的需要及類型易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員加以確定，且其視(例如)官能基的性質(zhì)及選擇的制備方法的條件而有所不同。見，例如，T.W.Greene同上。有些本發(fā)明的化合物是酸性的且其與醫(yī)學(xué)上可接受的陽離子形成鹽。有些本發(fā)明的化合物是堿性的且與醫(yī)學(xué)上可接受的陰離子形成鹽。所有此等鹽均在本發(fā)明的范疇內(nèi)且其可藉由習(xí)知方法加以制備，諸如在水性、無水或部分水性的適當(dāng)介質(zhì)中將酸性與堿性實體通常以一化學(xué)計量比例加以組合來進行。若適當(dāng)，該等鹽可藉由過濾、藉由以非溶劑沉淀然后過濾，藉由蒸發(fā)溶劑或者在水溶液的情況下，藉由冷凍干燥而加以回收。根據(jù)在該項技術(shù)中已知的程序，諸如藉由溶解于適當(dāng)溶劑，諸如乙醇、己烷或水/乙醇混合物中，該等化合物是以結(jié)晶形態(tài)獲得。醫(yī)學(xué)及化妝用途式I的化合物是雄性激素受體調(diào)節(jié)劑。其可用于緩解與雄性激素受體活性不當(dāng)有關(guān)的病癥。作為雄性激素拮抗劑起作用的化合物可用于治療或緩解激素依賴性癌，諸如前列腺癌，前列腺良性增生、痤掩、多毛癥、皮脂過量、禿發(fā)、多毛、性早熟、前列腺肥大、男性化及多囊卵巢綜合征。作為部分激動劑或完全激動劑而起作用的化合物可用于治療或緩解男性性腺機能減退、男性性功能障礙(陽痿、男性精源性不育)、性分化異常(男性雌雄同體)、男性青春期遲緩、男性不孕癥、再生障礙性貧血、溶血性貧血、鐮刀細胞貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、骨髓纖維化、腎性貧血、消耗病(術(shù)后、惡性腫瘤、外傷、慢性腎病、灼傷或AIDS誘發(fā)的)、減輕由女性生殖器殘端癌引起的疼痛、不宜動手術(shù)的乳癌、乳腺病、子宮內(nèi)膜異位、女性性功能障礙、骨質(zhì)疏松癥、創(chuàng)傷愈合及肌肉組織修復(fù)。為展示上述治療特性，投予該等化合物的量需要足以調(diào)節(jié)雄性激素受體的活性。該量可視經(jīng)治療的特定疾病/病癥、患者疾病/病癥的嚴(yán)重性、患者、投予的特定化合物、投藥途徑及患者存在的其它潛在疾病病況而有所不同。當(dāng)全身地投予時，該等化合物對上文列舉的任何疾病或病癥通常在自約O.l毫克/公斤/天至約100毫克/公斤/天之間的劑量展示其效應(yīng)。重復(fù)性的每日投藥可能是理想的且其根據(jù)上述病癥而有所不同。本發(fā)明的化合物可經(jīng)由多種途徑投予。其可通過口服投予。該等化合物亦可胃腸外(即，皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)或鞘內(nèi))、直腸或局部投予。在一典型的實施方案中，該等化合物局部投予。局部投藥尤其適用于多毛癥、禿發(fā)、痤瘡及皮脂過量。劑量會有所不同，但作為一般準(zhǔn)則，化合物在皮膚病學(xué)上可接受的載劑內(nèi)存在的量為自約O.01至50w/w%,且更通常自約O.I至IOw/w%。皮膚病學(xué)制劑每日涂覆于患處l至4次。"皮膚病學(xué)上可接受"是指載劑可涂覆于皮膚或毛發(fā)，且可允許藥物分散于作用部位。更具體地，其是指需要抑制雄性激素受體活性的部位。在另一實施方案中，局部使用該等化合物來舒解禿發(fā)，尤其是雄性型禿發(fā)。雄性激素對毛發(fā)生長及脫發(fā)具有深刻的影響。在大多數(shù)身體部位，諸如胡須及陰部皮膚，雄性激素藉由延長毛發(fā)周期的生長相(生長初期)并增加嚢的尺寸刺激毛發(fā)生長。頭皮的毛發(fā)生長不需要雄性激素，但自相矛盾的是，雄性激素對于出現(xiàn)生長初期持續(xù)時間及毛嚢尺寸逐漸下降的有遺傳傾向的個體(雄性型殼發(fā))的頭皮上的禿頭是必要的。雄性型禿發(fā)在女性亦是普遍，其通常表現(xiàn)為分散性脫發(fā)而非展示在男性所見的模式。盡管該等化合物最常用于緩解雄性型禿發(fā)，但本發(fā)明并不限于該特定病癥。該等化合物可用于緩解任何類型的禿發(fā)。非雄性型殼發(fā)的實例包括斑禿、歸因于^t射療法或化學(xué)療法的禿發(fā)、瘢痕殼(scarringalopecia)、與壓力相關(guān)的禿發(fā)等等。在該申請案中使用時，"禿發(fā)"是指頭皮上的部分或完全脫發(fā)。因此，該等化合物可局部應(yīng)用于頭皮及頭發(fā)以預(yù)防或緩解禿頭。此外，該化合物可局部應(yīng)用以誘發(fā)或促進頭發(fā)在頭皮上的生長。在本發(fā)明另一實施方案中，式I的化合物局部應(yīng)用以預(yù)防毛發(fā)在不需要此毛發(fā)生長的地方生長。此用途之一是緩解多毛癥。多毛癥是在通常沒有毛發(fā)的地方(即，女性的臉部)過量的毛發(fā)生長。此不當(dāng)?shù)拿l(fā)生長最常發(fā)生于女性且常見于絕經(jīng)期。局部投予該等化合物可緩解該病癥，從而導(dǎo)致減少或消除該不當(dāng)?shù)幕虿恍枰拿l(fā)生長。亦可局部使用該等化合物以減少皮脂產(chǎn)生。皮脂由甘油三酯、蠟酯、脂肪酸、固醇酯及角鯊烯組成。皮脂在皮脂腺的腺泡細胞內(nèi)產(chǎn)生并隨著該等細胞老化而積聚。在成熟時，該等腺泡細胞溶解，釋放皮脂進入內(nèi)腔管以使得其可沉積于皮膚表面。在有些個體，過量的皮脂分泌至皮膚。此可具有多種不利后果。其可加劇痤瘙，因為皮脂是粉刺丙酸桿菌(Propionbacteriumacnes)主要的食物來源，粉刺丙酸桿菌是痤瘡的病原體。其可引起皮膚具有多脂外觀，此通常認為是在化妝上不吸引人的。皮脂的形成是由生長因素及多種激素，包括雄性激素進行調(diào)節(jié)的。雄性激素對皮脂腺實施其影響的細胞及分子機制尚未完全清楚。然而，臨床實驗證明了雄性激素對皮脂產(chǎn)生的影響。皮脂產(chǎn)生在青春期顯著增加，此時雄性激素水平是最高的。抗雄性激素，諸如非那雄胺(finasteride),已經(jīng)展示減少了雄性激素的分泌。要獲得皮脂產(chǎn)生及雄性激素在皮膚代謝中的作用的額外信息，見Moshell等人，ProgressinDermatology,第37巻，第4號，2003年12月。因此，式I的化合物抑制了皮脂的分泌且因此減少了皮膚表面皮脂的量。該等化合物可用于治療多種皮膚病，諸如痤瘡或脂溢性皮炎。除了治療與過量皮脂產(chǎn)生有關(guān)的疾病，該等化合物亦可用于達成一化妝效果。有些消費者認為其罹患有活動過度的皮脂腺。其覺得其皮膚是油性的且因此不吸引人。該等個體可利用式I的化合物以減少其皮膚上皮脂的量。減少皮脂分泌會緩解罹患此等病癥的個體的油性皮膚。亦可使用該等化合物來治療皮脂腺增生。皮脂腺增生是用于擴大的皮脂腺的術(shù)語，該等擴大的皮脂腺見于中年或老年人的皮膚。其最常發(fā)生于前額或面頰。盡管該等擴大的腺體沒有傷害，但許多個體覺得其在化妝上不吸引人。異維曱酸可減少皮脂分泌，其已經(jīng)展示可減小該等擴大腺體的尺寸。因此，藉由減少皮脂分泌，該等化合物亦可緩解皮脂腺增生。在另一實施方案中，作為部分激動劑或完全激動劑的該等化合物可用于治療或緩解骨質(zhì)疏松癥。骨質(zhì)疏松癥的特征是骨質(zhì)流失，其源于骨吸收(破壞)與骨形成之間的不平衡，其開始于四十歲且以每年約1-4%的速度繼續(xù)直至死亡(Eastell，Treatmentofpostmenopausalosteoporosis,NewEng.J.Med.338:736，1998)。在美國，現(xiàn)在有約20，000，OOO人檢查有歸因于骨質(zhì)疏松癥的推骨骨折。此外，由于骨質(zhì)疏松癥每年有約250，OOO髖部骨折，此與頭兩年內(nèi)的12%-20%的死亡率有關(guān)，同時有30%的患者在骨折后需要在家照養(yǎng)且許多患者變得不再能完全走動。對于絕經(jīng)后的婦女，在絕經(jīng)期后，雌激素缺乏立即導(dǎo)致骨吸收增加，此引起堆骨每年約5%的骨質(zhì)流失。因此，對該病癥的首要治療/預(yù)防是藉由雙膦酸鹽類、雌激素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)及降血鈣素抑制骨吸收。然而，骨吸收的抑制劑不足以恢復(fù)已損失大量骨質(zhì)的患者的骨量。由雙膦酸鹽類治療獲得的脊髓BMD的增加在經(jīng)過7年的阿侖膦酸鹽治療的后可達到11%。此外，骨更換的速率在不同位置有所不同；在推骨小梁骨中者比在長骨的皮質(zhì)中者高，骨吸收抑制劑在增加髖部BMD及預(yù)防髖部骨折中效率較低。因此，可增加皮質(zhì)/骨膜骨形成及長骨骨量的骨合成代謝劑將解決治療骨質(zhì)疏松癥，尤其是治療具有很高髖部骨折風(fēng)險的患者的骨質(zhì)疏松癥的未滿足需要?；惞檀迹T如癸酸諾龍(nandrolonedecanoate)或司坦哇醇(stanozolol),已經(jīng)展示可增加絕經(jīng)后婦女的骨量。雄性激素對絕經(jīng)期后骨質(zhì)疏松癥的骨的有益效應(yīng)在近期使用睪酮與雌激素投藥的組合的研究中已得到很好的證明(Hofbauer等人，Androgeneffectsonbonemetabolism:recentprogressandcontroversies,Eur.J.Endocrinol.140,271-286，1999)。因此，該等展示激動劑或部分激動劑活性的式I的化合物可用于治療或緩解骨質(zhì)疏松癥，包括原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥諸如老年、絕經(jīng)后及青少年骨質(zhì)疏松癥，以及繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，諸如歸因于甲狀腺機能亢進癥或庫欣綜合征(Cushingsyndrome)(歸因于皮質(zhì)類固醇治療)的骨質(zhì)疏松癥，肢端肥大癥、性腺低能癥、骨發(fā)育不全及低血磷癥(hypophosphatasemia)。可使用雄性激素激動劑加以治療的其它骨相關(guān)適應(yīng)癥包括骨質(zhì)疏松性骨折、兒童期自發(fā)性骨質(zhì)流失、齒槽骨質(zhì)流失(alveolarboneloss)、下頜骨質(zhì)流失、骨折、截骨術(shù)、牙周炎或假體內(nèi)向生長(prostheticingrowth)。作為激動劑或部分激動劑的彼等化合物亦可用于刺激罹患消耗病，諸如AIDS、癌性惡病質(zhì)、灼傷、腎病等等的患者的肌肉量。患有外傷、褥瘡、老化等患者亦可得益于雄性激素的同化效應(yīng)。共同投予在本發(fā)明另一實施方案中，式I的化合物可與其它化合物共同投予以進一步增強其活性或使得潛在的副作用最小化。例如，已知鉀通道開放劑，諸如敏樂定，可刺激毛發(fā)生長并誘發(fā)生長初期。其它鉀信道開放劑的實例包括(3S，4R)-3，4-二氬-4-(2，3-二氫-2-甲基-3-氧代噠嗪-6-基)氧基-3-羥基-6-(3-羥基苯基)磺?；?2,2，3-三曱基-2H-苯并[b〗哌喃、二軸肼(diaxozide)及P1075，其是由LeoPharmaceutical開發(fā)的。此等化合物可與式I的化合物共同投予以緩解殼發(fā)。亦已知甲狀腺素可刺激毛發(fā)生長。合成甲狀腺素替代品(即，類甲狀腺素)亦經(jīng)展示可刺激毛發(fā)生長。此等類甲狀腺素已在先前文獻中得以描述。讀者需注意歐洲專利申請案號(EuropeanPatentApplicationNo.)1262177，其對此等化合物及其在緩解禿發(fā)中的用途進行了論述，其內(nèi)容以引用的方式并入本文中。所關(guān)心的一種特定化合物是2一{4-[3-(4-氟-節(jié)基)-4-羥基-苯氧基]-3，5-二甲基-苯基}-2H-[1，2，4]三溱-3，5-二酮。此等化合物可與式I的化合物共同投予以緩解禿發(fā)?？剐坌约に乜梢远喾N不同^L制而起作用。例如，有些化合物阻斷睪酮向5-a-二氫睪酮的轉(zhuǎn)化，5-a-二氫睪酮負責(zé)多個組織的生物效應(yīng)。5-a-還原酶抑制劑，諸如非那雄胺，已經(jīng)展示可刺激頭發(fā)生長并減少皮脂產(chǎn)生。非那雄胺可以商標(biāo)名？1(^6^&@購自Merck。其它5-a-還原酶抑制劑的實例包括度他雄胺(dutasteride)(GlaxoSmithkline)。此等化合物可與式I的化合物共同投予以緩解禿發(fā)及/或減少皮脂產(chǎn)生。蛋白激酶C抑制劑亦經(jīng)展示可刺激頭發(fā)生長及誘發(fā)生長初期。4丐磷酸蛋白C是一種選擇性蛋白激酶C的抑制劑，其已經(jīng)展示可誘發(fā)生長初期。其它選擇性蛋白激酶C抑制劑，諸如十六烷基磷膽堿、十六?；?DL-肉堿氯化物(palmitoy卜DL-carnitinechloride),及硫酸多翱菌素B亦經(jīng)展示可誘發(fā)生長初期。[SkinPharmacolApplSkinPhysiol2000May-Aug;13(3-4):133-42]。任何此蛋白激酶C抑制劑可與式I的化合物共同投予以緩解禿發(fā)。免疫親和素是一家族的胞質(zhì)蛋白質(zhì)。其配位體包括環(huán)孢素及FK506。其由真菌衍生而得且主要由于其有效的免疫抑制特性而得以開發(fā)。環(huán)孢素結(jié)合于蛋白質(zhì)、嗜環(huán)胞素，而FK506結(jié)合于FK結(jié)合蛋白(FKBP)。所有該等化合物經(jīng)展示可刺激頭發(fā)生長及誘發(fā)生長初期。任何此等免疫親和素配位體可與式I的化合物共同投予以緩解禿發(fā)。首先對?；o酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑對血清膽固醇升高的治療進行了評估。隨后發(fā)現(xiàn)，該等化合物減少了皮脂產(chǎn)生(美國專利第6，133，326號)。任何此ACAT抑制劑可與式I的化合物共同投予以減少皮脂產(chǎn)生，緩解油性皮膚等。已使用抗生素，諸如四環(huán)素及克林霉素來緩解痤瘡。抗生素根除了微生物粉刺丙酸桿菌，導(dǎo)致患者痤瘡的減少。式I的化合物可與任何適用于治療痤瘡的抗生素共同投予。類視色素，諸如異維甲酸，已經(jīng)展示可減少皮脂產(chǎn)生且用于治療痤瘡。該等類視色素可與式I的化合物共同投予以減少皮脂產(chǎn)生及/或治療痤齊。雌激素及孕酮的每一者已經(jīng)展示可減少皮脂產(chǎn)生。該等化合物或產(chǎn)生。使用于該申請案中時，共同投予是指使用一促進所要結(jié)果的給藥方式投予式I的化合物以及另一種藥劑，該藥劑通常具有不同的作用機制。此可指同時給藥，在一天內(nèi)不同時間給藥或甚至在不同日期給藥。該等化合物可單獨投予或可與組合為一單一的調(diào)配物。用于制備此等調(diào)配物的技術(shù)描述如下。制劑如果需要，該等化合物可直接投予而不用任何載劑。然而，為易于投藥，其通常調(diào)配入醫(yī)藥栽劑。同樣，其最常調(diào)配入皮膚病學(xué)或化妝載劑。在該申請案中，術(shù)語"皮膚病學(xué)載劑"及"化妝"栽劑可交替使用。其是指經(jīng)設(shè)計以直接投予皮膚或毛發(fā)的調(diào)配物。醫(yī)藥及化妝組合物可利用在該項技術(shù)中已知的技術(shù)加以制造。通常有效量的該化合物會與醫(yī)藥學(xué)上/化妝上可接受的載劑進行混合。對于口服投藥，該等化合物可調(diào)配入固體或液體制劑，諸如膠嚢、丸劑、片劑、錠劑、熔融劑、粉末、懸浮液或乳液。固體單位劑型可是含有(例如)表面活性劑、潤滑劑及惰性填充劑諸如乳糖、蔗糖及玉米淀粉的普通明膠類型的膠嚢，或者其可是持續(xù)釋放制劑。在另一實施方案中，式I的化合物可藉由習(xí)知片劑基質(zhì)(諸如乳糖、蔗糖及玉米淀粉)以及膠著劑(諸如阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠)、崩解劑(諸如馬鈴薯淀粉或褐藻酸)及潤滑劑(諸如硬脂酸或硬脂酸鎂)而形成片劑。液體制劑可藉由將活性成份溶解于含水或無水醫(yī)藥學(xué)上可接受的溶劑而加以制備，其亦可含有該項技術(shù)中已知的懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑及防腐劑。對于胃腸外投藥，可將該等化合物溶解于生理學(xué)上可接受的醫(yī)藥栽劑并作為溶液或懸浮液投予。適宜醫(yī)藥栽劑的例證是水、鹽水、葡萄糖溶液、果糖溶液、乙醇或動物油、才直物油或合成來源的油。醫(yī)藥栽劑亦可含有在該項技術(shù)中已知的防腐劑、緩沖劑等。當(dāng)該等化合物在鞘內(nèi)投予時，其亦可溶解于在該項技術(shù)中已知的腦脊液。本發(fā)明的化合物通常會局部投予。使用于本文時，局部是指直接將該等化合物(及可選載劑)涂覆于皮膚及/或毛發(fā)。根據(jù)本發(fā)明的局部組合物的形式可以是溶液、洗劑、油骨、乳骨、軟骨、脂質(zhì)體、噴劑(spray)、凝膠、發(fā)泡體、滾棒(rollerstick)或通常使用于皮膚病學(xué)的^f壬何其它調(diào)配物。因此，另一實施方案是關(guān)于化妝或醫(yī)藥組合物，特別是皮膚病組合物，其包含至少一種對應(yīng)于上文式I的化合物。此等皮膚病組合物將含有與皮膚病學(xué)上可接受的栽劑進行混合的自0.001%至10%w/w。/。的該等化合物，且更通常含有自G.l至5w/w。/。的該等化合物。此等組合物通常每天應(yīng)用1至4次。讀者需注意Remington'sPharmaceuticalScience,第17版，MackPublishingCo.,Easton,PA，其中論述了如何制備此等調(diào)配物。根據(jù)本發(fā)明的組合物亦可由構(gòu)成潔面皂或條的固體制劑組成。該等組合物可根據(jù)通常的方法加以制備。該等化合物亦可用于毛發(fā)，其是以水溶液、醇溶液或水-醇溶液的形式，或者以乳膏、凝膠、乳液或摩絲的形式，或者以亦包含受壓推進劑的氣霧劑組合物的形式。根據(jù)本發(fā)明的組合物亦可是頭發(fā)護理組合物，且特別是洗發(fā)精、定型洗劑(hair-settinglotion)、處理洗劑(treatinglotion)、新型設(shè)計乳骨(stylingcream)或凝膠、染料組合物、用于防止脫發(fā)的洗劑或凝膠等。在根據(jù)本發(fā)明的皮膚病組合物中的多種組份的量是彼等在所考慮領(lǐng)域中習(xí)知的使用量。包含本發(fā)明的化合物的藥劑及化妝品通常經(jīng)包裝以用于零售(即，一種制造物品)。此等物品會以指導(dǎo)患者如何使用該產(chǎn)物的方式貼上標(biāo)簽并加以包裝。此等說明書會包括待治療的病癥、治療持續(xù)時間、給藥時程等。式I的化合物亦可與任何惰性載劑加以混合且可如該項技術(shù)中已知的用于實驗室檢定以測定該等化合物在患者的血清、尿等中的濃度。亦可將該等化合物用作研究工具。用于家畜除了上述的治療及化妝用途，該等化合物亦可用于促進動物，尤其是家畜的生長。該等化合物會增加動物增重的速度、增加所得肉的痩度及改良祠料利用效率。此可藉由為接收足夠營養(yǎng)(即，足夠的熱量、氨基酸、維生素、礦物質(zhì)、必需脂肪等)以支持生長的動物投予有效量的式I的化合物而實現(xiàn)。為簡化投藥，通常將該化合物與動物飼料混合或以可與動物飼料進行混合的動物飼料預(yù)混合料、濃縮物或補充劑的形式加以制備。無關(guān)于選定的程序，該化合物在飼料中通常的存在的量為自約O.05至500ppm。動物飼料預(yù)混合料、補充劑或濃縮物可藉由以重量計約O.5至50°/的化合物與約50至99.5%的可食用稀釋劑加以混合而得以制備。適用于制造動物飼料補充劑、濃縮物及預(yù)混合料的稀釋劑包括如下玉米粉、大豆粉、骨粉、苜蓿粉、棉籽油粕粉(cottonseedoilmeal)、尿素、糖蜜及其它類似材料。在詞料補充劑、濃縮物及預(yù)混合料中使用稀釋劑改良了活性成份在成品飼料中分布的均一性。用于豬、牛、綿羊、魚及山羊的飼料通常在每噸祠料中含有約O.05至"0克的活性成分。家禽及家庭寵物飼料每噸飼料中含有約O.05至400克。盡管本發(fā)明已與其特定實施方案相聯(lián)是加以描述，但應(yīng)理解其可作出進一步的修改且該申請案希望覆蓋一般而言遵循本發(fā)明的原則的本發(fā)明的任何更改、用途或改編，且包括此等落入本發(fā)明所屬技術(shù)內(nèi)的已知或慣常實務(wù)中的源自本公開的偏差。呈現(xiàn)如下實施例及生物數(shù)據(jù)以進一步對本發(fā)明進行說明。該公開不應(yīng)解釋為以任何方式限制本發(fā)明。實施例在實施例1、3-27及68-l35中使用的一般分析方法包括l)質(zhì)譜分析MS條件CombiRP350x4.6mm管柱，45°C，梯度3.5分鐘，保持0.5分鐘。2)高效液相層析HPLC條件SupelcoDiscoveryC18,250x"mm，流動速度=1.5mL/分鐘，80/20至10/9QH20+0.1%TFA/ACN+0.1%TFA經(jīng)過20分鐘，保持5分鐘3)旋光度條件波長589nm，溫度24.6°C，溶劑CHC134)熔點在一毛細管法熔點測定器(ThomasHoover或Me卜Temp)上測定。5)液相層析質(zhì)譜分析"LCMS":移動相50-2%H203.5分鐘，保持O.5分鐘，運行時間4分鐘；穩(wěn)定相Phe誦e腿DevelosilCombiRP350x4.6mm管柱；45。C(除非另外指出)。實施例l說明了以上在反應(yīng)流程I中所述的合成途徑之一。其具體而言描述了在酰胺化反應(yīng)中(即，步驟B)附著所要r部分。該實施例亦說明了(3R,S)-(+)-4-(1-仲-丁基-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟曱基-芐腈的制備。步驟A:醚形成制備(±)-4-(4，卜二甲基-2-氧代-四氫-呋喃-3-基氧基)-2-三氟曱基-千腈。向包含溶于四氫呋喃(500mL)的(R)-(-)-泛酸內(nèi)酯(46.1g;354實施例lmraol)的攪動溶液中在-15"C在氮氣氛下加入包含溶于四氫呋喃(70mL)的60。/。氫化鈉礦物油分散液(14g;340mmol)經(jīng)過一小時。向反應(yīng)混合物中加入另一份四氫呋喃(100iiiL)以幫助更有力地攪動該濃的混合物。在氫氣放出完成時，加入包含4-氟-2-三氟曱基芐腈的溶液(68.9g;364mmol)。允許反應(yīng)混合物緩慢溫至室溫過夜。將該反應(yīng)混合物以飽和氯化銨水溶液中和。將混合物以乙酸乙酯(350mL)進行萃取并分離各層。將有機層以鹽水溶液進行洗滌并經(jīng)由無水硫酸鎂進行干燥。將溶液在真空內(nèi)濃縮可產(chǎn)生102.57g灰白色固體。將該固體自無水乙醇進行重結(jié)晶可產(chǎn)生73.3g精細白色結(jié)晶固體；產(chǎn)率70.6%;^-NMR(400MHz;CDC13)S7.78(dd,1H，J-8.6，0.4Hz)，7.43(d，1H，J=2.5Hz)，7.31(dd，1H，J=8.6，2.7Hz)，4.67(s，3H)，4.17(d，1H，J=9.0Hz)，4.10(d，1H，J=9.0Hz)，1.29(s，6H);"F-NMR(376MHz;CDC13)5-62.70(s，3F)。步驟B:酰胺化制備N-仲-丁基-2-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-4-羥基-3，3-二甲基-丁酰胺。向包含溶于四氫呋喃(5mL)的(±)-4-(4，4-二曱基-2-氧代-四氫-呋喃-3-基氧基)-2-三氟曱基-千腈(l.345g;4.495咖ol)的攪動溶液中在室溫下在氮氣氛中加入(S)-(+)-仲丁基胺(0.4931g;6.742mmol)。將反應(yīng)混合物攪動8天。將反應(yīng)混合物以乙酸乙酯進行稀釋并以l互氫氯酸水溶液及鹽水溶液加以洗滌。將有機相經(jīng)由無水硫酸鎂進行干燥并在真空內(nèi)進行濃縮可產(chǎn)生l.633白色固體，其是非對映體的混合物；HPLCUV純度94%(兩種非對映體)。步驟C:置換制備曱磺酸3-仲-丁基氨甲?；?3-(4-氰基-3-三氟曱基-苯氧基)-2，2-二甲基-丙酯在氮氣下，0。C下，向包含溶于吡啶(IOmL)的兩種(2)N-仲-丁基-2-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-4-羥基-3，3-二甲基-丁酰胺非對映體(1.63g,4.38mmol)的攪動溶液中加入甲碌酰氯(0.75g;6.5mmol)。將反應(yīng)混合物攪動冷卻達3.5小時。將反應(yīng)混合物以二氯甲烷進行稀釋并以l互氬氯酸水溶液及鹽水加以洗滌。將有機相經(jīng)由無水疏酸鎂進行干燥并在真空內(nèi)進行濃縮(水浴溫度不超過23'C)，可產(chǎn)生1.892g發(fā)泡物；HPLCUV純度99.3%(兩種非對映體)。步驟D:環(huán)閉合制備(3R，S)-(+)-4-(l-仲-丁基-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟曱基-節(jié)腈。在氮氣下，室溫下，向包含溶于四氫呋喃(IOmL)的甲磺酸3-仲-丁基氨曱酰基-3-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-2，2-二甲基-丙酯非對映體的混合物(1.89g;4.2mmol)的攪動溶液中分批加入60°/。的氫化鈉礦物油分散液(O.34g;8.4ramol)。將反應(yīng)混合物攪動過夜。將該反應(yīng)混合物謹(jǐn)慎地以飽和氯化銨水溶液進行中和并以乙酸乙酯進行萃取。將有機相以鹽水溶液進行洗滌并經(jīng)由無水疏酸鎂進行干燥。將有機溶液在真空內(nèi)進行濃縮，可產(chǎn)生1.47g包含兩種非對映體的粘性殘余物；HPLCUV純度92%(兩種非對映體)。將該等非對映體藉由閃式珪膠管柱層析法(BiotageHorizon層析系統(tǒng)；100g硅膠，Biotage40+M硅膠濾筒)加以分離。以梯度(100%己烷至30%乙酸乙酯，經(jīng)過3204mL)進行洗脫將提供該等非對映體的完全分離(3R，S)-(+)-4-(l-仲-丁基-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟曱基-千腈，0.365g;[a]58924t:=+238°(在二氯甲烷中);對(:)81^3化02的微量分析％C(計算值/實測值(calc/found))61.01/60.81，％H5.97/6.06，％N7.91/7.66，％F16.08/16.25。實施例2該實施例亦說明了實施例l的產(chǎn)物(3R，S)-(+)-4-(l-仲-丁基-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-節(jié)腈的制備。步驟A:醚形成制備(±)-4-(4，4-二甲基-2-氧代-四氫呋喃-3-基氧基)-2-三氟曱基-芐腈將固體NaH(溶于礦物油的60wt。/。分散液，13.80g，345mmol)在&氣氛下經(jīng)過35分鐘分批加入至冷的(0-5。C)溶于600mL無水四氫咬喃("丁肝")的(+/-)-泛酸內(nèi)酯(42.90g，330mmol)的溶液。在0-5。C攪動2小后("h")后，一次性加入4-氟-2-三氟甲基節(jié)腈(56.73g，300mmol)。允許反應(yīng)混合物緩慢溫至20-25。C然后在該溫度下攪動16小時。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至5-1(TC并以500mL飽和NHXl水溶液中止。將該等相加以分離并將水相以曱基氺又丁基醚(methyltertbutylether)("MTBE")(2x400mL)進行萃取。將有機相在真空內(nèi)(40-45。濃縮成"濕"米色固體。加入乙醇(300mL)并再次在真空內(nèi)將該漿料濃縮為"較干燥"米色固體。將該固體與500mLEtOH進行組合并加熱至70-75。C。過濾該稍微混濁的熱溶液并允許濾液冷卻至20-25"C(很快發(fā)生沉淀)并攪動16小時。將該漿料在水/水浴中冷卻2小時。過濾該冷漿料并將固體以200mL冷Et0H、然后以200mLHept進行洗滌。吸氣干燥該白色粒狀固體2小時。步驟B:酰胺化制備N-仲-丁基-2-(4-氰基-3-三氟甲基苯氧基)-4-羥基-3，3-二曱基-丁酰胺。將(±)-4-(4，4_二曱基_2-氧代-四氫呋喃-3-基氧基)-2-三氟甲基千腈(66.00g，221mmol)與330mL無水THF及(S)-(+)-2-丁胺(總共64.5g，882mmol)進行組合，并將反應(yīng)混合物在一密封容器內(nèi)加熱至40-60。C達124小時。將琥珀溶液在真空內(nèi)(35-40。C)濃縮為一種琥珀膠狀物。將該膠狀物重新溶解于500m乙酸乙酯"EtOAc"并重新進行濃縮。將該膠狀物重新溶解于500mL"EtOAc"并通過一硅膠墊。將硅膠以500mLEtOAc進行洗滌并將合并的濾液在真空內(nèi)濃縮為一種淺色琥珀膠狀物。步驟C:置換反應(yīng)制備甲磺酸3-仲-丁基氨甲酰基-3-(4-氰基-3-三氟曱基苯氧基)-2，2-二曱基丙酯將甲磺酰氯(36.45g，318mmol)—次性加入冷的(0-5。C)N-仲-丁基-2-(4-氰基-3-三氟甲基苯氧基)-4-羥基-3，3-二甲基丁酰胺(5，79.0g，212mmol)溶于20QmL吡咬的溶液中。將反應(yīng)混合物在0-5。C攪動5小時。將反應(yīng)以800mL飽和N仏Cl水溶液中止并以lOOOmLCH2C12加以萃取。將有機相以2NHCl水溶液(3x300mL)，然后以一半的飽和NaCl水溶液(3x300mL)進行洗滌。將有機相在真空內(nèi)(35-40°C)濃縮為一種琥珀膠狀物。步驟D:環(huán)閉合制備(3R，S)-(+)-4-(l-仲-丁基-4，4-二曱基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基千腈。將固體NaH(溶于礦物油的60wt。/。分散液，16.6g，416mmol)在N2氣氛下經(jīng)過25分鐘分批加入至冷的(0-5'C)曱磺酸3-仲-丁基氨甲?；?3-(4-氰基-3-三氟甲基苯氧基)-2，2-二甲基丙酯(104g，208mmol)溶于"OmL無水THF的溶液。允許反應(yīng)混合物溫至20-25°C然后在該溫度下攪動90小時。藉由將該反應(yīng)混合物加入至500mL冷的(5-10。C)飽和N仏C1水溶液中以中止該反應(yīng)。將該等相加以分離并將水相以乙酸乙酯("EtOAc")(2x500mL)進行萃取。將淺黃色有機相在真空內(nèi)(40-45。C)濃縮為一種橙黃色油狀物/膠狀物(83g)。將粗產(chǎn)物以擴展硅膠(230-400網(wǎng)目)管柱層析法(EtOAc/庚烷)然后藉由結(jié)晶(EtOAc/庚烷)而進行純化。將純凈的所要非對映體進行分離，其是白色粒狀固體，MS+:355。m.p.101-102"C。旋光度[a]，25=+180.10(在甲醇中)。元素分析結(jié)果觀察到(理論上)C，61.03(61.01);H，6.02(5.97);N，7.88(7.91);F，15.98(16.08)。HPLC分析:手性純度畫。實施例3說明了上述反應(yīng)流程I中的另一合成途徑。其特別地說明了步驟E的脫保護反應(yīng)，其產(chǎn)生了其中W為氫的化合物。隨后的實施例亦示范了步驟E的可選官能化反應(yīng)可如何執(zhí)行以將不同的官能基(即IO置放于該內(nèi)酰胺的氮原子上。該實施例亦示范了(+)-4-(4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟曱基-千腈的制備，其結(jié)構(gòu)描述如下步驟A:醚形成制備(±)-4_(4,4-二甲基_2_氧代-四氫-呋喃-3-基氧基)-2-三氟曱基-千腈。向包含溶于四氫呋喃(625mL)的(R)-(-)-泛酸內(nèi)酯(44.7g;336mmol)的攪動溶液中在0。C在氮氣氛下直接分批加入60。/。氫化鈉礦物油分散液(14.1g;352mmol)。在氫氣放出完成時，直接加入4-氟-2-三氟曱基千腈固體(59.0g;312mmol)。允許反應(yīng)混合物緩慢溫至室溫過夜。將該反應(yīng)混合物以飽和氯化銨水溶液(500mL)中和。將混合物以乙酸乙酯(800mL)進行萃取并分離該等層。將有機層經(jīng)由無水硫酸鎂加以干燥并在真空內(nèi)進行濃縮可產(chǎn)生99.83g米色固體。將該固體以無水乙醇(300mL)進行重結(jié)晶可產(chǎn)生81.56g灰白色結(jié)晶固體；實施例3V麵(400MHz;CDC13)57.78(dd，1H，J-8.6，0.4Hz)，7.43(d，1H，J-2.5Hz)，7.31(dd，1H，J-8.6，2.7Hz)，4.67(s，3H)，4.17(d，1H，J-9.0Hz)，4.10(d，1H，J-9.0Hz),1.29(s,6H);19F-NMR(376MHz;CDC13)5-62.70(s，3F)。步驟B:酰胺化制備2-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-N-(2，4-二甲氧基-芐基)-4-羥基-3，3-二曱基-丁酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>將包含(±)-4-(4，4-二曱基-2-氧代-四氫-呋喃-3-基氧基)_2-三氟甲基-千腈(81.55g;272.5mmol)、2，4-二甲氧基千胺(50.40g;295.4mmol)及曱醇(300mL)的懸浮液在周圍溫度下在氮氣氛中攪動過夜。該懸浮液成為一種澄清溶液。將反應(yīng)混合物在真空內(nèi)進行濃縮可產(chǎn)生一種混濁的橙色油狀物(145g)。將該油狀物以乙醚(500mL)經(jīng)由一蒸氣浴進行濕磨直至輕微沸騰。當(dāng)固體開始緩慢形成時，將該燒瓶自蒸氣浴中移除。將該油狀物以一刮勺刮掉，此促進了固體形成，并將固體藉由真空過濾加以收集可產(chǎn)生107.25g灰白色非晶形固體。將母液在真空內(nèi)濃縮以產(chǎn)生28.35g粗制紅棕色油狀物。將該油狀物藉由閃式硅膠管柱層析法(具有Biotage65i330g硅膠濾筒的IscoFractionCollector)進^亍純化。以梯度(98:2v/v己烷-乙酸乙酯至100%乙酸乙酯，經(jīng)過1小時，12分鐘，18xl50mm管，每一填充至27mL標(biāo)記30秒)進行洗脫可產(chǎn)生20g淡黃色固體。將該物質(zhì)以乙醚進行重結(jié)晶可產(chǎn)生9.659g白色結(jié)晶固體；'H-麗(400MHz;CDC13)57.61(d，1H，J=8.8Hz),7.24(d，1H，J-2.5Hz)，7.07(d，1H，J=8.2Hz)，6.94(dd，1H，J=8.8，2.5Hz)，6.58(t，1H，J=5.6Hz),6.37(dd，1H，J=8.4,2.5Hz),6.28(d，1H，J=2.4Hz)，4.52(s，1H)，4.37-4.25(m，2H)，3.78(s，3H)，3.58(s，3H),3.50(d，1H，J-ll-7Hz)，3.42(d，1H，J=11.7Hz)，1.09(s，3H)，0.97(s，3H);19F-NMR(376MHz;CDC13)5-62.70(s，3F);MS(APCI+)467.3(M+l，100);(APCI-)465.2(M-l，14)，186.0(100)。步驟C:置換反應(yīng)制備甲磺酸3-(4-氰基-3-三氟曱基-苯氧基)-3-(2，4-二甲氧基-節(jié)基氨甲酰基)-2,2-二甲基-丙酯向在氮氣氛下冷卻至0。C的包含溶于吡啶(160mL)的2-(4-氰基-3-三氟曱基-苯氧基)-N-(2，4-二曱氧基-千基)-4-羥基-3，3-二甲基-丁酰胺(116.42g;250mmol)的澄清無色溶液中加入甲磺酰氯(30.2g;262mmol)。在加入甲磺酰氯5分鐘內(nèi)，該混合物變?yōu)榫哂谐恋砦锏幕鞚岬狞S色。將反應(yīng)混合物攪動冷卻達1小時20分鐘。然后將反應(yīng)燒瓶裝載于旋轉(zhuǎn)式汽化器，經(jīng)由一水浴溫至4(TC并應(yīng)用高真空。在旋轉(zhuǎn)兩小時后，可忽略容積的吡啶已蒸餾掉并將水浴溫度升至54'C。當(dāng)溶液變?yōu)檩^深的橙色且產(chǎn)生一種深橙色油狀物時，吡啶被蒸餾掉了。為避免分解，將燒瓶移除并將其內(nèi)容在二氯甲烷(1500mL)與2互氫氯酸水溶液(500mL)之間加以分配。將未分離的水(上)層以pH試紙進行檢測，其展示pH值為4。藉由將濃氫氯酸水溶液(10mL)加入至該兩相混合物將水相酸化至pH值為O。分離該等層并將有機相經(jīng)由無水硫酸鎂進行干燥并進行真空過濾。蓋住含有澄清橙色濾液的真空燒瓶并在周圍溫度下保持三天。該溶液變?yōu)樯罴t色。對該溶液進行的薄層層析法(溶劑系統(tǒng)1:1v/v己烷-乙酸乙酯)分析展示，主要存在的是所要物質(zhì)，還有基線(Rf-O)物質(zhì)及兩種Rf較高的物質(zhì)。將水浴溫度保持在35°C,將該溶液在真空內(nèi)進行濃縮以獲得159g紅色泡沫；力-NMR(400MHz;CDC13)57.59(d，1H，J=2.1Hz)，7.23(d，1H，J=2.5Hz)，7.05(d，1H，J=2.lHz),6.93(dd，1H，J=2.2，0.7Hz),6.50(t，1H,J=1.5Hz)，6.36(dd，1H，J=2.1，0.6Hz)，6.26(d，1H，J=0.6Hz)，5.28(s,1H)，4.45(s，1H)，4.36-4.24(m，2H)，4.11(dd，2H，J=6.7，2.4Hz),3.77(s，3H)，3.57(s，3H)，2.99(s，3H),1.13(s，3H)，1.12(s，3H);19F-NMR(376MHz;CDC13)5-62.69(s，3F)。步驟D:環(huán)閉合制備4-[1-(2,4-二曱氧基-芐基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基]-2-三氟曱基-節(jié)腈向包含溶于四氫呋喃(700mL)的甲磺酸3-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-3-(2，4-二曱氧基-節(jié)基氨甲?；?-2，2-二甲基-丙酯(35g;64mmol)的攪動溶液中在(TC在氮氣下加入氫化鈉礦物油分散液a4.7g;366mmo1)。在氫氣釋放基本完成后(反應(yīng)時間約5分鐘)，對反應(yīng)混合物進行的質(zhì)譜分析展示，存在具有所要質(zhì)譜的產(chǎn)物且存在具有起始物質(zhì)質(zhì)譜的物質(zhì)。加入另一份(8g)氫化鈉并移除水浴，攪動該反應(yīng)混合物15分鐘。將該混合物以冰浴冷卻并以飽和氯化銨水溶液緩慢中止。向該混合物中加入乙酸乙酯并將該兩相混合物輕輕攪動過夜。分離該等層并將有機相以無水硫酸鎂進行干燥并在真空內(nèi)進行濃縮可產(chǎn)生35g微紅色粘性油狀物。將該產(chǎn)物以閃式層析法(在IscoFoxy餾份收集器上的Biotage65i330-g珪膠濾筒)加以純化。以一梯度(100%己烷至50%乙酸乙酯，經(jīng)過l小時，48分鐘)進行洗脫可產(chǎn)生30.1g透明玻璃(clearglass)。該產(chǎn)物經(jīng)由一蒸氣浴溶解于沸騰的乙醚中，并將該澄清溶液在冷凍機中冷卻四天。一種光亮的白色結(jié)晶固體自溶液中形成并藉由真空過濾加以收集(15g)。經(jīng)由蒸氣浴減小濾液的體積并將該溶液在以一些來自初次收獲的晶體進行接種后加以冷卻隔夜。獲得白色結(jié)晶固體的第二次收獲，藉由真空過濾對其進行收集。將該等晶體與第一批晶體進行合并可產(chǎn)生23.2g白色結(jié)晶固體；屮-NMR(400MHz;CDC13)57.73(d，1H，J=8.8Hz)，7.49(d，1H，J=2.5Hz)，7.42(dd，1H，J=8.6，2.5Hz),7.14(dd，1H，J=6.2，2.5Hz),6.45(s,1H)，6.44(dd，1H，J=6.6，2.5Hz)，4.52(s，1H)，4.44(d，1H，J=14.3Hz)，4.40(d，1H，J=14.3Hz)，3.80(s，3H)，3.79(s，3H)，3.06(d，1H，J=10.OHz)，3.01(d，1H，J=10.0Hz)，1.16(s,3H)，1.11(s，3H);19F-NMR(376MHz;CDC13)5-62.64(s，3F);MS(APCI+)449.1(M+l，100);(APCI-)186.0(100)。LCMS:50-2%眼214線3.26Q分鐘，100%步驟E:脫保護反應(yīng)制備4-(4，4-二曱基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟曱基-千腈將4-[l-(2，4-二曱氧基-節(jié)基)-4,4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基]-2-三氟曱基-芐腈(25g;56mmol)溶于三氟乙酸(250mL)及三乙基曱硅烷(2Gg;169mmol;3eq)的溶液輕微回流隔夜。將反應(yīng)冷卻至周圍溫度。將反應(yīng)混合物在真空內(nèi)進行濃縮以產(chǎn)生一種油狀殘余物。將該粗產(chǎn)物溶解于二氯曱烷并以飽和重碳酸鈉水溶液及鹽水溶液進行洗滌。將有機相經(jīng)由無水硫酸鎂加以干燥并在真空內(nèi)進行濃縮以產(chǎn)生一種深紫色油狀殘余物。將該產(chǎn)物以閃式硅膠管柱層析法進行純化。以一梯度(100%己烷至3:2v/v乙酸乙酯-己烷，經(jīng)1小時，12分鐘；抽汲速度1mL/分鐘)進行洗脫可產(chǎn)生一種灰白色粉末。經(jīng)由一蒸氣浴用乙醚濕磨可產(chǎn)生14.6g白色粉末；NMR(400MHz;CDC13)S7.75(dd，1H，J=8.6，0.4Hz)，7.46(d，1H，J=2.5Hz),7.37(dd，1H，J=8.6，2.5Hz)，6.46(s，1H)，4.53(s，1H),3.21(s，1H)，3.20(s，1H)，1.27(s，3H)，1,25(s，3H);19F-NMR(376MHz;CDC13)5-62.66(s，3F);MS(APCI+)299.1(M+l，100);(APCI-)186.0(100)步驟F:手性分離制備(+)-4-(4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)_2-三氟甲基-爺腈藉由手性HPLC(ChiralcelAD，250x4.6mm;移動相8:2己烷-異丙醇；流動速度15mL/分鐘)對上文步驟E產(chǎn)生的(土)4-(4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-千腈對映異構(gòu)物加以分離。MS(APCI，M+l)299.1HPLC:ChiracelAD，250x21mm，80/20己烷/IPA，254nm，流動速度=0.8mL/分鐘，注射體積-10nL,16.720分鐘，100%[a]:十272。C(CHCU實施例4該實施例說明了反應(yīng)流程I中的步驟E的可選官能化反應(yīng)之一。其說明了在內(nèi)酰胺氮原子上的烷基鍵的布置。其亦說明了4-(4，4-二甲基-2-氧代-1-丙基-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-節(jié)腈的制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>向包含上文實施例3產(chǎn)生的4-(4,4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-爺腈(0.232g;0.78mmol)溶于四氫呋喃(2mL)的攪動溶液中在周圍溫度下在氮氣氛下直接加入60%氫化鈉礦物油分散液(0.037g;0.93譲ol)。在氫氣放出完成時，直接加入1-溴丙烷(850.93mmol)。在周圍溫度下攪動反應(yīng)混合物三天。將該反應(yīng)混合物以飽和氯化銨水溶液中和。將混合物以乙酸乙酯進行萃取并分離該等層。將有機層經(jīng)由無水硫酸鎂加以干燥并在真空內(nèi)進行濃縮可產(chǎn)生一種油狀物。將該物質(zhì)以管柱層析法(10-75%EtOAc/己烷)進行純化可產(chǎn)生O.138g澄清、無色油狀物；MS(APCI，M+l)341.2LCMS:50-2%H20，214nm，3.187分鐘，100%實施例4A及4B將4-(4，4-二甲基-2-氧代-l-丙基-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-爺腈(即，在隨后實驗中產(chǎn)生的與實施例4的產(chǎn)物相同的化合物)使用手性HPLC(ChiracelAD，80:20己烷/乙醇，254nm，流動速度=15mL/分鐘，滯留時間El-8.755分鐘，E2-22.12分鐘，稀釋劑=乙醇)分離為個別的對映異構(gòu)物。實施例4A(+)-4-(l-丙基-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟曱基-節(jié)腈(E2)產(chǎn)物的物理、光語及純度資料力-NMR(400MHz;CDC13)S7.73(d，1H，J=8.5Hz)，7.49(d，1H，J-2.5Hz)，7.41(dd，1H，J=8.6，2.5Hz),4.53(s，1H)，3.30-3.20(m，2H)，3.20-3.14(m,2H)，1.60-1.51(m，2H)，1.25(s，3H),1.22(s，3H)，0.91(t，3H，J=7.4Hz)-痕量乙醇19F-NMR(376MHz;CDC13)5-62.66(s，3F)MS(APCI+)382.1(M+l+MeCN，61)，341.1(M+l，100);(APCI-)186.0(100)5S9"7C=+206.8°(甲醇)；手性HPLC純度-100。/。單一對映異構(gòu)體LC/MS:波長(％純度)214nm(100%)，254nm(100%)，280認(100%);滯留時間2.918分鐘；移動相50-2%H203.5分鐘，保持0.5分鐘，運行時間4分鐘；穩(wěn)定相PhenomenexDevelosi1CombiRP350x4.6mm管柱；45。C。實施例4B(-)-4-(1-丙基_4，4-二曱基-2_氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-爺腈(El)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>產(chǎn)物的物理、光譜及純度資料力-NMR(400MHz;CDC13)57.73(d，1H，J=8.6Hz)，7.49(d，1H，J-2.5Hz)，7.41(dd，1H，J=8.8，2.5Hz)，4.53(s，1H)，3.30-3.20(m，2H),3.20-3.14(m，2H)，1.60-1.51(m，2H),1.25(s，3H)，1.22(s，3H)，0.91(t，3H，J-7.4Hz)-痕量乙醇19F-NMR(376MHz;CDC13)S-62.66(s，3F)MS(APCI+)382.1(M+l+MeCN，59)，341.1(M+l，100);(APCI-)186.0(100)5892"'c=-189.0°(甲醇)；手性HPLC純度-10(T/。單一對映異構(gòu)體LC/MS:波長(％純度)214nm(99.8%)，254nm(100%)，280nm(100%);滯留時間2.887分鐘；移動相50-2%H203.5分鐘，保持0.5分鐘，運行時間4分鐘；穩(wěn)、定相PhenomenexDevelosi1CombiRP350x4.6mm管柱；45°C。實施例54-(l-芐基-4，4-二曱基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟曱基-芐腈實施例5的產(chǎn)物在制造時與實施例1相似，除了在步驟B中使用節(jié)胺作為起始物質(zhì)；沒有進行手性分離。MS(APCI，M+l)389.1LCMS:50-2%H20，214nm,3.266分鐘,100%實施例6(+)-4-(l-芐基-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-芐腈藉由使實施例5的產(chǎn)物經(jīng)受手性分離而產(chǎn)生實施例6的產(chǎn)物。MS(APCI，M+l)389.2HPLC:Chiracel0D，250x21mm，80/20己烷EtOH,254賤，流動速度-O.8mL/分鐘，注射體積-10nL，8.434分鐘，100%[a〗+219匸(CHC1》實施例74-[1-(4-甲氧基-芐基)-4,4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基]-2-三氟甲基-芐腈實施例7的產(chǎn)物在制造時與實施例1相似，除了在步驟B中使用4-甲氧基芐胺作為起始物質(zhì)；沒有進行手性分離。MS(APCI，M+l)419.2LCMS:50-2%H20,214nm，3.187分鐘，100%實施例84-[1-(4-羥基-千基)-4，4-二曱基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基]-2-三氟曱基-節(jié)腈將三溴化硼(3eq.)逐滴加入-78。C的4-[1-(4-甲氧基-節(jié)基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基]-2-三氟甲基-節(jié)腈(220mg，1_eq.溶于二氯甲烷，即實施例7的產(chǎn)物)溶液中。允許反應(yīng)逐漸溫至周圍溫度過夜。將水謹(jǐn)慎地加入該反應(yīng)并將產(chǎn)物萃取入二氯甲烷中。將有機層以水及鹽水進行洗滌，以無水硫酸鎂進行干燥，過濾并濃縮。將該粗物質(zhì)以閃式管柱層析法進行純化。(實施例8的程序?qū)⒃谙挛姆Q作"脫甲基化反應(yīng)")MS(APCI，M+l)405.0LCMS:50-2%H20，214nm，2.39Q分鐘，100%實施例94-[1-(4-羥基-千基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基]-2-三氟甲基-芐腈藉由手性分離自實施例8的產(chǎn)物制造實施例9的產(chǎn)物。MS(APCI，M+l)405.1HPLC:Chiracel0D,250x21mm，80/20己烷EtOH，254nm，流動速度=0.8mL/分鐘，注射體積=10nL，13.359分鐘，99.8%[a〗+216°C(CHC13)實施例IO4-[1-(2-甲氧基-爺基)-4，4-二曱基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基]-2-三氟甲基-節(jié)腈實施例10的產(chǎn)物在制造時與實施例1相似，除了在步驟B中使用2-甲氧基芐胺作為起始物質(zhì)；沒有進行手性分離。MS(APCI，M+l)419.2LCMS:50-2%H20,214nm,3.345分鐘,100%實施例ll4-[1-(2-羥基-芐基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基]-2-三氟曱基-千腈藉由使實施例10的產(chǎn)物經(jīng)受類似于實施例8描述的脫甲基化反應(yīng)而產(chǎn)生實施例ll的產(chǎn)物。MS(APCI，M+l)405.2LCMS:50-2%H20,214線2.839分鐘，100%實施例124-[1-(3-曱氧基-千基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基]-2-三氟曱基-爺腈實施例12的產(chǎn)物在制備時與實施例4相似，除了在步驟E的官能化反應(yīng)中使用l-(3-甲氧基千基)溴化物。MS(APCI，M+l)419.1實施例134-[1-(3-羥基-芐基)-4，4-二曱基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基]-2-三氟甲基-節(jié)腈藉由使實施例12的產(chǎn)物經(jīng)受類似于實施例8描述的脫曱基化反應(yīng)而產(chǎn)生實施例13的產(chǎn)物。MS(APCI，M+l)405.2LCMS:50-2%H20，214線2.460分鐘，100%實施例14(+)-4-[1-(3-羥基-芐基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基]-2-三氟甲基-千腈藉由使實施例13的產(chǎn)物經(jīng)受手性HPLC分離而制備實施例14的產(chǎn)物。589(24.1。C，C環(huán))+138.9。MS(APCI,M+l)405.2LCMS:波長0i純度)214nm(100%)，254nm(畫)，280nm(100%);滯留時間2.485分鐘；移動相50-2%H203.5分鐘，保持O.5分鐘，運4亍時間4分鐘；穩(wěn)定相PhenomenexDevelosilCombiRP350x4.6mm管柱；45°C。實施例154-[1-(2-氟-芐基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基]-2-三氟甲基-千腈實施例15的產(chǎn)物在制造時與實施例1相似，除了在步驟D中使用3-氟節(jié)胺作為起始物質(zhì)；沒有進行手性分離。MS(APCI，M+l)407.2LCMS:50—2%H20，214nm，3.293分4中，100%實施例164-[1-(2-氟-節(jié)基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基]-2-三氟甲基-爺腈實施例15的產(chǎn)物在制造時與實施例l相似，除了在步驟B中使用2-氟千胺作為起始物質(zhì)；沒有進行手性分離。MS(APCI，M+l)407.2LCMS:50-2%H20，214nm，3.315分鐘,100%實施例174-[1-(4-氟-芐基)-4,4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基]-2-三氟甲基-千腈實施例17的產(chǎn)物在制備時與實施例l相似，除了在步驟B中使用4-氟千胺作為起始物質(zhì)；沒有進行手性分離。MS(APCI，M+l)407.2LCMS:50-2%H20，214nm,3.301分鐘，100%實施例184-[1-(3，5-二羥基-芐基)-4,4-二曱基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基]-2-三氟甲基-千腈實施例18的產(chǎn)物在制造時與實施例1相似，除了在步驟B中使用3，5-二甲基節(jié)胺作為起始物質(zhì)；沒有進行手性分離。MS(APCI，M+l)421.2LCMS:50-2%H20，214nm，1.839分鐘，100%實施例194-(l-丁基-4,4-二曱基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-節(jié)腈實施例19的產(chǎn)物在制造時與實施例4相似，除了在步驟E的官能化反應(yīng)中使用1-溴丁烷作為起始物質(zhì)。MS(APCI，M+l)355.1LCMS:50-2%H20，214nm，2.877分鐘,100%實施例20(+)-4-(l-丁基-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟曱基-節(jié)腈實施例20的產(chǎn)物在制備時與實施例1相似，除了在步驟D中使用n-丁胺作為起始物質(zhì)之一。使用手性HPLC對對映異構(gòu)物進行分離。[a]589(23.5°C，CH卿+187.4。MS(APCI，M+l)355.1LCMS:波長(％純度)214nm(100%)，254nm(100%),280nm(100%);滯留時間3.245分鐘；移動相50-2%H203.5分鐘，保持O.5分鐘，運4亍時間4分鐘；穩(wěn)、定相PhenomenexDevelosilCombiRP350x4.6mm管柱；45°C。LCMS:50-2%H20，214nm，3.242分鐘，100%實施例214-(1-乙基-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟曱基-節(jié)腈實施例21的產(chǎn)物在制造時與實施例4相似，除了在步驟E的官能化反應(yīng)中使用1-溴乙烷作為起始物質(zhì)。MS(APCI，M+l)327.2HPLC:254nm，13.827分鐘，99%實施例22(±)一4-[4，4-二甲基-l-(4-甲基硫基-千基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基]-2-三氟甲基-節(jié)腈實施例22的產(chǎn)物在制備時與實施例1相似，除了在步驟B中使用4-曱基硫基-爺胺作為起始物質(zhì)；沒有進行立體異構(gòu)體的分離。MS(APCI，M+l)435LCMS:254認，97%溶點44.1-44.8°C實施例23(+)-4-U-[1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-4，4-二曱基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟曱基-節(jié)腈實施例23的產(chǎn)物在制備時與實施例1相似，除了在步驟B中使用1-(3-甲氧基-苯基)-乙胺作為起始物質(zhì)；追加以氯仿可產(chǎn)生一種澄清無色油狀物。-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基}_2-三氟甲基-千腈實施例24的產(chǎn)物藉由將(+)-4-{1-[l-(3-曱氧基-苯基)-乙基]-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基}-2-三氟甲基-千腈(0.456g，實施例23的產(chǎn)物)溶于二氯甲烷中而得以制備。將反應(yīng)混合物在氮氣氛下冷卻至-10X:并加入3mL的l.OM三溴化硼溶于二氯甲烷的溶液。15分鐘后將反應(yīng)以甲醇中止并在真空內(nèi)減小至干。將所得殘余物溶解于乙酸乙酯并以飽和重碳酸鈉水溶液、水及鹽水進行洗滌。將有機相經(jīng)無水硫酸鎂加以干燥并在真空內(nèi)進行濃縮可產(chǎn)生O.633g白色固體。將產(chǎn)物以乙醇進行重結(jié)晶可產(chǎn)生O.1122g的白色微晶固體。-苯甲酸甲酯實施例25的產(chǎn)物在制備時與實施例1相似，除了在步驟B中使用3-胺基曱基-苯甲酸甲酯作為起始物質(zhì)；沒有進行立體異構(gòu)體的分離。MS(APCI，M+l)447LCMS:214、254，及280nm，100%實施例263-[3-(4-氰基-3-三氟曱基-苯氧基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苯甲酸將實施例25中獲得的化合物(±)-3-[3-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苯甲酸甲酯(0.128g，0.29mmol)溶解于4mLTHF中并加入l.OmL1MNaOH。將反應(yīng)在周圍溫度下攪動過夜。將反應(yīng)混合物以lNHCl酸化至pH3并萃取入乙酸乙酯中。將有機層以鹽水進行洗滌，以無水硫酸鎂進行干燥并在真空內(nèi)進行濃縮。將該物質(zhì)用乙醚濕磨并過濾以獲得羧酸，其是白色固體(O.105g，85%)。MS(APCI，M+l)432.9LCMS:50-2%H20,214nm,2,406分鐘，100%實施例275-[3-(4-氰基-3-三氟曱基-苯氧基)-4，4-二曱基-2-氧代-吡咯烷-l-基甲基]-呋喃-2-羧酸異丙酯將實施例29中獲得的化合物5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-l-基甲基]-呋喃-2-羧酸乙酯(0.461g，1.024mmol)溶解于5mLTHF中并加入1.5mL1MNa0H。將反應(yīng)在周圍溫度下攪動過夜。將反應(yīng)混合物以lNHCl酸化至pH3并萃取入乙酸乙酯中。將有機層以鹽水加以洗滌并經(jīng)由無水硫酸鎂進行干燥并在真空內(nèi)進行濃縮以獲得羧酸，5-[3-(4-氰基-3-三氟曱基-苯氧基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-l-基曱基]-呋喃-2-羧酸，其是白色固體(0.417g)。將來自上述的酸(O.179g，0.42mmol)懸浮于7mL異丙醇中并加入一滴濃硫酸。將反應(yīng)加熱至801C達48小時。將反應(yīng)冷卻至形成沉淀物時的周圍溫度。將反應(yīng)在真空內(nèi)進行濃縮可產(chǎn)生一種白色固體。將該物質(zhì)溶解于乙酸乙酯并以lNNaOH(用于移除起始酸)、水及飽和氯化鈉水溶液加以洗滌。將有機層經(jīng)由無水硫酸鎂進行干燥并在真空內(nèi)濃縮。將該固體以乙醇進行重結(jié)晶并在5(TC真空烘箱內(nèi)干燥過夜以產(chǎn)生150mg5-[3-(4-氰基-3-三氟曱基-苯氧基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-l-基甲基]-呋喃-2-羧酸異丙酯。MS(APCI，M-l):465.1LCMS:50-2%H20,214nm,3.357分鐘，100%實施例28-67經(jīng)由組合化學(xué)而產(chǎn)生。如上所述，將一種常用的起始物質(zhì)4-(4,4-二曱基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-芐腈(實施例3的產(chǎn)物)經(jīng)受一是列官能化反應(yīng)以將多個官能基(即R1)置放于內(nèi)酰胺的氮原子上。該等反應(yīng)以如下方式得以執(zhí)行。向4-(4，4-二曱基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-芐腈(實施例3的產(chǎn)物，60mg;0.2mmol)溶于DMF(1mL)及Nal(10mg,0.07mmol)的O.2M攪動溶液中在周圍溫度下加入溶于O.5mLDMF的600/。氫化鈉礦物油分散液(8mg;0.20mmo1)。在氫氣釋it完成后，加入烷基溴化物或氯化物(對應(yīng)于所要的f取代基)溶于DMF(0.2mmol;0.5mL/反應(yīng))的O.4M溶液。將該等反應(yīng)加以覆蓋并在一震蕩器上在周圍溫度下攪動過夜。將反應(yīng)混合物以O(shè).5mLMe0H及60mg大孔(MP)對甲苯磺酸中止。將該等反應(yīng)加以覆蓋并在一震蕩器上至少攪動30分鐘。將該等反應(yīng)進行過濾、濃縮并藉由HPLC進行純化。LCMS(x):如下報導(dǎo)的分析是藉由下述方法之一執(zhí)行的實施例28-67(1)Xterra-Phenyl，100mm"mm,595/5至2/98H20+0.5%甲酸/ACN+O.5%甲酸2.0分鐘，保持2.O分鐘，注射體積5pL(2)YMCC8，100imnx3fnm，3p，70/30至2/98H20+10mMNH4OH/ACN+0.5%甲酸3.O分鐘，保持2.O分鐘，注射體積5(3)AUantisdC18，5cmx4.6rmn，3n,90/10至2/98H20+0.5%甲酸/ACN+0.5%甲酸3.5分鐘，保持1.5分鐘，注射體積20pL樣本制劑900pL1:1ACN/H20(4)AtlantisdC18，5cmx4.6mm，3p,80/20至2/98H20+0.5%甲酸/ACN+O.5%甲酸2.5分鐘，保持2.5分鐘，注射體積10pL樣本制劑:9001:1ACN/H20(5)SunfireC1819x100mm5um，流動速度30mL/分鐘；25%乙腈及O.1%甲酸/水及0.1%甲酸，保持1分鐘；梯度變?yōu)?00%乙腈及0.1%曱酸6.5分鐘，保持4分鐘。(6)Xterra-Phenyl，100mmx3mm，5…95/5至15/85H20+0.5%甲酸/ACN+O.5%甲酸6.5分鐘，保持1.5分鐘，注射體積5juL(7)AtlantisdC18,5cmx4.6mm,3jli，90/10至2/98H20+0.5%曱酸/ACN+O.5%甲酸3.5分鐘，保持1.5分鐘，注射體積10]uL樣本制劑900|iL1:1ACN/H20表I<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>實施例684-(4，4-二曱基-l-曱基硫基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-節(jié)腈實施例68的產(chǎn)物在制備時與實施例4相似，除了在步驟E中的烷基化反應(yīng)中使用1-曱基硫基氯化物作為一種反應(yīng)物。MS(APCI,M+l)359LCMS:50-2%H20;平均214nm,3.02分鐘。100%,M+l359.0實施例69(+)一4-[4，4-二甲基-2-氧代-1-(l-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-節(jié)腈實施例69的產(chǎn)物在制備時與實施例1相似，除了在步驟B中使用(S)-l-苯基-乙胺作為起始物質(zhì)，沒有進行立體異構(gòu)體的分離。，(周圍溫度，CH2C12):+50°MS(APCI，M+l)403LCMS:254nm，97.7%實施例70(±)-4-{1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基}-2-三氟曱基-千腈實施例70的產(chǎn)物在制備時與實施例1相似，除了在步驟B中使用(±)-1-(4-氟-苯基)-乙胺替代(S)-(+)-仲丁基胺。將該非對映體混合物藉由閃式硅膠管柱層析法進行分離(按照體積的溶劑系統(tǒng)65%己烷，35%乙酸乙酯)以產(chǎn)生(R，R)-及(S，S)-對映異構(gòu)物的外消旋混合物及(R，S)-及(S,R)-對映異構(gòu)物的外消旋混合物。MS(APCI，M+l)421LCMS:254nm，98.4%熔點82-83。C實施例71(±)-4-{1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基}-2-三氟甲基-千腈(R，S-與S，R-對映異構(gòu)物的外消旋混合物)實施例71的產(chǎn)物在制備時與實施例1相似，除了在步驟B的酰胺化反應(yīng)中是使用1-(4-氟-苯基)-乙胺作為反應(yīng)物之一。MS(APCI，M+l)421LCMS:254nm,98.8%,熔點114一115。C實施例72(±)_4-[4，4-二曱基-l-(l-甲基-丁基)-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基]-2-三氟曱基-千腈實施例71的產(chǎn)物在制備時與實施例1相似，除了在步驟B中是使用(±)-i-甲基-丁胺替代(S)-(+)-仲-丁基胺。將該產(chǎn)物以閃式硅膠管柱層析法(按照體積的溶劑系統(tǒng)75%己烷，25%乙酸乙酯)進行純化，以產(chǎn)生四種非對映體的同等混合物。MS(APCI，M+l)369LCMS:254認，98.4%實施例73-94及99-100F實施例73-94及99-100進一步說明了一系列磺酰胺、?；?、烷基，及硫醚衍生物的制備。如上所述，將一種常用的起始物質(zhì)4-(4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-芐腈(實施例3的產(chǎn)物)經(jīng)受官能化反應(yīng)，以將多個不同的官能基(即R1》置放于內(nèi)酰胺的氮原子上。如下述的兩個反應(yīng)序列A或B中的一可以執(zhí)行。方法A向4-(4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟曱基-芐腈(實施例3的產(chǎn)物，0.20g;0.67mmol)溶于3mLTHF的攪動溶液中在氮氣氛下加入氫化鈉(于礦物油中的60%分散液，0.030g,0.74mmo1)。當(dāng)氣體析出停止后(~IO分鐘)，加入磺酰氯(對應(yīng)于所要f部分)(0.0"mL，0.74mmol)并將反應(yīng)在周圍溫度下攪動4小時。將該反應(yīng)混合物以飽和氯化銨水溶液中和。將混合物以乙酸乙酯進行萃取并分離該等層。將有機層以飽和氯化鈉進行洗滌，然后經(jīng)由無水硫酸鎂進行干燥并在真空內(nèi)進行濃縮。將該物質(zhì)藉由閃式硅膠管柱層析法(BiotageHorizon系統(tǒng),25%Et0Ac/hex,12+M管柱)加以純化。將此所產(chǎn)生的產(chǎn)物在5(TC的真空烘箱內(nèi)干燥過夜以產(chǎn)生所要產(chǎn)物。方法B:向4-(4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟曱基-節(jié)腈(實施例3的產(chǎn)物，0.11g;0.37mmol)溶于10mLTHF的-30。C攪動溶液中在氮氣氛下加入LiHMDS(六甲基二甲硅烷基酰胺鋰(lithiumhexamethyldisilylamide))或NaHMDS(六曱基二甲珪烷基酰胺鈉(sodiumhexamethyldisilylamide))(1.0M/THF，0.48mL，0.48mmol)。將反應(yīng)在-30。C攪動30分鐘。加入經(jīng)取代磺酰氯(對應(yīng)于所要R1部分)(1.3equiv)并允許反應(yīng)逐漸溫至周圍溫度過夜。將反應(yīng)混合物萃取入乙酸乙酯并以飽和重碳酸鈉然后以飽和氯化鈉水溶液連續(xù)洗涂。然后將該材料經(jīng)由無水硫酸鎂進行干燥并在真空內(nèi)濃縮。將該物質(zhì)藉由閃式珪膠管柱層析法(BiotageHorizon系統(tǒng)，EtOAc/hex梯度，12+M管柱)加以純化。將此提供的產(chǎn)物在50。C的真空烘箱內(nèi)干燥隔夜以產(chǎn)生所要產(chǎn)物。表II<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>100EF乂F0廣CHa0H37cH34-[1-(2-乙基-丁酰基)-4,4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基]-2-三氟甲基-千腈BMS:397.1M+1,M-l395.1。LCMS50-2%H20;254rnn,14.67分鐘。100%100FvIF。、P0|H3CCH34-(1-環(huán)丁基-4，4-二曱基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-芐腈BM+l=353(rt=2.58分鐘，LC/MS50%方法,純度=93%)實施例954-[1-(3-羥基-苯磺酰基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基]-2-三氟曱基-千腈將實施例74中獲得的化合物4-[l-(3-甲氧基-苯磺?；?-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基]-2-三氟曱基-節(jié)腈(0.093g,0.20mmol)按照實施例8中描述的通用脫曱基程序加以脫甲基化。MS(APCI，M-l):453.0LCMS:50-2%H20，214nm,2.642分鐘，100%LCMS:50-2%H20，254nm，2.642分鐘，96.7%實施例96(+)-4-(1-甲磺酰基-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-節(jié)腈96的產(chǎn)物。MS(APCI，M+l)377.0LCMS:10-2%H20;214nm,0.859分鐘。100%實施例97(+/-)4-{1-苯甲?；?4，4-二甲基-2-氧代-吡咯啉-3-基氧基}-2-三氟甲基-千腈}向4-(4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟曱基-千腈(實施例3的產(chǎn)物，250mg，0.84mmol)溶于無水THF(5mL)的攪動溶液中在N2下在RT(室溫)加入NaH(40mg,1mmol)。攪動15分鐘后，以溶于THF(1mL)的溶液加入氯化苯曱酰(O.14mL，1mmol)。在RT攪動過夜后，加入飽和N仏C1(25mL)及乙酸乙酯(150mL)。將經(jīng)分離的有機相以鹽水進行處理并經(jīng)由MgS04進行干燥。然后對溶液進行過濾，濃縮并藉由管柱層析法(小的Biotage珪膠管柱，2:lHex/EA)加以純化。將最清潔的餾份進行合并可產(chǎn)生所要的產(chǎn)物，其是白色固體。MS(APCI，M+l)401LCMS:50-2%H20，214nm，3.31分鐘，100%實施例984-(1-環(huán)戊基-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-節(jié)腈實施例98的產(chǎn)物在制備時與實施例1相似，除了在步驟B中使用環(huán)己胺替代(S)-(+)-仲丁基胺。MS(APCI，M+l)367LCMS:50-2%H20,214nm，3.43分鐘，100%實施例IOI4-(4，4-二甲基一2—氧代-p苯乙?；?吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-千腈實施例101的產(chǎn)物在產(chǎn)生時與實施例97相似，除了在步驟E的官能化反應(yīng)中使用苯乙基氯化物(phenethy1chloride)取代氯化苯甲酰。MS(APCI,M+l)415LCMS:50-2%H20，214nm,3.58分鐘，100%實施例1024-(1-丁酰基-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-節(jié)腈實施例102的產(chǎn)物在產(chǎn)生時與實施例97相似，除了在步驟E的官能化反應(yīng)中使用丁酰氯取代氯化苯甲酰。MS(APCI，M+l)367LCMS:50-2°線0，214nm，3.44分鐘,調(diào)實施例103(+)-4-(1-丁?；?4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-芐腈(單一對映異構(gòu)物)；藉由使實施例102的產(chǎn)物經(jīng)受手性分離而產(chǎn)生實施例103的產(chǎn)物。MS(APCI，M+1)367LCMS:50-2%H20，214認，3.44分鐘，100%實施例1044-[1-(4-氰基-苯甲酰基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基]-2-三氟甲基-節(jié)腈實施例104的產(chǎn)物在產(chǎn)生時與實施例97相似，除了在步驟E的官能化反應(yīng)中使用4-氰基-苯甲酰氯取代苯甲酰氯。MS(APCI，M+l)426LCMS:50-2%H20，214nm，3.14分鐘，100%實施例105(+)-4-(l-苯甲?；?4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-爺腈藉由使實施例97的產(chǎn)物經(jīng)受手性分離而產(chǎn)生實施例103的產(chǎn)物。MS(APCI，M+l)401LCMS:50-2%H20,214認，3.31分鐘,100%實施例1064_[1-(3，5-二甲基-異喁唑-4-羰基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3_基氧基]-2-三氟甲基-千腈實施例106的產(chǎn)物在產(chǎn)生時與實施例97相似，除了在步驟E的官能化反應(yīng)中使用3，5_二甲基-異嗜唑-4-羰基氯取代苯甲酰氯。MS(APCI，M+l)422LCMS:50-2%H20，214線3.06分鐘,100%實施例1074-[1-(3-氰基-苯甲?；?-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基]-2-三氟甲基-爺腈實施例107的產(chǎn)物在產(chǎn)生時與實施例97相似，除了在步驟E的官能化反應(yīng)中使用氯化3-氰基-苯曱酰取代氯化苯甲酰。MS(APCI，M+l)426LCMS:50—2%H20，214nm，2.96分鐘，100%實施例1084-[4，4-二甲基-2-氧代-l-(噻吩-2-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-2-三氟曱基-千腈實施例108的產(chǎn)物在產(chǎn)生時與實施例97相似，除了在步驟E的官能化反應(yīng)中使用噻吩-2-羰基氯取代氯化苯甲酰。LCMS(6):5.88分鐘，100%，408.0實施例1093-氯-4-[4，4-二甲基-2-氧代-1-(l-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基氧基]-芐腈步驟A:醚形成向(+/-)-泛酸內(nèi)酯(2.8g，21.0畫1,Aldrich)溶于DMF(39mL)的攪動溶液中在O'C在氮氣氛下分批加入NaH(887mg，22.2mmo1，溶于礦物油的60%分散液)。氣體析出停止后，加入3-氯-4-氟千腈(3.0g,19.3mmo1，Aldrich)。允許所得混合物溫至周圍溫度歷經(jīng)19小時。將反應(yīng)混合物以飽和N出Cl水溶液中止并以EtOAc"乙酸乙酯"加以稀釋。分離該等層并將有機層以額外的飽和NH,C1水溶液隨后以鹽水加以洗滌。將有機層進行干燥(MgSOJ,過濾并在真空中濃縮。將所得白色固體藉由閃式層析法(5°/。至50%EtOAc/己烷)進行純化可產(chǎn)生2.9g(56%)所要的芳基醚，其是白色固體。MS(AP-)=264.0;LCMS純度-100。/。，"=2.307(50%至2%H20+0.1%HCO2H/CH3CN+0.1%跳H，4分鐘運行時間)。步驟B酰胺化將步驟A的產(chǎn)物(l.Og，3.8mmol)溶解于THF(5mL)并一次性加入(S)-(-)-a-曱基千胺(684mg，5.6mmol，0.72mL)。將所得溶液在65。C下加熱48小時。將反應(yīng)混合物冷卻至周圍溫度并以EtOAc進行稀釋。將有機層以飽和NH,Cl水溶液(2x)隨后以鹽水進行洗滌。將有機層進行干燥(MgSO,),過濾并在真空中濃縮。藉由閃式層析法(10°/。至60%EtOAc/己烷)的純化可產(chǎn)生2-(2-氯-4-氰基-苯氧基)-4-羥基-3，3-二甲基-N-(l-苯基-乙基)-丁酰胺(l.3g，91°/。)，其是白色泡沫。MS(AP+)=387.1;MS(AP-)=385.1;LCMS純度-92%,tR=2.426(50%至2%H2O+0.1%HCO2H/CH3CN+0.1%跳H，4分鐘運行時間)。步驟C:置換將步驟B的產(chǎn)物(1.3g，3.4mmol)溶解于吡啶(7.1mL)并冷卻至O。C。緩慢加入曱磺酰氯(586mg，5.1mmol，0.4mL)并允許所得溶液溫至周圍溫度歷經(jīng)2.5小時。將反應(yīng)混合物以1MHCl/EtOAc(100mL，l:l)進行稀釋。分離該等層并將有機層以額外的1MHC1及鹽水加以洗滌。將有機層進行干燥(MgSOJ、過濾并在真空內(nèi)濃縮可產(chǎn)生l.5g(96%)甲磺酸3-(2-氯-4-氰基-苯氧基)-2，2-二甲基-3-(1-苯基-乙基氨甲酰基)-丙酯，其是無色油狀物。MS(AP+)-465.1;MS(AP-)=464.0;LCMS純度-1000/。，tR-2.592(50%至2%H20+0.1%HCO2H/CH3CN+0.1%跳H，4分鐘運行時間)。步驟D:環(huán)閉合將步驟C的產(chǎn)物(1.5g，3.3mmol)在周圍溫度下在氮氣氛中溶解于THF(32mL)。以3份加入NaH(327mg,8.2mmol，于礦物油中的60%分散液)并將所得混合物攪動6天。將反應(yīng)混合物以飽和冊4C1水溶液淬滅并以EtOAc加以稀釋。分離該等層并將有機層以額外的飽和N仏C1水溶液隨后以鹽水加以洗滌。將有機層進行干燥(MgSOj，過濾并在真空中濃縮。藉由閃式層析法(10%至50%EtOAc/己烷)分離該兩種非對映體。所得非對映體是較為非極性的異構(gòu)體。分離出所要非對映體的后，進一步將該化合物藉由RPHPLC(50:50至2:98H20/TFA:CH3CN，254nM)進行純化。在21:79收集餾份，tR-35.3分鐘。將餾份進行濃縮可產(chǎn)生3-氯-4-[4，4-二甲基-2-氧代-1-(l-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基氧基]-芐腈(440mg,36%)，其是白色固體。MS(AP+)=369.1;LCMS純度=100%，tR=3.568(50%至2%H20+0.1%HCO2H/CH3CN+0.1%HC02H，4分鐘運行時間);[a]25D-+43.6(c0.0066EtOH)。實施例1104-[4，4-二甲基-2-氧代-1-(l-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基氧基]-2-甲氧基-節(jié)腈步驟A:醚形成向(+/-)-泛酸內(nèi)酯(2.1g,16.Ommol，Aldrich)溶于THF(65mL)的攪動溶液中在O'C在氮氣氛下分批加入NaH(790mg，20.Ommol，于礦物油中的60%分散液)。氣體析出停止后，加入4-氟-2-曱氧基千腈(2.0g，13.0mmol,0akwoodProducts)。允i午所得混合物溫至周圍溫度歷經(jīng)19小時。將反應(yīng)混合物以飽和NH4Cl水溶液中止并以Et0Ac加以稀釋。分離該等層并將有機層以額外的飽和NH,C1水溶液隨后以鹽水加以洗滌。將有機層進行干燥(MgS(U，過濾并在真空中濃縮。將所得白色固體藉由閃式層析法(10%至60%EtOAc/己烷)進行純化可產(chǎn)生2.7g4-(4，4一二甲基一2—氧代一四氫-呋喃一3一基氧基)-2一甲氧基一節(jié)腈，其是白色泡沫。MS(AP+)=262.1;LCMS純度-100。/。，tR=l.892(50°/。至2%H20+0.1%HCO2H/CH3CN+0.1%HC02H，4分鐘運4亍時間)。步驟B:酰胺化將步驟A的產(chǎn)物(856mg，3.3mmol)溶解于THF(5mL)并一次性加入(S)-(-)-ot-曱基節(jié)胺(596mg，4.9mmol，0.63mL)。將所得溶液在80。C下加熱48小時。將反應(yīng)混合物冷卻至周圍溫度并以EtOAc進行稀釋。將有機層以飽和NH,Cl水溶液(2x)隨后以鹽水進行洗滌。將有機層進行干燥(MgSO,),過濾并在真空中濃縮。藉由閃式層析法(30%至100%EtOAc/己烷)的純化可產(chǎn)生2-(4-氰基-3-甲氧基-苯氧基)-4-羥基-3，3-二曱基-N-(l-苯基-乙基)-丁酰胺(920mg),其是白色固體。MS(AP+)=383.2;MS(AP-)=381.2;LCMS純度-100、"=1.975(50%至2%H2O+0.1%HCO2H/CH3CN+0.1%HC02H，4分鐘運行時間)。步驟C:置換將步驟B的產(chǎn)物(MOrag,2.4mmol)溶解于吡啶(5.1mL)并冷卻至0°C。緩慢加入曱磺酰氯(413mg，3.6mmol,0.28mL)并允許所得溶液溫至周圍溫度歷經(jīng)2小時。將反應(yīng)混合物以1MHCl/EtOAc(100mL，l:l)進行稀釋。分離該等層并將有機層以額外的1MHCl及鹽水加以洗滌。將有機層進行干燥(MgS04)、過濾并在真空內(nèi)濃縮可產(chǎn)生l.1g甲磺酸3-(4-氰基-3-曱氧基-苯氧基)-2，2-二曱基-3-(l-苯基-乙基氨曱?；?-丙酯，其是無色油狀物。MS(AP+)=461.1;LCMS純度-1000/。，tR=2.363(50°/至2%H2O+0.1%跳H線CN+0.1%HC02H，4分鐘運行時間)。步驟D:環(huán)閉合將步驟C的產(chǎn)物(l.Og,2.3mmol)在周圍溫度下在氮氣氛中溶解于THF(23mL)。以3份加入NaH(226mg,5.6mmol,于礦物油中的60%分散液)并將所得混合物溫至回流歷經(jīng)18小時。將反應(yīng)混合物以飽和NlU:i水溶液中止并以EtOAc加以稀釋。分離該等層并將有機層以額外的飽和NH4C1水溶液隨后以鹽水加以洗涂。將有機層進行干燥(MgS04)，過濾并在真空中濃縮。將該等非對映體藉由RPHPLC(50:50至10:90H20/TFA:CH3CN，254nM)進行純化，不分離。在23:77收集餾份，h-21.0分鐘。將餾份進行濃縮并藉由閃式層析法(5。/。至55y。EtOAc/己烷)分離該等非對映體。所得非對映體是較為非極性的異構(gòu)體。將餾份進行濃縮可產(chǎn)生4-[4，4-二甲基-2-氧代-1-(l-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基氧基]-2-甲氧基-千腈(130mg)，其是無色油狀物。MS(AP+)=365.2;LCMS純度-100%，tR=2.945(50%至2%H20+0.1%跳H線CN+0.1%跳H，4分鐘運行時間)。實施例lll-127實施例111-1U說明了一系列式I的化合物的制備，其中f表示一系列"惡二唑。該等化合物藉由下文描述的反應(yīng)流程加以制備。化合物#1(下文)按照實施例3中的描述而產(chǎn)生。然后如步驟l的描述將該化合物與溴乙酸乙酯(2)進行接觸以產(chǎn)生化合物(3)，其在內(nèi)酰胺的氮原子上負載乙?；?。在步驟2中，該酯官能基得以移除，留下了可用于反應(yīng)的游離酸。自反應(yīng)混合物中移除化合物3的十七(17)份個別等分試樣并使用步驟3描述的程序?qū)⑵渑c適當(dāng)?；?acylhydrazide)進行反應(yīng)以產(chǎn)生所要的式I的噍二唑^f汙生物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>步驟l:制備[3-(4-氰基-3-三氟曱基-苯氧基)-4，4-二曱基-2-氧代-吡咯烷-l-基]-乙酸乙酯向4-(4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-芐腈(化合物(l),實施例3步驟E的產(chǎn)物，5.00g;16.8毫摩爾)溶于100mLTHF的-78。C攪動溶液中在氮氣氛下加入鋰雙(三甲基甲硅烷基)酰胺(1M，溶于THF，18.4mL，18.4毫摩爾)及溴乙酸乙酯(2)(2.0mL，18.4毫摩爾)。允許冷卻浴溫至周圍溫度過夜。加入水(25raL)并將反應(yīng)混合物在真空內(nèi)進行濃縮。加入二氯甲烷(100mL)及水(50mL)，攪動該混合物并分離該等層。將有機層在真空內(nèi)進行濃縮。產(chǎn)物(3)用于下一反應(yīng)。步驟2:制備[3-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基]-乙酸將氫氧化鈉(50%,溶于水，1GmL)加入至[3-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-l-基]-乙酸乙酯(3)(16.8毫摩爾)溶于乙醇(50mL)及水(40mL)的攪動溶液中。將反應(yīng)在周圍溫度下攪動過夜。藉由加入氬氯酸(37°/。，溶于水)將反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)至2.0。將反應(yīng)混合物在真空內(nèi)進行濃縮以移除乙醇。將自殘余物沉淀出的所得產(chǎn)物(30進行過濾并在一真空烘箱內(nèi)千燥過夜。步驟3:p惡二唑組合合成的通用程序?qū)，1-羰基二咪唑(1.1當(dāng)量)加入至[3-(4-氰基-3-三氟曱基-苯氧基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-l-基]-乙酸(化合物3、1當(dāng)量)溶于乙腈(4GmL)及二甲基曱酰胺(20mL)的溶液中。將反應(yīng)在周圍溫度下攪動45分鐘。將一等分試樣的反應(yīng)混合物加入至?；?化合物4，0.150毫摩爾，1當(dāng)量)并在80。C下將混合物攪動過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至周圍溫度并加入氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑啉銪(2-ctUoro-1，3-dimethylimidazoliniumchloride)(3當(dāng)量)及三乙胺(6當(dāng)量)。將該混合物在80。C攪動6小時。將反應(yīng)混合物冷卻至周圍溫度并在真空內(nèi)移除溶劑。加入二氯甲烷及水，攪動該混合物并分離該等層。將有機層經(jīng)由硅石SPE進行過濾。將濾液在真空內(nèi)進行濃縮并藉由制備HPLC進行純化以產(chǎn)生所要產(chǎn)物(I)。制備LCMS:稱為LCMS(5)SunfireC1819x100mm5um，流動速度30mL/分鐘；25%乙腈及0.1%甲酸/水及0.1%曱酸，保持l分鐘；梯度變?yōu)?00%乙腈及0.1%甲酸6.5分鐘，保持4分鐘。表III<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>LCMS(5):4.13分鐘，100%,490.9實施例128-135實施例128-135亦說明了一系列化合物的制備，其中W表示經(jīng)取代的哺二唑。用于產(chǎn)生該等化合物的反應(yīng)序列如下展示:步驟l:制備2-[3-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-l-基]-丙酸乙酯反應(yīng)按照如前在實施例111-127的步驟1的描述得以執(zhí)行，使用2-溴丙酸乙酯(ethyl2-bromopropionate)代替溴乙酸乙酯。將產(chǎn)物(3)的非對映體混合物藉由管柱層析法進行分離可產(chǎn)生非對映體，其是RS或SR化合物或者RR或SS化合物。RS或SR化合物用于下一反應(yīng)。步驟2:制備2-[3-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-4,4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-l-基]-丙酸反應(yīng)按照如前在實施例111-127的步驟2的描迷得以執(zhí)行以提供酸(30。步驟3:鳴二唑合成的通用程序?qū)?-[3-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-l-基]-丙酸(化合物3、l當(dāng)量)溶于二氯曱烷(3mL)的溶液以l，l-羰基二咪唑(l.l當(dāng)量)進行處理并將反應(yīng)在周圍溫度下攪動l小時。向該混合物中加入?；?化合物4，其中R表示在p惡二唑5號位的取代基，0.150毫摩爾，1eq)并將該混合物在50。C攪動過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至周圍溫度并加入氯化2-氯-l，3-二甲基咪唑啉錯(3當(dāng)量)及三乙胺(6當(dāng)量)并將該反應(yīng)混合物在50。C攪動過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至周圍溫度并在真空內(nèi)移除溶劑。加入二氯甲烷及水，攪動該混合物并分離該等層。將有機部分在真空內(nèi)進行濃縮并藉由制備HPLC進行純化以產(chǎn)生所要產(chǎn)物(I)。對HPLC純度進行測定，藉由(A)—250X4mmWakosilC-18管柱，其以80/20乙腈/水(0.ly。TFA)進行洗脫，lmL/分鐘,在214nM及254nM，或(B)—150X60mmLunaC-18管柱,其在80/20乙腈/水(0.1%TFA)至90/10乙腈/水(0.1%TFA)的梯度進行洗脫，經(jīng)過15分鐘，1mL/分鐘，在214nM及25線表IV<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>實施例136式I的化合物具有對于雄性激素受體的親和力。已使用人類受體示范了經(jīng)選擇化合物的該親和力。如下描述描述了該分析是如何得以執(zhí)行的。在不同濃度的檢測劑及固定濃度的作為示蹤劑的'H-二氫睪酮CH-DHT)存在或不存在下，對桿狀病毒/Sf9產(chǎn)生的hAR萃取物執(zhí)行竟?fàn)幮越Y(jié)合分析。該結(jié)合分析方法是一前述協(xié)議(LiaoS.等人，J.SteroidBiochem.20:11-171984)的更改。簡言的，將濃度逐漸減小的化合物在hAR萃取物(Chang等人，P.N.A.S.第89巻，第5546-5950頁，1992)、羥磷灰石及l(fā)nM3H-DHT存在下于4。C進行培養(yǎng)一小時。隨后，將結(jié)合反應(yīng)洗滌三次以完全移除過量的未結(jié)合3！1-DHT。hAR結(jié)合311-DHT的水平在化合物(即，竟?fàn)幮越Y(jié)合)存在下進行測定并與不存在竟?fàn)幷邥r的結(jié)合水平(即，最大結(jié)合)進行比較?；衔锱chAR的結(jié)合親和力表達為最大結(jié)合的一半受到抑制的化合物濃度。下文表I提供了經(jīng)選擇化合物所獲得的結(jié)果(下文展示的報導(dǎo)數(shù)據(jù)是多個測驗的平均數(shù))。表V<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>實施例137化合物的拮抗雄性激素對于雄性激素受體的效應(yīng)的能力在下述全細胞分析中進行測定。AR拮抗劑細胞分析的實驗程序細胞林MDA-MB453-畫TV克隆54-19。該細胞抹是具有MDA-MB453細胞背景(表達雄性激素受體的人類乳房腫瘤細胞林)的穩(wěn)定的經(jīng)轉(zhuǎn)染細胞林。一含有ARE的MMTV最小啟動子首先在一螢火蟲熒光素酶報導(dǎo)基因的前方得以克隆。然后該級聯(lián)克隆入轉(zhuǎn)染載體pUV120puro。電穿孔方法用于轉(zhuǎn)染MDA-MB-453細胞?？灌溥拭顾胤€(wěn)定的細胞林得以選擇。細胞培養(yǎng)基及試劑培養(yǎng)基DMEM(高葡萄糖，Gibcocat#:11960-044),10%FBS，及1%L-谷胺酰胺平板培養(yǎng)基DMEM(無酚紅)，10。/。經(jīng)木炭處理的HyClone血清，1%L-谷胺酰胺分析培養(yǎng)基DMEM(無酚紅)，ly。經(jīng)木炭處理的HyClone血清，1%L-谷胺酰胺，及1%青霉素/鏈霉素3X熒光素酶緩沖劑2%巰基乙醇，0.6%ATP，細胞分解緩沖劑中的O.0135%蟲焚光素(luciferine)分析程序?qū)⒓毎S持于培養(yǎng)基中，其達到80-90°/。匯合時分開細胞要對化合物進行檢測，將IO，000細胞/孔涂布于處于100ul/孔平板培養(yǎng)基中的不透明96細胞培養(yǎng)板中，在細胞培養(yǎng)恒溫箱中在37'C培養(yǎng)過夜謹(jǐn)慎移除平板培養(yǎng)基，然后加入80ul/孔的預(yù)熱分析培養(yǎng)基，加入IOul/孔的測試化合物(最終濃度為IOOOnM、200nM、40nM、8nM、1.6nM，及O.32nM)，在37。C培養(yǎng)30分鐘在每一孔中加入IOul/孔的剛制備的DHT(最終濃度為IOOpM),在37-C培養(yǎng)17小時(過夜)加入50ul/孔的3X熒光素酶緩沖劑，在室溫下培養(yǎng)5分鐘，然后在光度計下計數(shù)將不存在測試化合物時由IOOpMDHT在背景下誘發(fā)的倍數(shù)標(biāo)準(zhǔn)化為100%，實驗結(jié)果表達為由測試化合物加以抑制的百分?jǐn)?shù)。結(jié)果描述于下文表III。下文描述的該等結(jié)果是以多個測試的平均數(shù)進行報導(dǎo)的(測試的數(shù)目在腳注中指出)。N.D.表示化合物未經(jīng)測試。表VI<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>a-2次測驗的平均數(shù)b-3次測驗的平均數(shù)c-4次測驗的平均數(shù)ND-未測定UA-不可得實施例138用于抑制皮脂產(chǎn)生的動物模型Luderschmidt等人描述了一用于測試是否化合物能夠調(diào)節(jié)皮脂分泌的動物模型。Arch.Derm.Res.258，185-191(1977)。該模型使用了雄性敘利亞倉鼠，其耳朵含有皮脂腺?；诮Y(jié)合數(shù)據(jù)及細胞分析數(shù)據(jù)，對經(jīng)選擇的化合物加以選擇以用于在該模型中進行篩檢。彼等化合物包4舌實施例1、20、81、82,及109的產(chǎn)物。對皮脂抑制的檢測以如下方式加以執(zhí)行。將9至10周的雄性敘利亞倉鼠引入實驗室環(huán)境并在用于研究之前讓其適應(yīng)2周。每一組由5只動物組成且與媒劑及正對照并行地運作。在投藥之前，將足夠量的每一化合物溶解于lmL的含有乙醇、二乙二醇單乙醚，及丙二醇(60/20/20°/0v/v/v)的溶劑中以達成下文表VIII所指出的最終濃度。為動物局部施藥，每日兩次，每周五天，持續(xù)4周。每一劑量由25微升的媒劑對照或藥物組成。將該劑量施加于右耳及左耳的腹面。在最終劑量約18-24小時之后將所有動物處死。收集每一動物的右耳并用于皮脂分析。該等耳以如下方式準(zhǔn)備用于HPLC分析。就在耳中解剖學(xué)"V"標(biāo)記的上取一8mm末梢活組織檢查鉆孔以使得樣本區(qū)域正規(guī)化。將鉆出物取下。保留腹側(cè)活組織表面(局部劑量直接施加于皮脂腺的區(qū)域)以用于測試，將活組織檢查鉆出物的背面丟棄。將組織樣本以N2氣體進行吹制并在氮存在下在-80。C進行儲存直至HPLC分析。除了耳樣本，每一藥物及媒劑的等分試樣(至少250ul)亦在-8(TC進行儲存以用于包括在HPLC分析中。對組織樣本的萃取物執(zhí)行HPLC分析。將組織樣本與3ml溶劑(4:l的2，2，4-三甲基戊烷與異丙醇的混合物)進行接觸。將該混合物搖動15分鐘并在室溫下儲存過夜，保護其避光。第二天早晨，將l毫升水加入至該樣本并搖動15分鐘。然后將該樣本在約1500rpm離心15分鐘。將兩毫升該有機相(上層)轉(zhuǎn)移至一玻璃瓶，在氮存在下在37。C干燥約1小時，然后冷凍干燥約48小時。然后將樣本自冷凍干燥機移除并將每一瓶以600nl的溶劑A(三曱基戊烷/四氫呋喃99:l)進行重配。然后將該等樣本重新蓋上并旋轉(zhuǎn)5分鐘。然后將20Qnl的每一樣本轉(zhuǎn)移至一具有200^L玻璃插入物的預(yù)先貼上標(biāo)簽的200plHPLC瓶。將該等HPLC瓶置放于用于Agilent1100系列HPLC單元的自動取樣器盤中。Agi1ent1100HPLC系統(tǒng)由一恒溫自動取樣器、一四元泵(quarternarypump)、一管柱加熱器，及一A/D接口模塊組成。所有組件由AgilentChemStation軟件進行控制。藉由Agilent管柱加熱器單元將一WatersSpherisorbS3W4.6x100mm分析管柱維持在3(TC。該HPLC自動取樣器經(jīng)程序化以將樣本溫度在整個運作中維持在20。c。將10uL的每一樣本一式三份注入該管柱。兩種溶劑用于溶劑梯度。溶劑A是三甲基戊烷與四氫呋喃(99:l)的混合物。溶劑B是乙酸乙酯。該利用的梯度描述于下表表VII<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>在45。C操作Sedex75蒸發(fā)光散射偵測器(ELSD),其增益為5，且K壓力維持在3.1bar。將該器具獲得的模擬訊號發(fā)送至AgilentA/D接口模塊，在此其被轉(zhuǎn)化為一數(shù)字輸出。該轉(zhuǎn)化是基于一10000毫衰減單位/伏特(mAU/volt)設(shè)定點且該數(shù)據(jù)率設(shè)定在IOHz(0.03分鐘)。然后將所得數(shù)字輸出饋入AgilentChemStation軟件以用于峰面積的綜合。HPLC分析的結(jié)果在下文表VIII得以報導(dǎo)。該等結(jié)果報導(dǎo)為與媒劑對照相比時，膽固醇酯(CE)及蠟酯(WE)產(chǎn)生的減少。負值反映了皮脂的增加，而正值反映了減少。表VIII<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table>權(quán)利要求1.一種具有下式的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中a)X1表示鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NO2、鹵烷氧基或鹵烷基，b)X2表示氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵烷氧基、NO2或鹵烷基，c)A表示d)n表示整數(shù)0或1，e)R2表示一選自由氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵烷基及鹵烷氧基組成的群的取代基，f)R1表示一選自由下列各物組成的群的取代基i)氫，ii)(C1-C12)烷基，任選經(jīng)取代，iii)(C2-C12)烯基，任選經(jīng)取代，iv)(C2-C12)炔基，任選經(jīng)取代，v)(C3-C10)環(huán)烷基，任選經(jīng)取代，vi)(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，其中該等烷基及環(huán)烷基部分每一者均可任選經(jīng)取代，vii)(C6-C10)芳基，任選經(jīng)取代，viii)(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，其中該等烷基及芳基部分每一者均可任選經(jīng)取代，ix)雜芳基，任選經(jīng)取代，x)雜芳基(C1-C12)烷基，其中該等雜芳基及烷基部分每一者均可任選經(jīng)取代，xi)雜環(huán)，任選經(jīng)取代，xii)雜環(huán)(C1-C12)烷基，其中該等烷基及雜環(huán)部分每一者均可經(jīng)取代，xiii)-SO2-(CH2)t-Y1-Y2-Y1xiv)-C(O)-(CH2)t-Y1-Y2-Y1xv)(CH2)z-SR3，xvi)(CH2)z-OR3，xvii)(CH2)z-NR4R5，xviii)(CH2)z-COOR3，xix)(CH2)z-CONR3，xx)(CH2)z-NCOR3，及xxi)(CH2)zOCOR3；xxii)(CH2)z-Y1-Y2-Y1g)z表示一自1至6的整數(shù)，h)t表示一自0至6的整數(shù)，i)每一Y1均不存在，或獨立表示選自由(C3-C10)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、雜芳基及雜環(huán)組成的群的取代基，其任一者均可任選經(jīng)取代，j)Y2表示一選自由下列各物組成的群的取代基a.氫，b.(C1-C12)烷基，任選經(jīng)取代，c.(C2-C12)烯基，任選經(jīng)取代，d.(C2-C12)炔基，任選經(jīng)取代，e.(C3-C10)環(huán)烷基，任選經(jīng)取代，f.(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，其中該等烷基及環(huán)烷基部分每一者均可任選經(jīng)取代，g.(C6-C10)芳基，任選經(jīng)取代，h.(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，其中該等烷基及芳基部分每一者均可任選經(jīng)取代，i.雜芳基，任選經(jīng)取代，j.雜芳基(C1-C12)烷基，其中該等雜芳基及烷基部分每一者均可任選經(jīng)取代，k.雜環(huán)，任選經(jīng)取代，l.雜環(huán)(C1-C12)烷基，其中該等烷基及雜環(huán)部分每一者均可經(jīng)取代，m.(CH2)z-SR3，n.(CH2)z-OR3，o.(CH2)z-NR4R5，p.(CH2)z-COOR3，q.(CH2)z-CONR3，r.(CH2)z-NCOR3，及s.(CH2)zOCOR3；k)R3表示一選自由下列各物組成的群的取代基氫、可任選經(jīng)取代的(C1-C12)烷基、任選經(jīng)取代的(C6-C10)芳基及(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，其中該等烷基及芳基部分的每一者可任選經(jīng)取代，l)R4表示氫、C1-C6烷基或C6-C10芳基；且m)R5表示氫或C1-C6烷基，或R4及R5可與鄰近氮原子加以聯(lián)合以形成一雜芳基或雜環(huán)部分。2.如權(quán)利要求l的化合物，其中X2為氳。3.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中Xi為三氟甲基。4.如權(quán)利要求l、2或3的化合物，其中A為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(i)。5.如權(quán)利要求4的化合物，其中n為0，醚鍵位于3號位，112結(jié)合于吡咯烷環(huán)的4號位，且R2表示二曱基。6.如權(quán)利要求4或權(quán)利要求5的化合物，其中f表示C廣(Vf氐碳烷基。7.4-(1-丙基-4，4-二甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-芐腈、其個別的對映異構(gòu)物，或任一者的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。8.(+)-4-(l-丙基-4，4-二曱基-2-氧代-吡咯烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-千腈，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。9.如權(quán)利要求l-8中任一項的化合物的用途，其是作為醫(yī)藥品。10.如權(quán)利要求7或權(quán)利要求8任一項的化合物的用途，其是用以制造用于皮脂過量、痤瘡、油性皮膚或禿發(fā)的藥劑。11.一種如權(quán)利要求l-8中任一項的化合物的用途，其用以制造用于緩解一選自由下列病癥組成的群的病癥的藥劑激素依賴性癌癥、前列腺良性增生、痤瘡、多毛癥、皮脂過量、禿發(fā)、經(jīng)前綜合征、肺癌、性早熟癥、骨質(zhì)疏松癥、性腺功能減低、與年齡相關(guān)的肌肉量減少及貧血。12.—種醫(yī)藥組合物，其包含與一或多種醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的如權(quán)利要求1-8中任一項的化合物。13.—種局部醫(yī)藥制劑，其包含與一或多種適用于皮膚施用的醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的如權(quán)利要求l-8中任一項的化合物。14.一種包含如權(quán)利要求1-8中任一項的化合物的藥盒，該化合物經(jīng)封裝以用于零售，該藥盒建議消費者如何利用該化合物以緩解一選自由痤瘡、禿發(fā)及油性皮膚組成的群的病癥。全文摘要本發(fā)明涉及一種新型的芐腈及其作為雄性激素受體調(diào)節(jié)劑的用途。本發(fā)明其它方面涉及該等化合物減少過量皮脂分泌及刺激毛發(fā)生長的用途。文檔編號C07D207/26GK101166718SQ200680014500公開日2008年4月23日申請日期2006年4月24日優(yōu)先權(quán)日2005年5月5日發(fā)明者B·A·萊?？?D·M·尤拉,J·A·范坎普,K·E·塞克斯頓,R·K·拉赫加,S·D·伯雷特,V·菲迪耶,胡梁燕申請人:沃尼爾·朗伯有限責(zé)任公司