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取代苯并氮雜環(huán)類衍生物的制備及其藥理用途的制作方法

文檔序號:3568626閱讀:164來源:國知局
專利名稱:取代苯并氮雜環(huán)類衍生物的制備及其藥理用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明藥物化學(xué)和藥物治療學(xué)領(lǐng)域,具體涉及一類作為RhoA的抑制劑的取代苯 并氮雜環(huán)類化合物及其制備方法和藥理用途,該類化合物可作為心血管疾病治療藥物。
背景技術(shù)
心腦血管疾病是一種嚴(yán)重威脅人類,特別是50歲以上中老年人健康的常見病,在 我國尤為突出。我國心腦血管疾病的總發(fā)病率和死亡率已經(jīng)接近或超過許多發(fā)達國家,而 且仍呈上升趨勢。統(tǒng)計資料表明,我國城市人口心腦血管疾病病死率為200/10萬,農(nóng)村為 142/10萬,分別占死亡構(gòu)成的37%和28%,居死亡原因的首位。因此,心腦血管疾病已經(jīng)是 危害人類特別是老年人生命的第一大殺手。據(jù)目前研究,血管痙攣是心腦血管疾病重要的病理生理機制之一。開發(fā)針對新靶 標(biāo)和具有新作用機制的解除血管痙攣的治療藥物具有重要的市場前景和科學(xué)意義。血管痙 攣的主要途徑是通過細(xì)胞內(nèi)鈣濃度升高導(dǎo)致細(xì)胞收縮,臨床上通過抑制該途徑可達到降血 壓、抑制血管痙攣等作用,該類藥物即為被廣泛應(yīng)用的鈣通道阻滯劑。上世紀(jì)九十年代初研 究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)尚存在不依賴于細(xì)胞內(nèi)鈣濃度變化的Rho (主要是RhoA)/ROCK介導(dǎo)途徑,在 細(xì)胞收縮中也起著重要作用。鈣依賴的細(xì)胞收縮是通過鈣離子內(nèi)流后,促使鈣調(diào)素(CaM) 途徑激活肌球蛋白輕鏈激酶(MLCK),導(dǎo)致MLC磷酸化,繼而肌球蛋白與肌動蛋白結(jié)合,從而 調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架,引起血管平滑肌細(xì)胞收縮。而RhoA/ROCK則一方面通過抑制肌球蛋白輕鏈 磷酸酶(MLCP)活性,降低了對磷酸化的MLC的去磷酸化作用,間接增加磷酸化MLC(MLC-P) 的濃度,另一方面利用其自身磷酸激酶活性直接磷酸化MLC,雙重上調(diào)磷酸化MLC (MLC-P) 水平,從而達到調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架,引起血管平滑肌細(xì)胞收縮的作用。Rho家族蛋白質(zhì)是小G蛋白的Ras超家族成員,是一組具有GTP酶活性的鳥苷酸 結(jié)合蛋白,于1985年作為Ras同源物被首次克隆出來,包含RhoA、RhoB和RhoC三種異構(gòu) 體,其中RhoA被研究的最廣泛。RhoA含有所有小GTP結(jié)合蛋白中高度保守的GDP/GTP結(jié) 合區(qū)和GTP酶活性區(qū),有兩種可相互轉(zhuǎn)換的構(gòu)像,即與GDP結(jié)合的非活化態(tài)和與GTP結(jié)合 的活化態(tài),兩種狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換使其能夠發(fā)揮一種類似“分子開關(guān)”的作用。這種轉(zhuǎn)換主 要受到三類細(xì)胞內(nèi)蛋白的調(diào)節(jié)(1)鳥核苷酸交換因子(guanosine nucleotide exchange factors, GEFs),它能促進⑶P/GTP交換反應(yīng),激活RhoA蛋白,是RhoA蛋白的正調(diào)控因子; (2) GTP 酶活化蛋白(GTPase-activating proteins, GAPs),它能通過增加 RhoA 內(nèi)在的 GTP 酶活性而使其失活轉(zhuǎn)為無活性的GDP結(jié)合形式,是負(fù)調(diào)控因子;(3) GDP解離抑制因子(GDP dissociation inhibitors, GDIs),它能阻抑GDP從GTP酶上分離,則可穩(wěn)定RhoA與GDP的 結(jié)合,從而使其保持非活性狀態(tài),也是負(fù)調(diào)控因子。在上述三類蛋白的整體作用下,通過調(diào) 節(jié)RhoA與GTP/⑶P結(jié)合的比率,共同調(diào)節(jié)RhoA的功能。RhoA的主要功能是調(diào)節(jié)肌動蛋白細(xì)胞骨架,肌動蛋白細(xì)胞骨架在細(xì)胞形狀改變、 遷移、黏附以及胞質(zhì)分裂中起重要作用。RhoA分子功能的多樣性與其下游效應(yīng)分子的多樣 性有關(guān),已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的RhoA的下游效應(yīng)分子包括Rho激酶(Rho-associated coiled-coilforming protein serine/threonine kinase, ROCK)、 p21 活化激酶(p21_activated kinase,PAK)、PKN、Citron、PI3K等,這些分子介導(dǎo)了 RhoA的作用。其中ROCK是目前功能 研究最為清楚的RhoA下游靶效應(yīng)分子,屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族成員,它以兩種 同源性極高的異構(gòu)體形式存在(Rok α/ROCK II和Rok β/ROCK I)。近年來研究表明RhoA/ ROCK通路在心腦血管疾病中起重要作用,特別是參與了高血壓的發(fā)生與發(fā)展過程。進一步的研究表明,鈣依賴收縮是血管平滑肌細(xì)胞收縮的主要觸發(fā)因素,而非鈣 依賴RhoA/ROCK收縮在血管平滑肌細(xì)胞收縮的持久階段更為重要,這直接導(dǎo)致RhoA/ROCK 途徑在血管舒縮以及調(diào)節(jié)血壓的過程中起著重要的作用。通過調(diào)控RhoA/ROCK途徑,可改 善許多血管疾病的發(fā)生及病程,諸如高血壓、肺動脈高壓、動脈粥樣硬化、腦缺血等。目前有關(guān)RhoA/ROCK調(diào)控途徑的藥物開發(fā)主要針對的是RhoA下游信號蛋白 ROCK(包括ROCK I和ROCK II),相關(guān)抑制劑已有許多文獻報道,當(dāng)前已有一個此類抑制 劑fasudil在包括中國在內(nèi)的多個國家批準(zhǔn)上市,同時還有5個此類抑制劑(INS-117548、 K-1152、SNJ-1656、SAR407899和DE-104)正在進行臨床I/II研究,這些臨床候選藥物的適 應(yīng)癥集中在心血管疾病治療、青光眼治療和神經(jīng)保護等。最初在日本上市的fasudil被用 于治療腦血管痙攣,其后的研究表明fasudil對包括心絞痛、高血壓、冠狀動脈痙攣、冠脈 再通手術(shù)后再狹窄和動脈粥樣硬化在內(nèi)的心血管疾病均有良好的治療作用。但由于其腦穿 透能力較低,因此最近科學(xué)家正在研究將其制成脂質(zhì)體治療蛛網(wǎng)膜下腔出血引發(fā)的腦血管 痙攣,希望通過定向給藥增加局部藥物濃度,減少不良反應(yīng),提高治療效果。由于已有的RhoA激酶(ROCK)抑制劑有種種不理想之處,尋找其上游蛋白RhoA抑 制劑成為另一種方向,目前僅有的RhoA抑制劑是一類叫做外酶C3轉(zhuǎn)移酶(exoenzyme C3 transferase,C3)的大分子或其衍生物,由于它極差的膜通透性和易于體內(nèi)降解的缺陷,限 制了它的治療用途,Tremblay等人發(fā)展的透膜性好的C3融合蛋白BA-210作為神經(jīng)保護藥 正在進行II期臨床研究,Lee等人發(fā)展了透膜性好的重組蛋白TAT-C3,用于神經(jīng)再生治療。 這些研究從實驗上支持了 RhoA抑制劑發(fā)展成治療藥物的可能。如果我們針對RhoA蛋白的 GTP結(jié)合域設(shè)計一些小分子競爭性抑制劑,可以阻止RhoA活化成RhoA-GTP形式,而只有后 者才能與ROCK的RhoA蛋白結(jié)合域結(jié)合,暴露ROCK的催化活性中心,將ROCK激活,同時發(fā) 生定向轉(zhuǎn)位與MLC靠近。因此小分子抑制劑可以起到類似于大分子C3相同的RhoA抑制效 果,同時小分子抑制劑可以克服大分子成藥性差的缺陷。綜上所述,針對RhoA/ROCK通路設(shè) 計治療心血管疾病藥物是可行的,考慮到目前國際國內(nèi)有關(guān)直接針對RhoA蛋白GTP結(jié)合域 的抑制劑研究報道很少的狀況?;赗hoA-GTP結(jié)合域設(shè)計心血管疾病治療藥物具有重要 的現(xiàn)實意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種取代苯并氮雜環(huán)類化合物,作為基于RhoA-GTP結(jié)合域 設(shè)計的RhoA抑制劑,為現(xiàn)階段心血管疾病提供新的選擇。為了解決現(xiàn)有技術(shù)中的這些問題,本發(fā)明提供的技術(shù)方案是一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其結(jié)構(gòu)通式如式(I)所示
其中,R1選自以下基團的任意一種含有1 3碳原子的烷基或取代烷基;苯基,所述苯基可任選被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代H、鹵素、 C1-C6直鏈或支鏈烴基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4不飽和烴氧基、羧基、羧基取代的C1-C6 飽和或不飽和烴基、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巰基和C1-C4?;?;R2選自H或-ZR1取代基;R3選自H、硝基、三氟甲基、氨基或甲氧基;X和Y各自獨立的選自N或CH;Z選自N或0 ;n = 0或1。優(yōu)選的,所述化合物的結(jié)構(gòu)通式如式(Ia)所示其中,R1選自以下基團的任意一種含有1 3碳原子的烷基或取代烷基;苯基,所述苯基可任選被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代H、鹵素、 C1-C6直鏈或支鏈烴基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4不飽和烴氧基、羧基、羧基取代的C1-C6 飽和或不飽和烴基、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巰基和C1-C4?;?;R3選自H、硝基、三氟甲基、氨基或甲氧基。優(yōu)選的,所述化合物的結(jié)構(gòu)通式如式(Ib)所示
Vz^R1
^(Ib);其中,R1選自以下基團的任意一種含有1 3碳原子的烷基或取代烷基;苯基,所述苯基可任選被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代H、鹵素、 C1-C6直鏈或支鏈烴基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4不飽和烴氧基、羧基、羧基取代的C1-C6 飽和或不飽和烴基、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巰基和C1-C4?;?;R3選自H、硝基、三氟甲基、氨基或甲氧基;Z 選自 N 或 0;n = 0 或 1。優(yōu)選的,所述化合物的結(jié)構(gòu)通式如式(I。)所示
(Ic); 其中,R1選自以下基團的任意一種
8
含有1 3碳原子的烷基或取代烷基;苯基,所述苯基可任選被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代H、鹵素、 C1-C6直鏈或支鏈烴基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4不飽和烴氧基、羧基、羧基取代的C1-C6 飽和或不飽和烴基、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巰基和C1-C4?;?br> R3選自H、硝基、三氟甲基、氨基或甲氧基。 優(yōu)選的,所述化合物的結(jié)構(gòu)通式如式(Id)所示 其中,R1選自以下基團的任意一種含有1 3碳原子的烷基或取代烷基;苯基,所述苯基可任選被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代H、鹵素、 C1-C6直鏈或支鏈烴基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4不飽和烴氧基、羧基、羧基取代的C1-C6 飽和或不飽和烴基、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巰基和C1-C4?;?;
R3選自H、硝基、三氟甲基、氨基或甲氧基。 優(yōu)選的,所述化合物的結(jié)構(gòu)通式如式(Ie)所示 其中,R1選自以下基團的任意一種含有1 3碳原子的烷基或取代烷基;苯基,所述苯基可任選被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代H、鹵素、 C1-C6直鏈或支鏈烴基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4不飽和烴氧基、羧基、羧基取代的C1-C6 飽和或不飽和烴基、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巰基和C1-C4酰基;R3選自H、硝基、三氟甲基、氨基或甲氧基。優(yōu)選的,所述化合物選自2,3_雙(4,4’ -((E)-2,2’ -(乙氧羰基)乙烯基)苯基 氨基)-6-硝基喹喔啉、2,3-雙(4,4,-((E)-2,2,_(乙氧羰基)乙烯基)苯基氨基)_6_甲 氧基喹喔啉、2,3_雙(4,4,-((E)-2,2,-(乙氧羰基)乙烯基)苯基氨基)_6_三氟甲基 喹喔啉、2,3-雙(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-硝基喹喔啉、2,3-雙(4,4’ -乙撐二氧基哌 啶-1-基)-6-硝基喹喔啉、2,3-雙(4,4’-甲氧羰基哌啶-1-基)-6-硝基喹喔啉、2,3-雙 (3,3,-乙氧羰基哌啶-1-基)-6-硝基喹喔啉、2,3-雙(4,4,- ((E) -2,2,-(羧基)乙烯基) 苯基氨基)-6-硝基喹喔啉、2,3-雙(3,3’-((E)-2,2’-(羧基)乙烯基)苯基氨基)-6-硝 基喹喔啉、2,3-雙(嗎啉-4-基)-6-硝基喹喔啉、2,3-雙(4,4’-甲基芐氨基)-6-硝基喹 喔啉、2,3_雙(4,4’_ (苯并[1,3] 二氧五環(huán)-5-基)哌嗪-1-基)-6-硝基喹喔啉、2,3-雙 (4,4'-甲氧基芐氨基)-6_硝基喹喔啉、2,3_雙((3,4_ 二甲氧基)苯乙基氨基)-6_硝 基喹喔啉、2,3-雙(吡啶-4-甲基氨基)-6-硝基喹喔啉、2,3-雙((2,2,-二乙氨基)乙 基氨基)-6-硝基喹喔啉、2,3-雙(4,4’ -(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-6-硝基喹喔啉、2, 3-雙(4,4’ -(2-氟苯基)哌嗪-1-基)-6-硝基喹喔啉、2,3-雙(4,4’ -(4-甲氧基苯基)
9哌嗪-1-基)-6_硝基喹喔啉、2,3_雙(4,4’-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-6_硝基喹 喔啉、2,3-雙(4-甲基哌嗪-1-基)-6-硝基喹喔啉、2,3-雙(4,4’-(2,4-二氟苯基)哌 嗪-1-基)-6-硝基喹喔啉、2,3-雙(4,4’-乙氧羰基哌啶-1-基)-6-硝基喹喔啉、2,3-雙 (4,4’ -乙氧羰基哌啶-1-基)-6-氨基喹喔啉、(E)-3-(3-(喹喔啉-3-氧基)苯基)丙烯 酸、(E)-3-(3-(7-硝基-喹喔啉-2-氨基)苯基)丙烯酸乙酯、(E)-3-(3-(7-硝基-喹喔 啉-2-氨基)苯基)丙烯酸、(E)-3-(3-(6-硝基-喹喔啉-2-氨基)苯基)丙烯酸、7-硝 基-2-(3,4-乙撐二氧基苯氨基)喹喔啉、6-硝基-2-(3,4-乙撐二氧基苯氨基)喹喔啉、 (E)-3-(3-(喹喔啉-2-氨基)苯基)丙烯酸、2-氯-5-(7-硝基-喹喔啉-2-氨基)苯甲 酸、7-硝基-2-(3-乙氧基苯胺)喹喔啉、7-硝基-2-苯胺基喹喔啉、3-(3-(7-硝基-喹喔 啉-2-氨基)苯基)丙酸、(E)-3-(3-(喹喔啉-2-氨基)苯基)丙烯酸乙酯、2-(3,4_乙撐 二氧基苯氨基)喹喔啉、3-(3-(喹喔啉-2-氨基)苯基)丙酸、(E)-3-(3-(喹喔啉-2-氨 基)苯基)-2_甲基-丙烯酸、(E)-3-(3-(喹喔啉-2-氨基)苯基)丙-2-烯-1-醇、 (E)-3-(3-(喹唑啉-2-氨基)苯基)丙烯酸、(E)-3-(3-(喹啉-2-氨基)苯基)丙烯酸、 (E)-3-(3-(苯并咪唑-2-氨基)苯基)丙烯酸。本發(fā)明的另一目的在于提供了一種藥物組合物,其特征在于,該藥物組合物包含 治療有效量的一種或多種權(quán)利要求1 7中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以 及藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。優(yōu)選的,所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽占該藥物組合物總重量的 0. 001% 99. 9%。本發(fā)明的又一目的在于提供了一種制備所述的化合物的方法,其特征在于所述方 法包括以下步驟(1)使式(II)的化合物 或式(II’)的化合物
(II,)在催化劑存在的條件下發(fā)生鹵代反應(yīng),生成式(III)的化合物 (2)使式(III)的化合物發(fā)生N-烷基化反應(yīng)生成式(I)的化合物上述各式中R1選自以下基團的任意一種含有1 3碳原子的烷基或取代烷基;
苯基,所述苯基可任選被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代H、鹵素、 C1-C6直鏈或支鏈烴基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4不飽和烴氧基、羧基、羧基取代的C1-C6 飽和或不飽和烴基、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巰基和C1-C4?;?;R2選自H或-ZR1取代基;R3選自H、硝基、三氟甲基、氨基或甲氧基;X和Y各自獨立的選自N或CH;Z選自N或0 ;n = 0或1 選自F、Cl、Br。優(yōu)選的,所述方法中所述方法中通過使式(V)的化合物 與氰乙酸發(fā)生環(huán)化反應(yīng)獲得式(II’)的化合物;式中R2選自H或-ZR1取代基;R1選自以下基團的任意一種含有1 3碳原子的烷基或取代烷基;苯基,所述苯基可任選被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代H、鹵素、 C1-C6直鏈或支鏈烴基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4不飽和烴氧基、羧基、羧基取代的C1-C6 飽和或不飽和烴基、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巰基和C1-C4?;籖3選自H、硝基、三氟甲基、氨基或甲氧基;X和Y各自獨立的選自N或CH ;η = 0或本發(fā)明的又一目的在于提供了一種制備所述的化合物的方法,其特征在于所述方 法包括以下步驟(1)使式(II”)的化合物 (2)使式(III’ )的化合物發(fā)生N-烷基化反應(yīng)生成式(I)的化合物;上述各式中R1選自以下基團的任意一種含有1 3碳原子的烷基或取代烷基;苯基,所述苯基可任選被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代Η、鹵素、 C1-C6直鏈或支鏈烴基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4不飽和烴氧基、羧基、羧基取代的C1-C6 飽和或不飽和烴基、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巰基和C1-C4?;籖2選自H或-ZR1取代基;R3選自H、硝基、三氟甲基、氨基或甲氧基;在催化劑存在的條件下發(fā)生鹵代反應(yīng),生成式(III’ )的化合物 X和Y各自獨立的選自N或CH;Z選自N或0 ;n = 0或1 選自F、Cl、Br。優(yōu)選的,所述方法中通過使式(IV)的化合物 與草酸二乙酯在酸性條件下發(fā)生環(huán)化反應(yīng)獲得式(II”)的化合物;式中R3選自H、硝基、三氟甲基、氨基或甲氧基;X和Y各自獨立的選自N或CH ;n =0 或 1。本發(fā)明的又一目的在于提供了任意一種所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作 為RhoA抑制劑的應(yīng)用。本發(fā)明的又一目的在于提供了一種制備所述的化合物的方法,其特征在于所述方 法包括以下步驟(1)使式(VI)的化合物 在催化劑存在的條件下發(fā)生鹵代反應(yīng),生成式(IIIa)的化合物 (2)將式(IIIa)的化合物還原成式(IIIb)的化合物 (3)使式(IIIb)的化合物進行N-烷基化反應(yīng)生成式(I)的化合物;上述各式中R1選自以下基團的任意一種含有1 3碳原子的烷基或取代烷基;苯基,所述苯基可任選被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代Η、鹵素、 C1-C6直鏈或支鏈烴基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4不飽和烴氧基、羧基、羧基取代的C1-C6 飽和或不飽和烴基、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巰基和C1-C4?;籖2選自H或-ZR1取代基;R3選自H、硝基、三氟甲基、氨基或甲氧基;X和Y各自獨立的選自N或CH;Z選自N或0 ;n = O或1 選自F、Cl、Br。本發(fā)明的又一目的在于提供了任意一種所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在 制備預(yù)防或治療RhoA介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用。優(yōu)選的,所述RhoA介導(dǎo)的疾病包括心血管疾病和腫瘤疾病。
術(shù)語的說明本發(fā)明中的各基團一般具有如下意義術(shù)語“烷基”指直鏈或支鏈飽和的、含有1-8個碳原子(較佳地1-6個碳原子)的 脂族烴類基團;Cl-Cn烷基則表示1-n個碳原子的飽和的脂烴基,包括直鏈和支鏈基團(例 如“C1-C20烷基”,是指該基團為烷基,且烷基的碳鏈碳原子數(shù)量在1 20之間,即含1個 碳原子、2個碳原子、3個碳原子等,直至包括20個碳原子的烷基。而該1-20的限制并不 包括烷基上的取代的碳原子數(shù),如取代烷氨基中的“烷基”,當(dāng)沒有特別限制其碳原子數(shù)時, 僅指其中指明的烷基部分的碳原子數(shù)為1-20,而并不包括烷基上的取代基的碳原子數(shù)以 及氨基上的其他取代基的碳原子數(shù)。而采用“C1-C8的烷基”的表述則表示該烷基中含有 1 8個碳原子的烷基。)取代烷基,表示烷基上氫原子被取代基團取代后的烷基,該取代 包括單取代和多取代。如鹵代烷基指烷基上H原子被鹵素原子取代的基團;如全氟烷基是 指烷基上的H全部被F取代的基團。烴基為烴(碳?xì)浠衔?分子中少掉一個或幾個氫原 子而成的基團。從脂肪烴分子中少一個或幾個氫原子而成的烴基稱為脂烴基(aliphatic group ;aliphatic radical)。脂烴基還可以再分成烷基(alkyl)、烯基(alkenyl)、炔基 (alkynyl)。例如甲基(烷基)、乙烯基(烯基)、乙炔基(炔基)。鹵素指F、Cl、Br、或I。?;鶠闊o機或有機含氧酸除去羥基后所余下的原子團。例如乙?;?、苯磺酰胺, 酰基可與鹵素、醚、氨基、亞氨基等結(jié)合生成羧酸衍生物酰鹵,酸酐,酯,酰胺,N-取代酰 胺,N-二取代酰胺。應(yīng)清楚的是,某些式(I)化合物可呈現(xiàn)互變異構(gòu)現(xiàn)象。式(I)化合物可以以未溶 劑化的形式存在,也可以以溶劑化的形式存在。甚至,本發(fā)明某些式(I)化合物可以存在多 晶現(xiàn)象。式(I)化合物的適合的藥學(xué)上可接受的鹽可以是式(I)化合物的酸加成鹽,可以 包括(但不限于)與如下無機酸形成的鹽如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、以及與有機酸形成的 鹽,而有機酸則指乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸和馬來酸;可以是具有足夠酸性的式 (I)化合物的鹽,如堿金屬鹽或堿土金屬鹽(鈣鹽、鎂鹽或銨鹽等)。式(I)化合物的另一 種適合的藥學(xué)上可接受的鹽可以是在給予式(I)化合物后在人或動物體內(nèi)形成的鹽。該化 合物也可以以酯、氨基甲酸酯或其他常規(guī)的“前體藥物”的形式(當(dāng)以這種形式給藥時,在 體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成活性部分)?;衔锏暮铣陕肪€本發(fā)明的化合物可以根據(jù)其結(jié)構(gòu)的不同采用不同的制備方法,其制備方法中一般 都包括鹵代反應(yīng)和N-烷基化過程。更為具體的,具有通式(Ia)結(jié)構(gòu)的取代苯并氮雜環(huán)類 化合物可以按照如下合成路線制備 1)將R3取代的鄰苯二胺和草酸二乙酯投入到鹽酸溶液中回流2-5小時,冷卻后, 抽濾,水洗,干燥,得到2,3-二羥基-R3取代-喹喔啉(II”);2)將2,3-二羥基-R3取代-喹喔啉(II”)和催化量的N,N-二甲基甲酰胺投入 到三氯氧磷中,回流2-5小時后,冷卻,減壓抽去大部分三氯氧磷后,把剩余反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到 冰水中,生成大量固體,抽濾,濾餅用蒸餾水洗滌,干燥后,得2,3-二氯-R3取代-喹喔啉 (III,)。3)將2,3-二氯-R3取代-喹喔啉(III’)、R1取代的胺和碳酸銫投入到二氧六環(huán) 中,微波160°C,反應(yīng)30分鐘。減壓蒸除溶劑,殘余物柱層析分離得2,3- 二 R1氨基取代-R3 取代_喹喔啉類化合物(Ia),目標(biāo)化合物之一。4)當(dāng)R3為硝基取代時,把2,3-二 R1氨基取代-硝基取代-喹喔啉類化合物(Ia) 溶于無水甲醇中,加入10% Pb/C,通入氫氣后反應(yīng)2-5小時。抽濾,減壓蒸除溶劑,即得到 2,3- 二 R1氨基取代-氨基取代-喹喔啉類化合物(Ia)。反應(yīng)各式中R1和R3的定義同上述定義。優(yōu)選的,具有通式(Ib)結(jié)構(gòu)的取代苯并氮雜環(huán)類化合物可以按照如下合成路線制 備 1)將民取代的鄰硝基苯胺和氰乙酸投入到甲苯溶液中,分批加入PCl5,回流24-48 小時。減壓蒸除溶劑,用有機溶劑萃取,得到的有機層經(jīng)干燥,抽濾,減壓蒸除溶劑,得到的 固體投入到吡啶中,滴加IN NaOH溶液,室溫反應(yīng)12小時后,倒入水中,抽濾,濾餅用蒸餾水 洗滌,濾液用濃鹽酸調(diào)節(jié)至PH = 6,冷卻,析出固體。再將此固體溶于混合溶劑(乙醇/7jC =1/2)中,加入適量次硫酸鈉,回流2-3小時,冷卻至室溫,減壓蒸除溶劑,用濃鹽酸調(diào)節(jié) MpH = 6,有機溶劑萃取,得到的有機層經(jīng)干燥,過濾,減壓蒸除溶劑,殘余物柱層析分離得 2-羥基-R3取代-喹喔啉(II,)。2)將2-羥基-R3取代-喹喔啉(II’)和催化量的N,N-二甲基甲酰胺投入到三氯
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氯代
環(huán)化
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EtO 人。
14氧磷中,回流2-5小時后,冷卻,減壓抽去大部分三氯氧磷后,把剩余反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到冰水中, 生成大量固體,抽濾,濾餅用蒸餾水洗滌,干燥后,得2-氯-R3取代-喹喔啉(III)。3)將2-氯-R3取代-喹喔啉(III) ,R1取代的醇和無水碳酸鉀投入到四氯化碳中 (或者將2-氯-R3取代-喹喔啉(III)、R1取代的胺投入到N,N- 二甲基甲酰胺中),回流 4-10小時。有機溶劑萃取,得到的有機層經(jīng)干燥,過濾,減壓蒸除溶劑,殘余物柱層析分離得 2-^0取代-R3取代-喹喔啉類化合物Ib (或者2-RiN取代-R3取代-喹喔啉類化合物Ib)。反應(yīng)各式中R1和R3的定義同上述定義。優(yōu)選的,具有通式(I。)結(jié)構(gòu)的取代苯并氮雜環(huán)類化合物可以按照如下合成路線制 備 1)將R3取代-亞苯甲酰基脲(VI)和催化量的N,N- 二甲基苯胺投入到三氯氧磷 中,回流5-7小時后,冷卻,減壓抽去大部分三氯氧磷后,把剩余反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到冰水中,生成 大量固體,抽濾,濾餅用蒸餾水洗滌,干燥后,得2,4- 二氯-R3取代-喹唑啉(IIIa)。2)將2,4- 二氯-R3取代-喹唑啉(IIIa)、含9% NH4OH的飽和鹽水和活化鋅粉投 入到二氯甲烷中,回流4小時。冷卻,抽濾,濾液減壓蒸除溶劑,有機溶劑萃取,得到的有機 層經(jīng)干燥,過濾,減壓蒸除溶劑,殘余物柱層析分離得2-氯-R3取代-喹唑啉(IIIb)。3)將2-氯-R3取代-喹唑啉(IIIb)、R1取代的胺投入到N,N-二甲基甲酰胺中, 反應(yīng)5-10小時。有機溶劑萃取,得到的有機層經(jīng)干燥,過濾,減壓蒸除溶劑,殘余物柱層析 分離得目標(biāo)化合物2-RiN取代-R3取代-喹唑啉類化合物I。。反應(yīng)各式中R1和R3的定義同上述定義。優(yōu)選的,具有通式(Id)結(jié)構(gòu)的取代苯并氮雜環(huán)類化合物可以按照如下合成路線制
備 1)將民取代的2-羥基喹啉(II)和五氯化磷投入到三氯氧磷中,回流2-5小時后, 冷卻,減壓抽去大部分三氯氧磷后,把剩余反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到冰水中,生成大量固體,抽濾,濾餅 用蒸餾水洗滌,干燥后,得2-氯-R3取代-喹啉(III)。2)將2-氯-R3取代-喹啉(III)、氏取代的胺投入到N,N-二甲基甲酰胺中,反應(yīng) 5-10小時。有機溶劑萃取,得到的有機層經(jīng)干燥,過濾,減壓蒸除溶劑,殘余物柱層析分離得 目標(biāo)化合物2-R0取代-R3取代-喹啉類化合物ID。反應(yīng)各式中R1和R3的定義同上述定義。優(yōu)選的,具有通式(Ie)結(jié)構(gòu)的取代苯并氮雜環(huán)類化合物可以按照如下合成路線制 1)將R3取代的2-羥基苯并咪唑(II)投入到三氯氧磷中,回流15分鐘后,滴加三 氯化磷,回流1小時,冷卻,加入乙腈,攪拌,緩慢滴加冰水,生成大量固體,抽濾,濾餅用蒸 餾水洗滌,干燥后,得2-氯-R3取代-苯并咪唑(III)。2)將2-氯-R3取代-苯并咪唑(III) Λ取代的胺投入到N,N-二甲基甲酰胺中, 反應(yīng)5-10小時。有機溶劑萃取,得到的有機層經(jīng)干燥,過濾,減壓蒸除溶劑,殘余物柱層析 分離得目標(biāo)化合物2-RiN取代-R3取代-苯并咪唑類化合物IE。反應(yīng)各式中R1和R3的定義同上述定義。適應(yīng)癥及給藥方法本發(fā)明還包括藥物組合物以及治療方法,它包括給哺乳動物施用有效量的式I化 合物。本發(fā)明的化合物可用于治療心血管疾病。優(yōu)選的,所述哺乳動物是人。當(dāng)化合物用于上述用途時,它們可與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑混 合,如溶劑、稀釋劑等,而且可以用如下形式口服給藥片劑、膠囊、可分散的粉末、顆粒或懸 浮液(含有如約0. 05-5%懸浮劑)、糖漿(含有如約10-50%糖)、和酏劑(含有約20-50% 乙醇),或者以無菌可注射溶液或懸浮液形式(在等滲介質(zhì)中含有約0.05-5%懸浮劑)進 行非腸胃給藥。例如,這些藥物制劑可含有與載體混合的約25-90%,通常約為5% -60% (重量)的活性成分。所用的活性成分的有效劑量可隨所用的化合物、給藥的模式和待治療的疾病的嚴(yán) 重程度而變化。然而,通常當(dāng)本發(fā)明的化合物每天以約0. 5-500mg/kg動物體重的劑量給予 時,能得到令人滿意的效果,較佳地每天以2-4次分開的劑量給予,或以緩釋形式給藥。對 大部分大型哺乳動物而言,每天的總劑量約為1-lOOmg,較佳地約為2-80mg。適用于內(nèi)服 的劑量形式,包含與固態(tài)或液態(tài)藥學(xué)上可接受的載體密切混合的約0. 5-500mg的活性化合 物??烧{(diào)節(jié)此劑量方案以提供最佳治療應(yīng)答。例如,由治療狀況的迫切要求,可每天給予若 干次分開的劑量,或?qū)┝堪幢壤販p少。這些活性化合物可通過口服以及靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下等途徑給藥。固態(tài)載體包括 淀粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶纖維素、蔗糖和白陶土,而液態(tài)載體包括無菌水、聚乙二醇、非 離子型表面活性劑和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油),只要適合活性成分的特性和所 需的特定給藥方式。在制備藥物組合物中通常使用的佐劑也可有利地被包括,例如調(diào)味劑、 色素、防腐劑和抗氧化劑如維生素E、維生素C、BHT和BHA。從易于制備和給藥的立場看,優(yōu)選的藥物組合物是固態(tài)組合物,尤其是片劑和固 體填充或液體填充的膠囊?;衔锏目诜o藥是優(yōu)選的。這些活性化合物也可腸胃外或腹腔內(nèi)給藥。也可在適當(dāng)混合有表面活性劑(如羥 丙基纖維素)的水中制備這些活性化合物(作為游離堿或藥學(xué)上可接受的鹽)的溶液或懸 浮液。還可在甘油、液體、聚乙二醇及其在油中的混合物中制備分散液。在常規(guī)儲存和使用 條件下,這些制劑中含有防腐劑以防止微生物生長。
適應(yīng)于注射的藥物形式包括無菌水溶液或分散液和無菌粉(用于臨時制備無菌 注射溶液或分散液)。在所有情況中,這些形式必須是無菌的且必須是流體以易于注射器 排出流體。在制造和儲存條件下必須是穩(wěn)定的,且必須能防止微生物(如細(xì)菌和真菌)的 污染影響。載體可以是溶劑或分散介質(zhì),其中含有如水、醇(如甘油、丙二醇和液態(tài)聚乙二 醇)、們的適當(dāng)混合物和植物油。本發(fā)明得到的取代苯并氮雜環(huán)類化合物,可作為RhoA/ROCK調(diào)控途徑上游蛋白 RhoA的GTP結(jié)合域競爭性抑制劑,可以阻止RhoA活化成RhoA-GTP形式,而只有后者才能與 ROCK的RhoA蛋白結(jié)合域結(jié)合,暴露ROCK的催化活性中心,將ROCK激活,同時發(fā)生定向轉(zhuǎn)位 與MLC靠近。因此,本發(fā)明化合物可以發(fā)揮抑制血管痙攣的作用,所以本發(fā)明的化合物可以 用于制備用于治療心血管疾病的新型藥物,當(dāng)然,藥物中可以包含藥學(xué)上可接受的載體。相對于現(xiàn)有技術(shù)中的方案,本發(fā)明的優(yōu)點是本發(fā)明的取代苯并氮雜環(huán)類化合物的制備方法具有反應(yīng)條件溫和、原料豐富易 得、操作及后處理簡單等優(yōu)點。本發(fā)明的取代苯并氮雜環(huán)類化合物在RhoA抑制試驗中顯 示了陽性結(jié)果,印證了其藥理作用機制。因此,本發(fā)明的化合物可用于制備RhoA抑制劑并 發(fā)展為心血管疾病治療藥物。經(jīng)試驗證實,該類化合物作為RhoA/ROCK調(diào)控途徑上游蛋白 RhoA的GTP結(jié)合域競爭性抑制劑,可以阻止RhoA活化成RhoA-GTP形式,而只有后者才能 與ROCK的RhoA蛋白結(jié)合域結(jié)合,暴露ROCK的催化活性中心,將ROCK激活,同時發(fā)生定向 轉(zhuǎn)位與MLC靠近。因此,本發(fā)明化合物可以發(fā)揮抑制血管痙攣的作用。


下面結(jié)合附圖及實施例對本發(fā)明作進一步描述圖1為本發(fā)明實施例獲得的化合物Ib_7對RhoA抑制的量效曲線圖;圖2為本發(fā)明實施例獲得的化合物Ib_13對RhoA抑制的量效曲線圖;圖3為本發(fā)明實施例獲得的化合物Ib_14對RhoA抑制的量效曲線圖;圖4為本發(fā)明實施例獲得的化合物Ib_16對RhoA抑制的量效曲線圖;圖5為本發(fā)明實施例獲得的化合物Id-I對RhoA抑制的量效曲線圖。
具體實施例方式以下結(jié)合具體實施例對上述方案做進一步說明。應(yīng)理解,這些實施例是用于說明 本發(fā)明而不限于限制本發(fā)明的范圍。實施例中采用的實施條件可以根據(jù)具體廠家的條件做 進一步調(diào)整,未注明的實施條件通常為常規(guī)實驗中的條件,所說的室溫是指20°C -30°C。實施例12,3- 二羥基-6-硝基喹喔啉(11”-1)的制備 將4-硝基鄰苯二胺(15. 3g,0. Imo 1)和草酸二乙酯(21.9g,0. 15mol)投入到4N 鹽酸中(40mL),加熱回流2小時,冷卻后,析出類白色針狀晶體,抽濾,水洗,得到灰白色固 體2,3- 二羥基-6-硝基喹喔啉,收率85%。
1H-Wr(^ohzJMSo-CI6),δ :7. 21(d,J = 8. 8Ηζ,1Η),7. 90-7. 95(m,2H),12. 16(s, 1H), 12. 35 (s, 1H) ;MS (ESI)m/z 208 [M+H] +。實施例22,3-二氯-6-硝基喹喔啉(III’ -1) 將2,3-二羥基-6-硝基-喹喔啉(n”-l,20.8g,0· lmol)和催化量的N,N-二甲 基甲酰胺(ImL)投入到三氯氧磷中(50mL),回流2小時后,冷卻,減壓抽去大部分三氯氧磷 后,把剩余反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到冰水中(IOOmL),生成大量土灰色粉狀固體,抽濾,濾餅用蒸餾水洗 滌,干燥后,得白色固體2,3- 二氯-6-硝基-喹喔啉,收率90%。1H-WRGOOHz, DMS0-d6),δ 8. 19 (dd, J = 8. 8Hz and 16Hz,1H),8. 29 (d,J = 8. 8Hz, 1H) ,8. 52 (s, 1H) ;MS (ESI)m/z 244[M+H] +。實施例32,3_雙(4,4’-((E)-2,2’_(乙氧羰基)乙烯基)苯基氨基)_6_硝基喹 喔啉(Ia-I) 將2,3-二氯-6-硝基-喹喔啉(111-1,1.22g,0.005mol)、(E)_4_ 氨基-苯基丙 烯酸乙酯(2. 86g,0.015mol)和碳酸銫(9. 75g,0. 03mol)投入到二氧六環(huán)中(5mL),微波 160°C,反應(yīng)30分鐘。減壓蒸除溶劑,殘余物柱層析分離得2,3-雙(4,4’-((E)-2,2’_(乙 氧羰基)乙烯基)苯基氨基)-6-硝基喹喔啉(Ia-I)。1H-WRGOOHz, DMS0-d6),δ 1. 27 (t, J = 7. 5Hz,6H) ,4. 20 (q, J = 7·5Ηζ,4Η), 6. 52-6. 60 (m, 2H),7. 62-7. 79 (m, 7H),8. 80-8. 14 (m, 4H),8. 13 (d, J = 9. OHz, 1H),8. 34 (s, 1H) ,9. 63 (br, 1H) ,9. 77 (br, 1H) ;MS (EI) m/z 553 (M+)。實施例42,3_雙(4,4,-((E)-2,2,-(乙氧羰基)乙烯基)苯基氨基)_6_甲氧基 喹喔啉(Ia-2) 將4-硝基鄰苯二胺替換成4-甲氧基鄰苯二胺,其余所需原料、試劑及制備方法同 實施例1-3,得2,3_雙(4,4’ _((E)-2,2’ -(乙氧羰基)乙烯基)苯基氨基)_6_甲氧基喹喔啉(Ia-2)。1H-NMR (300Hz, DMS0_d6),δ 1. 26(t, J = 6. 6Hz,6H) ,4. 19 (t, J = 6. 9Hz and 1. 2Hz,4H),6. 54(dd,J = 15. 6Hz and 6. 9Hz,2H),7. 08 (s,2H),7. 54 (d,J = 8. 7Hz,1H), 7. 52-7. 62 (m, 1H),7. 66-7. 77 (m, 4H),7. 89-7. 99 (m, 4H),9. 17 (br,1H),9. 27 (br, 1H); MS (EI) m/z 538 (M+) ο實施例52,3_雙(4,4,-((E)-2,2,-(乙氧羰基)乙烯基)苯基氨基)_6_三氟甲 基喹喔啉(IA-3)將4-硝基鄰苯二胺替換成4-三氟甲基鄰苯二胺,其余所需原料、試劑及制備方法 同實施例1-3,得2,3-雙(4,4,-((E)-2,2,_(乙氧羰基)乙烯基)苯基氨基)_6_三氟甲 基喹喔啉(IA-3)。1H-WRGOOHz, DMS0_d6),δ 1. 27 (t, J = 6. 9Hz,6H) ,4. 19 (q, J = 7·2Ηζ,4Η), 6. 52-6. 59 (m, 2Η),7. 61-7. 68 (m, 4Η),7. 73-79 (m, 4H),7. 97-8. 00 (m, 4H),9. 50 (d, J = 15·6Ηζ,2Η) ;MS (EI) m/z 576 (M+)。實施例62,3-雙(4-甲基-哌嗪基)_6_硝基喹喔啉(IA_4) 將(E)-4-氨基-苯基丙烯酸乙酯替換成1-甲基哌嗪,其余所需原料、試劑及制備 方法同實施例3,得2,3-雙(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-硝基喹喔啉(Ia-4)。1H-WRGOOHz, CDCl3), δ :2· 36 (s,6Η),2· 58 (br,8Η),3· 60-3. 73 (m,J = 8. OHz, 8H),7· 69(d, J = 9. OHz,1H),8· 17(dd, J = 9. OHz and 2. 7Hz, 1H),8. 56(d, J = 2. 7Hz, 1H); MS (ESI)m/z 372[M+H]+。實施例72,3-雙(4,4,-乙撐二氧基哌啶基)_6_硝基喹喔啉(IA_5)) 將(E) -4-氨基_苯基丙烯酸乙酯替換成4-乙撐二氧基哌啶,其余所需原料、試劑 及制備方法同實施例3,得2,3_雙(4,4’_乙撐二氧基哌啶-1-基)-6_硝基喹喔啉(Ia-5)。
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1H-Wr(SooHzJDCI3), δ 1. 86 (br, 8H), 3. 70 (br, 4H), 3. 83 (br, 4H), 4. 01 (s, 8H), 7. 68 (d, J = 9. OHz,1H),8. 16 (dd,J = 9. OHz and 2. 7Hz,1H) ,8. 54 (d, J = 2. 7Hz,1H); MS (EI) m/z 457 (M+) ο實施例82,3-雙(4,4’ -甲氧羰基哌啶基)_6_硝基喹喔啉(IA_6)) 將(E)-4-氨基-苯基丙烯酸乙酯替換成哌啶-4-甲酸甲酯,其余所需原料、試劑 及制備方法同實施例3,得2,3-雙(4,4’ -甲氧羰基哌啶-1-基)-6-硝基喹喔啉(Ia-6)。1H-NMR (300Hz,CDCl3),δ 1. 82-1. 93 (m,4H),2. 10 (m,4H),2. 57-2. 60 (m,2H), 2. 89-3. 07 (m, 4H),3. 73 (s,6H),4. 24 (d, J = 13. 5Hz,2H),4. 42 (d, J = 13. 5Hz,2H),7. 73 (d, J = 9. 3Hz, 1H) ,8. 18 (d, J = 9. 3Hz, 1H) ,8. 56 (s, 1H) ;MS (EI)m/z 457 (M+)。實施例92,3-雙(3,3’ -乙氧羰基哌啶基)_6_硝基喹喔啉(IA_7)將(E)-4-氨基-苯基丙烯酸乙酯替換成哌啶-3-甲酸乙酯,其余所需原料、試劑 及制備方法同實施例3,得2,3-雙(3,3’ -乙氧羰基哌啶-1-基)-6-硝基喹喔啉(Ia-7)。1H-NMR (300Hz, CDCl3), δ 1· 24—1. 31 (m,6Η),1· 61—2. 11 (m,8Η),2· 66—3. 22 (m, 6Η),3. 96-4. 29 (m, 6H),4. 33-4. 53 (m, 2H),7. 70 (dd, J = 9. OHz and 1. 5Hz, 1H),8. 17 (dd, J =9. OHz and 2. 4Hz,1H),8. 55-8. 57 (m, 1H) ;MS (EI) m/z485 (M+)。實施例102,3-雙(4,4,-((E)-2,2,-(羧基)乙烯基)苯基氨基)_6_硝基喹喔 啉(Ia-8))將(E)-4-氨基-苯基丙烯酸乙酯替換成(E)-4-氨基-苯基丙烯酸,其余所需原 料、試劑及制備方法同實施例3,得2,3_雙(4,4’ _((E)-2,2’ -(羧基)乙烯基)苯基氨 基)-6-硝基喹喔啉(Ia-S)。1H-Wr(SoohzJMSo-CI6),δ 6. 46(dd, J = 15.3Hz and 3. 6Hz,2H),7. 53-7. 72 (m, 7H),8. 10-8. 18 (m, 5H),8. 33 (d,J = 2. 4Hz,1H) ;MS (EI) m/z 497 (M+)。
實施例112,3_雙(3,3,-((E)-2,2,-(羧基)乙烯基)苯基氨基)_6_硝基喹喔 啉(IA-9))將(E)-4-氨基-苯基丙烯酸乙酯替換成(E)-3-氨基-苯基丙烯酸,其余所需原 料、試劑及制備方法同實施例3,得2,3_雙(3,3’ -((E)-2,2’ -(羧基)乙烯基)苯基氨 基)-6-硝基喹喔啉(Ia-9)。 實施例122,3-雙(嗎啉-4-基)~6~硝基喹喔啉(Ia-IO))將(E)-4-氨基_苯基丙烯酸乙酯替換成嗎啉,其余所需原料、試劑及制備方法同 實施例3,得2,3-雙(嗎啉-4-基)-6-硝基喹喔啉(Ia-IO)。 實施例132,3-雙(4,4’ -甲基芐氨基)_6_硝基喹喔啉(IA_11))將(E)-4-氨基-苯基丙烯酸乙酯替換成4-甲基芐胺,其余所需原料、試劑及制備 方法同實施例3,得2,3_雙(4,4'-甲基芐氨基)-6-硝基喹喔啉(Ia-II)01H-WRGOOHz, DMS0-d6),δ :2· 26(s,6H),4· 66 (dd, J = 12. 4Hz and 4. 8Ηζ,4Η), 7· 14 (d,J = 7· 6Hz,4Η),7. 27-7. 30 (m, 4Η) ,7. 49(d, J = 9. 2Ηζ,1Η),7· 96 (dd,J = 8. 8Hzand 2. 4Hz, 1H),8. 14 (d, J = 2. IHz,1H) ;MS (EI) m/z413 (M+)。實施例142,3_雙(4,4’_ (苯并[1,3] 二氧五環(huán)-5-基)哌嗪基)_6_硝基喹 喔啉(Ia-12)) 將(E)-4_氨基-苯基丙烯酸乙酯替換成1_(苯并[1,3] 二氧五環(huán)_5_基)哌嗪,其 余所需原料、試劑及制備方法同實施例3,得2,3_雙(4,4’_ (苯并[1,3] 二氧五環(huán)-5-基) 哌嗪-1-基)-6-硝基喹喔啉(Ia-12)。1H-NMR(300Hz, CDCl3), δ 2. 57(br,8H) ,3. 58(s,4H) ,3. 69(s,4H) ,5. 96(s,4H), 6. 77(s,4H),6. 89(s,2H),7. 67 (d, J = 6. 3Hz, 1H),8. 16 (dd, J = 9. OHz and 2. 7Hz, 1H), 8. 54 (d, J = 2. 7Hz, 1H) ;MS (ESI)m/z 584 [M+H]+。實施例152,3-雙(4,4,-甲氧基芐氨基)_6_硝基喹喔啉(IA_13) 將(E)-4-氨基-苯基丙烯酸乙酯替換成4-甲氧基芐胺,其余所需原料、試劑及制 備方法同實施例3,得2,3-雙(4,4’ -甲氧基芐氨基)-6-硝基喹喔啉(Ia-13)。1H-WROOOHz, DMS0-d6),δ :3. 72 (s,6Η),4. 62-4. 66 (q,4Η),6. 91 (d,J = 8. 4Hz, 4H) ,7. 34 (dd, J = 8. 4Hz and 3. 0Hz,4H),7. 51 (d,J = 8. 7Hz,1H),7. 97 (dd,J = 9.0Hz and2. 4Hz, 1H) ,8. 17 (d, J = 2. 7Hz)) ;MS (ESI)m/z 446 [M+H]+。實施例162,3-雙((3,4-二甲氧基)苯乙基氨基)_6_硝基喹喔啉(IA_14) 將(E) -4-氨基-苯基丙烯酸乙酯替換成3,4- 二甲氧基苯乙胺,其余所需原料、 試劑及制備方法同實施例3,得2,3_雙((3,4_ 二甲氧基)苯乙基氨基)-6_硝基喹喔啉 (Ia-14)。1H-NMR (300Hz, DMS0-d6) , δ :2. 93(t, J = 6. 9Ηζ,4Η) ,3. 78-3. 86 (m, 16Η), 6. 72-6. 81(m,6H),7· 61 (d, J = 9. OHz, 1Η),8· 10 (dd, J = 9. OHz and 2. 4Hz, 1Η),8· 49 (d, J =2. 7Ηζ,1Η) ;MS (ESI)m/z 534[M+H]+。實施例172,3-雙(吡啶_4_甲基氨基)_6_硝基喹喔啉(IA_15) 將(E)-4-氨基-苯基丙烯酸乙酯替換成吡啶-4-甲胺,其余所需原料、試劑及制 備方法同實施例3,得2,3-雙(吡啶-4-甲基氨基)-6-硝基喹喔啉(Ia-15)。1H-WROOOHz, DMS0_d6),δ :4. 79 (dd, J = 8. 4Hz and 2. 1Ηζ,4Η),7. 42-7. 48 (m, 5H) ,7. 95 (dd, J = 8. 4Hz and 2. 4Hz,1H),8. 11 (d,J = 2. 7Hz,1H),8. 52-8. 56 (m,5H); MS (ESI)m/z 388 [M+H]+。實施例182,3-雙((2,2,-二乙氨基)乙基氨基)_6_硝基喹喔啉(IA_16) 將(E) -4-氨基-苯基丙烯酸乙酯替換成N,N- 二乙基乙二胺,其余所需原料、試劑 及制備方法同實施例3,得2,3_雙((2,2,_ 二乙氨基)乙基氨基)-6_硝基喹喔啉(Ia-16)。1H-NMR (300Hz, DMS0-d6), δ 1. 05-1. 12 (m, 12Η), 2. 80-2. 94 (br, 12Η), 3. 66 (br, 4Η),7· 48(d, J = 9. OHz,1Η),7. 98(dd, J = 9. OHz and 2. 7Hz, 1Η),8· 15(d, J = 2. 7Hz, 1Η); MS (ESI)m/z 404 [M+H]+ ο實施例192,3-雙(4,4,_(4_氟苯基)哌嗪基)_6_硝基喹喔啉(IA_17) 將(E)-4-氨基-苯基丙烯酸乙酯替換成1-(4_氟苯基)哌嗪,其余所需原料、試 劑及制備方法同實施例3,得2,3-雙(4,4’ -(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-6_硝基喹喔啉 (Ia"17)。1H-NMR(300Hz, CDCl3) , δ 3. 30 (br, 8Η) , 3. 79 (br, 4Η) , 3. 89 (br, 4Η), 6. 93-7. 04 (m, 8Η),7. 76 (d, J = 9. 3Hz, 1Η),8. 22 (dd, J = 9. OHz and 2. IHz,1Η),8. 62 (d, J =2. IHz,1H) ;MS (EI) m/z529 (M+) 實施例202,3-雙(4,4,_(2_氟苯基)哌嗪基)_6_硝基喹喔啉(IA_18) 將(E)-4-氨基-苯基丙烯酸乙酯替換成1-(2_氟苯基)哌嗪,其余所需原料、試 劑及制備方法同實施例3,得2,3-雙(4,4’ -(2-氟苯基)哌嗪-1-基)-6_硝基喹喔啉 (Ia-18)。1H-NMR(300Hz, CDCl3) , δ 3. 28 (br, 8Η) , 3. 82 (br, 4Η) , 3. 93 (br, 4Η), 6. 98-7. 04 (m, 8Η),7. 76 (d, J = 9. OHz,1Η),8. 22 (dd, J = 9. 3Hz and 2. 4Hz, 1Η),8. 62 (d, J = 2·4Ηζ,1Η) ;MS (EI) m/z 529 (M+)。實施例212,3-雙(4,4,_(4_甲氧基苯基)哌嗪基)_6_硝基喹喔啉(IA_19)將(E)-4_氨基-苯基丙烯酸乙酯替換成1-(4_甲氧基苯基)哌嗪,其余所需原料、 試劑及制備方法同實施例3,得2,3_雙(4,4’ -(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-6_硝基喹 喔啉(Ia-19)。1H-Wr(SooHzJDCI3), δ 3. 26 (br, 8H), 3. 78 (br, 4H), 3. 79 (s, 6H), 3. 89 (br, 4H), 6. 88 (d, J = 9. 6Ηζ,4Η),6· 97 (d, J = 9. 6Ηζ,4Η),7· 75 (d, J = 9. OHz, 1Η),8· 22 (dd, J = 9. OHz and 2. 7Hz, 1Η), 8. 61 (d, J = 2. 7Ηζ,1Η) ;MS (EI)m/z 555 (M+)。實施例222,3-雙(4,4,_(3_甲氧基苯基)哌嗪基)_6_硝基喹喔啉(ΙΑ_20) 將(Ε)-4_氨基-苯基丙烯酸乙酯替換成1-(3_甲氧基苯基)哌嗪,其余所需原料、 試劑及制備方法同實施例3,得2,3_雙(4,4’ -(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-6_硝基喹 喔啉(Ια-20)。1H-NMR (300Hz, CDCl3) , δ 3. 37 (br, 8Η), 3. 77 (br, 4Η), 3. 82 (s, 6Η), 3. 87 (br, 4Η),6· 49 (d, J = 8. 4Ηζ,2Η),6· 54(s,2H),6· 62 (d, J = 8. 7Ηζ,2Η),7· 23 (t, J = 8. 7Hz and 實施例232,3-雙(4-甲基哌嗪基)_6_硝基喹喔啉(IA_21) 將(E)-4-氨基-苯基丙烯酸乙酯替換成4-甲基哌嗪,其余所需原料、試劑及制備 方法同實施例3,得2,3-雙(4-甲基哌嗪-1-基)-6-硝基喹喔啉(Ia-21)。1H-NMR (300Hz,CDCl3),δ 0. 99 (S, 3Η) , 1. 01 (s, 3Η) , 1. 25-1. 39 (m, 5H), 1. 68-1. 86(m,3H),1. 80(d,J = 12. 3Hz,2H) ,2. 78 (dd, J = 27.0Hz and 13. 2Hz,4H), 4. 27 (d, J = 12. 6Hz,2H),4· 49 (d, J = 12. 6Hz,2H),7· 62 (d, J = 8. 7Hz, 1H),8. 12 (dd, J = 8. 7Hz and 3. 0Hz,1H),8. 51 (d,J = 2. 7Hz,1H) ;MS (EI) m/z 369 (M+)。實施例242,3-雙(4,4,_(2,4_ 二氟苯基)哌嗪基)_6_硝基喹喔啉(IA_22) 將(E)-4_氨基-苯基丙烯酸乙酯替換成l-(2,4-二氟苯基)哌嗪,其余所需原料、 試劑及制備方法同實施例3,得2,3_雙(4,4’ -(2,4_ 二氟苯基)哌嗪-1-基)_6_硝基喹 喔啉(Ia-22)。1H-NMR(300Hz, CDCl3) , δ 3. 22 (br, 8Η) , 3. 8 1 (br, 4Η) , 3. 9 1 (br, 4Η), 6. 80-6. 97 (m, 6Η),7. 75 (d, J = 8. 7Hz, 1Η),8. 21 (dd, J = 9. OHz and 3. OHz, 1Η),8. 60 (d, J = 2·4Ηζ,1Η) ;MS (EI) m/z 587 (M+)。實施例252,3-雙(4,4,-乙氧羰基哌啶基)_6_硝基喹喔啉(IA_23)將(E)-4-氨基-苯基丙烯酸乙酯替換成哌啶-4-甲酸乙酯,其余所需原料、試劑 及制備方法同實施例3,得2,3_雙(4,4’_乙氧羰基哌啶-1-基)-6_硝基喹喔啉(Ia-23)。1H-NMR (300Hz, CDCl3) , δ 1· 24—1. 31 (m,6Η),1· 82—1. 93 (m,4Η),2· 10 (m,4Η), 2. 57-2. 60 (m, 2H),2. 89-3. 07 (m, 4H),3. 73-3. 96 (m, 4H),4. 24 (d, J = 13. 5Hz,2H),4. 42 (d, J = 13. 5Ηζ,2Η),7· 73 (d, J = 9. 3Hz, 1H),8· 18 (d, J = 9. 3Hz, 1H),8· 56 (s, 1Η) ;MS (EI)m/ z485 (M+)。
25 實施例262,3-雙(4,4’ -乙氧羰基哌啶基)_6_氨基喹喔啉(IA_24)將2,3-雙(4,4,-乙氧羰基哌啶 基)_6_硝基喹喔啉(IA-23,2. 45g,0. 005mol) 溶于無水甲醇中(IOmL),加入10% Pb/C(0. OOlmol),通入氫氣后反應(yīng)5小時。抽濾,減壓蒸 除溶劑,即得2,3-雙(4,4,-乙氧羰基哌啶-1-基)-6-氨基喹喔啉(Ia-24)。屯-匪! (300泡,0)(13),δ1. 27 (t, J = 13. 5Hz,6H),1. 83-1. 91 (m,4H),2. 09 (d, J = 7. 2Ηζ,4Η),2· 44-2. 64(m,2H),2· 74-2. 87(m,4H),4· 10 (d, J = 12. 0Ηζ,2Η),4· 17 (q, J =13. 5Ηζ,4Η),4· 32 (d, J = 12. 0Ηζ,2Η),6· 84 (dd, J = 9. OHz and 2. 7Hz, 1Η),6· 92 (d, J =2· 7Ηζ,1Η),7· 51(d,J = 9· 0Ηζ,1Η) ; 13C-NMR(IOOHz, CDCl3), δ :14. 2,28. 3,41. 4,46. 7, 47. 0,60. 5,108. 3,117. 1,127. 3,131. 9,139. 2,145. 2,147. 0,149. 4,175. 0,175. 1 ;MS (ESI) m/z456[M+H]+。實施例27 2-羥基喹喔啉(II’) 將3克鄰硝基苯胺和3克氰乙酸投入到裝有50mL甲苯的茄型燒瓶中,分批加入10 克PC15,回流48小時。冷卻至室溫,減壓蒸餾除去體系中的甲苯溶劑,隨后以乙酸乙酯萃 取(50mLX3),合并得到的有機層,再以蒸餾水洗滌(30mLX3)。用無水硫酸鎂干燥有機層, 抽濾,減壓蒸除溶劑,得到固體2.8克。將以上固體投入到IOmL吡啶中,滴加IN NaOH溶 液10mL,室溫反應(yīng)12小時后,倒入水中,抽濾,濾餅用蒸餾水洗滌,濾液用濃鹽酸調(diào)節(jié)至pH =6,冷卻,析出固體2. 8克。再將此固體溶于混合溶劑(乙醇15mL,水30mL)中,加入次 硫酸鈉5克,回流3小時,冷卻至室溫,減壓蒸除溶劑乙醇,用濃鹽酸調(diào)節(jié)至pH = 6,乙酸乙 酯20mL萃取,得到的有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥,抽濾,減壓蒸除溶劑,殘余物柱層析分離得 2. 3克白色固體(II’),產(chǎn)率72%。Mp 271-272 "C ;1H-NMR(400Hz, DMS0-d6), δ :7· 28-7. 32 (m,2Η),7· 55 (t,J = 7. 6Hz, 1H),7. 77 (d, J = 7. 6Hz, 1H),8. 17 (s, 1H),12. 41 (s, 1H).實施例282-氯喹喔啉(III) 將5克2-羥基喹喔啉溶于20mL三氯氧磷中,加入N,N- 二甲基甲酰胺0. 075mL, 回流5小時,冷卻,減壓抽去大部分三氯氧磷后,把剩余反應(yīng)液傾倒入冰水中,生成大量黃 色固體,抽濾,濾餅用蒸餾水洗滌,干燥后,得2. 8克2-氯喹喔啉(III),產(chǎn)率73%。Mp 46-48 °C ; 1H-NMR (400Hz,CDCl3),δ :7· 78-7. 85 (m,2Η),8. 04 (d,J = 7. 2Hz,1H) ,8. 14 (d, J = 7. 2Hz, 1H),8. 80 (s, 1H).實施例29 (E) -3- (3_ (喹喔啉_3_氧基)苯基)丙烯酸(Ib-I) 將0. 1克的2-氯喹喔啉(III)、0. 12克的(E) _3_羥基苯丙烯酸和0. 17克無水碳 酸鉀投入到裝有5mL四氯化碳的茄型燒瓶中,回流4小時。二氯甲烷萃取,得到的有機層經(jīng) 干燥,過濾,減壓蒸除溶劑,殘余物柱層析分離得到0. 12克黃色固體(Ib-I),產(chǎn)率68%。Mp 165-170°C ;1H-NMR(400Hz, DMS0_d6),δ :6· 58 (d, J = 16. OHz, 1Η),7· 40 (d, J =8. 4Ηζ,1Η),7· 54 (t, J = 8. 0Hz,1Η),7· 61 (d,J = 9. 6Ηζ,1Η),7· 64(s,lH),7. 72-7. 75 (m, 4Η) ,8. 09 (d, J = 8. 0Ηζ,1Η),8. 89(s,lH),12. 41(s,lH) ;MS (EI) m/z 292 (M+)。實施例30 (E)-3-(3-(7-硝基-喹喔啉-2-氨基)苯基)丙烯酸乙酯(IB_2)將2-羥基喹喔啉和(E) -3-羥基苯丙烯酸分別替換成2-羥基_7_硝基喹喔 啉和(E)-3-氨基苯丙烯酸乙酯,其余所需原料、試劑及制備方法同實施例28-29,得 (E)-3-(3-(6-硝基-喹喔啉-2-氨基)苯基)丙烯酸乙酯(IB-2)。為黃色固體,產(chǎn)率57%。Mp 183-193"C51H-WR(400Hz,DMS0-d6),δ :1· 29 (t,J = 7. 2Hz,3Η),4· 23 (q,2Η), 6. 60 (d, J = 16. 0Ηζ,1Η),7. 46-7. 47(m,2H),7. 71(d,J = 16. 0Hz,1H),8. 02-8. 03 (m,1H), 8. 06 (d, J = 8. 8Hz, 1H),8. 18 (dd, J = 2. 4Hz and 8. 8Hz, 1H),8. 25 (s, 1H),8. 52 (d, J = 2. 8Hz, 1H),8· 70 (s,1H),10. 37 (s, 1H) ;MS (EI)m/z364 (M+)。實施例31 (E) -3- (3_ (7_硝基-喹喔啉_2_氨基)苯基)丙烯酸(IB_3)將2-羥基喹喔啉和(E) -3-羥基苯丙烯酸分別替換成2-羥基_7_硝基喹喔啉和 (E) -3-氨基苯丙烯酸,其余所需原料、試劑及制備方法同實施例28-29,得(E) -3- (3- (7-硝 基-喹喔啉-2-氨基)苯基)丙烯酸(IB-3)。為白色固體,產(chǎn)率80%。Mp > 300"C51H-WR (400Hz,DMS0-d6),δ :6. 52 (d,J = 16. 0Hz,1Η),7. 41-7. 48 (m, 2H),7. 64(d,J = 16. 0Hz,1H),8. 02-8. 06(m,2H),8. 17(dd,J = 2. 4Hz and 9. 2Hz,lH), 8. 23(s,lH),8. 51(d,J = 2. 0Hz,1H),8. 70 (s,1H),10. 38 (s,1H) ;MS (EI) m/z 336 (M+)。實施例32 (E) -3- (3_ (6_硝基-喹喔啉_2_氨基)苯基)丙烯酸(IB_4) 將2-羥基喹喔啉和(E) -3-羥基苯丙烯酸分別替換成2-羥基_6_硝基喹喔啉和 (E) -3-氨基苯丙烯酸,其余所需原料、試劑及制備方法同實施例28-29,得(E) -3- (3- (6-硝 基-喹喔啉-2-氨基)苯基)丙烯酸(IB-4)。為黃白色固體。Mp > 300"C51H-WR (400Hz,DMS0-d6),δ :6. 51 (d,J = 16. 0Hz,1Η),7. 43-7. 49 (m, 2H),7. 65(d,J = 16. 0Hz,1H),8. 03-8. 07(m,2H),8. 18(dd,J = 2. 4Hz and 9. 2Hz,lH), 8. 24 (s,1H) ,8. 53 (d, J = 2. OHz, 1H) ,8. 72 (s, 1H),10. 42 (s, 1H) ;MS (EI)m/z 336 (M+)。實施例337-硝基-2-(3,4-乙撐二氧基苯氨基)喹喔啉(IB_5) 將2-羥基喹喔啉和(E) -3-羥基苯丙烯酸分別替換成2-羥基_7_硝基喹喔啉和 3,4-乙撐二氧基苯胺,其余所需原料、試劑及制備方法同實施例28-29,得7-硝基-2-(3, 4-乙撐二氧基苯氨基)喹喔啉(IB-5)。為黃色固體。Mp 205-2100C ;1H-NMR (400Hz, CDCl3), δ :4. 25-4. 33(m,4H),6. 93 (d, J = 8. 4Hz, 1H),7· 06 (dd, J = 2. OHz and 8. 4Hz, 1H),7. 42 (d, J=L 2Hz, 1H),8. 03 (d, J = 9. 2Hz, 1H),8. 22(dd,J = 2. OHz and 9. 2Hz,1H),8. 53 (s,1H),8. 65 (d,J = 2. OHz, 1H) ;MS (EI) m/z 324 (M+)。實施例346-硝基-2-(3,4-乙撐二氧基苯氨基)喹喔啉(IB_6) 將2-羥基喹喔啉和(E) -3-羥基苯丙烯酸分別替換成2-羥基_6_硝基喹喔啉和 3,4-乙撐二氧基苯胺,其余所需原料、試劑及制備方法同實施例28-29,得6-硝基-2-(3, 4-乙撐二氧基苯氨基)喹喔啉(Ib-6)。為黃色固體。Mp 233-235°C ;1H-NMR (400Hz, CDCl3), δ :4· 30-4. 33(m,4H),6· 92 (d, J = 8. 8Hz, 1H),7· 10(dd, J = 2. 8Hz and 8. 8Hz, 1H),7. 47(d, J = 2. 4Hz, 1H),7. 81(d,J = 9. 2Hz, 1H), 8. 05 (s, 1H) ,8. 40 (dd, J = 2. 4Hz and 9. 2Hz,1H),8. 51 (s,1H),8. 80 (d,J = 2. 4Hz,lH); MS (EI) m/z 324 (M+) ο實施例35 (E) -3- (3_ (喹喔啉_2_氨基)苯基)丙烯酸(IB_7) 將(E)-3-羥基苯丙烯酸替換成(E)-3-氨基苯丙烯酸,其余所需原料、試劑及制備方法同實施例29,得(E)-3-(3-(喹喔啉-2-氨基)苯基)丙烯酸(Ib-7)。為黃色固體。 實施例362-氯-5- (7_硝基-喹喔啉_2_氨基)苯甲酸(IB_8)將2-羥基喹喔啉和(E) -3-羥基苯丙烯酸分別替換成2-羥基_7_硝基喹喔啉和 2-氯-5-氨基苯甲酸,其余所需原料、試劑及制備方法同實施例28-29,得2-氯-5-(7-硝 基-喹喔啉-2-氨基)苯甲酸(IB-8)。為黃色固體。Mp 161-165 "C ;1H-NMR(400Hz, DMS0_d6),δ :7· 57 (d, J = 8. 8Hz, 1H),8· 10 (d, J =8. 8Hz, 1H),8· 22 (dd, J = 2. 4Hz and 8. 8Hz, 1H) ,8. 31 (dd, J = 2. 8Hz and 8. 8Hz, 1H), 8. 41 (d, J = 6. 8Hz, 1H) ,8. 48 (d, J = 2. 4Hz,1H),8. 71 (s,1H) ;MS (EI) m/z 344 (M+)。實施例377-硝基-2- (3-乙氧基苯胺)喹喔啉(IB_9) 將2-羥基喹喔啉和(E) -3-羥基苯丙烯酸分別替換成2-羥基_7_硝基喹喔啉和 3-乙氧基苯胺,其余所需原料、試劑及制備方法同實施例28-29,得7-硝基-2-(3-乙氧基 苯胺)喹喔啉(Ib-9)。為黃色固體。Mp lee-nCTC/H-WRGOOHzJMSO-dj;),δ :1· 40 (t,J = 7. 2Hz,3Η),4· 08 (q,2Η), 6. 70 (d, J = 7. 6Ηζ,1Η),7. 08-7. 11 (m,2H),7. 51 (s,1H),7. 80 (t, J = 8. OHz, 1Η) ,8. 20 (s, 1Η) ,8. 52 (s, 1Η) ,8. 63 (t, J = 8. OHz, 1Η) ;MS (EI)m/z 310 (M+) 實施例387-硝基-2-苯胺基喹喔啉(Ib-IO) 將2-羥基喹喔啉和(E) -3-羥基苯丙烯酸分別替換成2-羥基_7_硝基喹喔啉和苯 胺,其余所需原料、試劑及制備方法同實施例28-29,得7-硝基-2-苯胺基喹喔啉(ΙΒ-10)。 為黃色固體。Mp Zsoisst^1H-WRGooHzjCDCl3), δ 7. 22 (t, J = 7. 2Hz, 1H), 7. 46 (t, J = 7. 6Hz,1Η),7. 76(d,J = 7. 6Hz,2Η),8. 05 (d,J = 9. 2Hz,1Η),8. 24 (dd,J = 2. 8Hz and 9. 2Hz, 1Η) ,8. 56 (s, 1Η) ,8. 67 (d, J = 2. 4Hz, 1Η) ;MS (EI)m/z 265 (M+)。實施例393-(3-(7-硝基-喹喔啉-2-氨基)苯基)丙酸(Ib-II)
29 將2-羥基喹喔啉和(E) -3-羥基苯丙烯酸分別替換成2-羥基_7_硝基喹喔啉 和3-(3-氨基苯基)丙酸,其余所需原料、試劑及制備方法同實施例28-29,得3-(3-(7-硝 基-喹喔啉-2-氨基)苯基)丙酸(Ib-II)。為到黃色固體。Mp 239-245 "C51H-WrgooHzjDMSo-CI6), δ :2· 59 (t,J = 7. 6Hz,2Η),2. 89 (d, J = 7. 6Hz,2H),6. 97(d,J = 7. 6Hz,lH),7. 32 (t, J = 8. 0Hz,1H),7. 81 (s,1H),7. 88 (d,J =8. OHz,1H) ,8. 05 (d, J = 9. 2Hz, 1H) ,8. 17 (dd, J = 2. 4Hz and 8. 8Hz, 1H) ,8. 50 (d, J = 2. 4Hz, 1H) ,8. 70 (s, 1H), 10. 26 (s, 1H) ;MS (EI)m/z 338 (M+)。實施例40 (E)-3-(3-(喹喔啉-2-氨基)苯基)丙烯酸乙酯(IB_12) 將(E)-3-羥基苯丙烯酸替換成(E)-3-氨基苯丙烯酸乙酯,其余所需原料、試劑及 制備方法同實施例29,得(E)-3-(3-(喹喔啉-2-氨基)苯基)丙烯酸乙酯(IB-12)。為黃 色固體。Mp 110-120°C jH-WRQOOHz,CDCl3),δ 1. 36 (t, J = 7. 2Hz,3H) ,4. 30(q,2H), 6. 48 (d, J = 16. OHz, 1Η),7. 25 (d, J = 7. 6Hz, 1Η),7. 39 (t, J = 8. OHz, 1Η),7. 49 (t, J = 8. OHz, 1Η),7· 65 (t, J = 7. 6Hz, 1Η),7. 71 (d, J = 16. OHz, 1Η),7. 80-7. 84(m,2H),7· 94 (d, J =8. OHz, 1Η),8· 02 (s,1Η),8· 45 (s, 1Η) ;MS (EI)m/z319 (M+)。實施例412-(3,4-乙撐二氧基苯氨基)喹喔啉(IB_13)
將(E)-3-羥基苯丙烯酸替換成3,4-乙撐二氧基苯胺,其余所需原料、試劑及制備 方法同實施例29,得2-(3,4-乙撐二氧基苯氨基)喹喔啉(IB-13)。為黃色固體。Mp 133-138°C ;1H-NMR(400Hz, CDCl3), δ :4· 29-4. 30(m,4H),6· 89 (d, J = 8. 4Hz, 1H),7. 03 (dd, J=L 6Hz and 8. 4Hz, 1H),7. 27 (s, 1H),7. 39 (s, 1H),7. 46 (t, J = 8. OHz, 1Η),7· 63(t, J = 8. OHz, 1Η),7· 78(d, J = 8. 4Hz, 1Η),7· 92(d, J = 8. OHz, 1Η),8· 42 (s, 1Η); MS (EI) m/z 279 (M+) ο實施例423- (3-(喹喔啉_2_氨基)苯基)丙酸(ΙΒ_14) 將(E)-3-羥基苯丙烯酸替換成3-(3-氨基苯基)丙酸,其余所需原料、試劑及制備方法同實施例29,得3-(3-(喹喔啉-2-氨基)苯基)丙酸(Ib-14)。為黃色固體。Mp 198-201 "C ;1H-NMR(400Hz, DMS0_d6),δ :2· 59 (t, J = 7. 2Ηζ,2Η),2· 86 (d, J =7. 2Hz,2H),6. 91(d,J = 6. 8Hz,lH),7. 28 (t, J = 8. 0Hz,lH),7. 46 (t, J = 7. 6Hz,lH), 7. 64 (t, J = 7. 2Hz, 1H),7. 74 (d, J = 8. 4Hz, 1H),7. 78 (s, 1H),7. 84-7. 89(m,2H),8. 55 (s, 1H) ,9. 89 (s, 1H) ;MS (EI)m/z 293 (M+)。實施例43 (E) -3- (3_ (喹喔啉_2_氨基)苯基)_2_甲基-丙烯酸(IB_15) 將(E)-3-羥基苯丙烯酸替換成2-甲基-3-(3_氨基苯基)丙烯酸,其余所需原 料、試劑及制備方法同實施例29,得(E)-3-(3-(喹喔啉-2-氨基)苯基)-2-甲基-丙烯酸 (Ib-15)。為黃色固體。Mp 235-2450C ;1H-NMR(400Hz, DMS0-d6), δ :2. 19 (s,3Η),7. 12 (d,J = 8. 0Hz,1Η),
7.42-7. 50(m,2H),7. 62-7. 73(m,3H),7. 81(d,J = 8. OHz, 1H), 7. 87 (d, J = 8. OHz, 1H),
8.37 (s,1H),8. 57 (s, 1H),10. 04 (s, 1H),12. 51 (s,1H) ;MS (EI)m/z 305 (M+)。實施例44 (E) -3- (3_ (喹喔啉_2_氨基)苯基)丙_2_烯醇(IB-16) 將(E)-3-羥基苯丙烯酸替換成3-(3-氨基苯基)丙_2_烯醇,其余所需原 料、試劑及制備方法同實施例29,得(E)-3-(3-(喹喔啉-2-氨基)苯基)丙-2-烯-1-醇 (IB-16)。為黃色固體。Mp 90-98 "C ;1H-NMR(400Hz, CDCl3), δ :5· 18 (d, J = 5. 6Hz,2H) ,6. 48-6. 55 (m, 1H),6· 77 (d, J = 16. OHz, 1Η),6· 84-6. 87 (m, 1Η),6· 95-7. 05 (m,2Η),7· 19-7. 24 (m, 1Η),
7.59 (d, J = 8. OHz, 1Η),7· 70 (t, J = 8. OHz, 1Η),7· 87 (d, J = 8. 8Hz, 1Η),8· 04 (d, J =
8.OHz, 1Η),8· 53 (s,1Η) ;MS (EI)m/z277 (M+)。實施例452,4-二氯喹唑啉(IIIa) 將2. 0克的亞苯甲?;搴?. 6mL的N,N- 二甲基苯胺投入到6mL的三氯氧磷中, 回流7小時后,冷卻至室溫,減壓抽去大部分三氯氧磷后,把剩余反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到冰水中,攪 拌,生成大量土黃色固體,抽濾,濾餅用蒸餾水洗滌,干燥后,得黃綠色固體(IIIa) 1.6克,產(chǎn) 率 65%。Mp Iis-Iigt^1H-WRGOOHzjCDCl3), δ 7. 75-7. 79 (m, 1H), 8. 02-8. 03 (m, 2H), 8. 29 (d, J = 8. 4Hz, 1Η).
實施例462-氯喹唑啉(IIIb) 將0. 5克的2,4_ 二氯喹唑啉(IIIa)、含9% NH40H的飽和鹽水IOmL和0. 5克的 活化鋅粉投入到裝有IOmL 二氯甲烷的茄型燒瓶中,回流4小時。冷卻,抽濾除去鋅粉,濾液 減壓蒸除溶劑,用乙酸乙酯萃取,得到的有機層經(jīng)干燥,過濾,減壓蒸除溶劑,殘余物柱層析 分離得0. 2克的2-氯喹唑啉(IIIb),產(chǎn)率40%。Mp 101-109 °C ^H-WRGOOHz,CDCl3),δ :7· 70-7. 73 (m,1H),7. 97-8. 04 (m,3H), 9. 33 (s,1H).實施例47 (E) -3- (3_ (喹唑啉_2_氨基)苯基)丙烯酸(Ic-I) 將2-氯喹唑啉(IIIB,0. 33g,0. 002mol)、3_(3_ 氨基苯基)丙烯酸(0. 49g, 0. 003mol)投入到N,N- 二甲基甲酰胺中(5mL),反應(yīng)10小時。有機溶劑萃取,得到的有機 層經(jīng)干燥,過濾,減壓蒸除溶劑,殘余物柱層析分離得(E)-3-(3-(喹唑啉-2-氨基)苯基) 丙烯酸(Ic-I)。為黃色固體。Mp 225-230°C ;1H-NMR (400Hz, DMS0_d6),δ :6. 47 (d, J = 16. OHz,1H),7. 30 (d, J =7. 6Hz, 1H),7· 36-7. 43 (m,2Η),7. 56 (d, J = 16Hz, 1H),7. 70 (d, J = 8. 4Hz, 1H),8· 34 (t, J =7. 2Hz, 1H),7· 94 (d, J = 8. OHz, 1Η),8· 03 (d, J = 7. 6Hz, 1Η),8· 29 (s, 1Η),9· 34 (s,1Η), 9.96 (s,1Η) ;MS (EI) m/z 291 (M+) 實施例482-氯喹啉(III)將2-羥基喹啉(1. 45g,0. Olmol)和五氯化磷(2g)投入到三氯氧磷中(5mL),回流 5小時后,冷卻,減壓抽去大部分三氯氧磷后,把剩余反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到冰水中,二氯甲烷萃取, 干燥,抽濾,濃縮淡黃色油狀物(III)。1H-NMR (400Hz, CDCl3), δ 7. 42 (d, J = 8. 8Hz, 1H) ,7. 59 (t, J = 7·6Ηζ,1Η),
7.77 (t, J = 7. 6Hz, 1H),7· 85 (d, J = 8. OHz, 1Η),8· 07 (d, J = 8. 4Hz, 1Η),8· 14 (d, J =
8.4Hz,1Η)。實施例49 (E) -3- (3_ (喹啉_2_氨基)苯基)丙烯酸(Id-I) 將 2-氯喹啉(III,0. 33g,0. 002mol)、3_(3_氨基苯基)丙烯酸(0. 49g,0. 003mol)
投入到N,N-二甲基甲酰胺中(5mL),反應(yīng)10小時。有機溶劑萃取,得到的有機層經(jīng)干燥,過 濾,減壓蒸除溶劑,殘余物柱層析分離得(E)-3-(3-(喹啉-2-氨基)苯基)丙烯酸(Id-I)。 為黃色固體。Mp > 300 "C ;1H-NMR(400Hz, DMS0_d6),δ 6. 60 (d, J = 16. OHz, 1H), 7. 34 (d, J =8. 8Hz, 1H),7. 48-7. 53 (m, 2H),7. 56 (d, J = 8. OHz, 1H),7. 62-7. 66 (m, 3H),7. 76 (t, J =
7.6Hz, 1H) ,7. 88 (d, J = 7. 6Hz,1H),7. 94 (d,J = 7. 6Hz,1H),8. 04 (s,1H),8. 42 (d,J =
8.8Hz, 1H), 11. 29 (s, 1H) ;MS (EI)m/z 289 (M+)。實施例502-氯苯并咪唑(III) 將1克的2-羥基苯并咪唑投入到裝有IOmL三氯氧磷的三口燒瓶中,加熱至 110°c,回流15分鐘后,滴加15mL的三氯化磷(速率為16d/min),回流1小時,冷卻,加入 25mL的乙腈,攪拌,緩慢滴加冰水,至沒有氯化氫氣體生成,生成大量灰白色固體,抽濾,濾 餅用蒸餾水洗滌,干燥后,得0. 8克的2-氯苯并咪唑(III),產(chǎn)率71 %。1H-NMR (400Hz, CDCl3), δ :7· 68—7. 71 (m,2Η),7· 24—7. 27 (m,2Η) ·實施例51 (E)-3-(3-(苯并咪唑_2_氨基)苯基)丙烯酸(Ie-I)將2-氯苯并咪唑(III,0. 30g,0. 002mol)、3-(3_ 氨基苯基)丙烯酸(0. 49g, 0. 003mol)投入到N,N- 二甲基甲酰胺中(5mL),反應(yīng)10小時。有機溶劑萃取,得到的有機 層經(jīng)干燥,過濾,減壓蒸除溶劑,殘余物柱層析分離得(E)-3-(3-(喹啉-2-氨基)苯基)丙 烯酸(Ie-I),為黃色固體。Mp 271-278 °C ; 1H-NMR(400Hz,DMS0-d6),δ 6. 46 (d, J = 8. OHz, 1H),
6.99-7. 01 (m, 2H),7. 26 (d, J = 7. 6Hz, 1H),7. 33-7. 39 (m, 3H),7. 57 (d, J = 16. OHz, 1H),
7.84 (d, J = 8. 0Hz, 1H), 7. 97 (s, 1H) ,9. 54 (s, 1H), 11. 05 (s, 1H), 12. 38 (s, 1H) ;MS (EI)m/z 279 (M+)。實施例52本發(fā)明化合物對RhoA-GTP結(jié)合域抑制活性的測定采用人腦微血管平滑肌細(xì)胞,以含10%胎牛血清的DMEM為培養(yǎng)基,37°C,5% CO2 的條件下進行傳代培養(yǎng)。試驗取3-5代的血管平滑肌細(xì)胞,待其生長至70%融合時,換用無 血清DMEM培養(yǎng)24小時,然后加入2. 5 μ M化合物進行干預(yù),1小時后,用5 μ g/mL RhoA激動 劑溶血磷脂酸(LPA)刺激細(xì)胞3分鐘,最后按照Cytoskeleton公司的試劑盒(G-LISA RhoA Activation Assay Biochem Kit)操作方法,提取細(xì)胞中的總蛋白,隨之把其加入到預(yù)先包 被好RBD (Rho Binding Domain)的96孔板中,根據(jù)活化狀態(tài)下的RhoA能與RBD結(jié)合,而非 活化狀態(tài)下的RhoA無法與之結(jié)合的原理,測定其中活化狀態(tài)RhoA的含量(以O(shè)D49tl表示), 從而得出不同化合物對RhoA的抑制活性。整個試驗分為三組1空白組,即細(xì)胞換用無血
清DMEM培養(yǎng)24小時后,不用藥物干預(yù)和溶血磷脂酸的刺激;2對照組,即細(xì)胞換用無血清 DMEM培養(yǎng)24小時后,不加藥物干預(yù),但給予溶血磷脂酸的刺激;3加藥組,即細(xì)胞換用無血 清DMEM培養(yǎng)24小時后,加入藥物干預(yù),同時給予溶血磷脂酸的刺激。以下列公式得出待測 化合物在2. 5 μ M下百分抑制率,計算公式為(加藥組OD49tl值-空白組OD49tl值)/ (對照組 OD490值-空白組OD49tl值)X 100 %,化合物活性測試結(jié)果如表1。表1取代苯并氮雜環(huán)類衍生物類化合物對RhoA抑制率數(shù)據(jù) 由表1可以· 出,本發(fā)明的具有結(jié)構(gòu)通式(I)的取代苯并氮雜環(huán)類化合物大部3
具有較強的RhoA-GTP抑制活性,說明本發(fā)明的化合物為RhoA抑制劑。實施例53本發(fā)明部分化合物對RhoA-GTP結(jié)合域半數(shù)有效抑制濃度(IC5tl)的測定選取2. 5Μ抑制率在70%以上的化合物測IC5tl,選擇合適的化合物濃度梯度,實驗 方法和體系如實施例52。根據(jù)化合物在不同濃度下抑制溶血磷脂酸的刺激,降低活化狀態(tài) RhoA的含量(以O(shè)D49tl表示),計算化合物在不同濃度下對RhoA的抑制率,使用Sigmoidal 公式用origin軟件進行擬合得到化合物的IC5tl值,結(jié)果見表2 (為)和圖1 5。表2取代苯并氮雜環(huán)類衍生物類化合物對RhoA抑制IC5tl 由表2可以看出,本發(fā)明的具有結(jié)構(gòu)通式(I)的部分取代苯并氮雜環(huán)類化合物具 有微摩級(μ M)的RhoA-GTP抑制活性,說明本發(fā)明的化合物為RhoA抑制劑?;衔铴│?7、Ιβ_13、Ιβ_14、Ιβ_16和Id-I對RhoA抑制的量效曲線圖見圖1 5。 由量效曲線圖可以看出,這5個抑制劑對RhoA的抑制活性具有較好的濃度依賴性。上述實例只為說明本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思及特點,其目的在于讓熟悉此項技術(shù)的人是 能夠了解本發(fā)明的內(nèi)容并據(jù)以實施,并不能以此限制本發(fā)明的保護范圍。凡根據(jù)本發(fā)明精 神實質(zhì)所做的等效變換或修飾,都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其結(jié)構(gòu)通式如式(I)所示其中,R1選自以下基團的任意一種含有1~3碳原子的烷基或取代烷基;苯基,所述苯基可任選被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代H、鹵素、C1 C6直鏈或支鏈烴基、羥基、C1 C4烷氧基、C 1 C4不飽和烴氧基、羧基、羧基取代的C1 C6飽和或不飽和烴基、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巰基和C1 C4?;籖2選自H或 ZR1取代基;R3選自H、硝基、三氟甲基、氨基或甲氧基;X和Y各自獨立的選自N或CH;Z選自N或O;n=0或1。FSA00000216280100011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于所述化合物的結(jié) 構(gòu)通式如式(Ia)所示 其中,R1選自以下基團的任意一種 含有1 3碳原子的烷基或取代烷基;苯基,所述苯基可任選被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代Η、鹵素、 C1-C6直鏈或支鏈烴基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4不飽和烴氧基、羧基、羧基取代的C1-C6 飽和或不飽和烴基、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巰基和C1-C4?;?; R3選自H、硝基、三氟甲基、氨基或甲氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于所述化合物的結(jié) 構(gòu)通式如式(Ib)所示 其中,R1選自以下基團的任意一種 含有1 3碳原子的烷基或取代烷基;苯基,所述苯基可任選被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代Η、鹵素、 C1-C6直鏈或支鏈烴基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4不飽和烴氧基、羧基、羧基取代的C1-C6 飽和或不飽和烴基、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巰基和C1-C4?;?; R3選自H、硝基、三氟甲基、氨基或甲氧基; Z選自N或0 ;η = 0或1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于所述化合物的結(jié) 構(gòu)通式如式(Ie)所示 其中,R1選自以下基團的任意一種 含有1 3碳原子的烷基或取代烷基;苯基,所述苯基可任選被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代H、鹵素、 C1-C6直鏈或支鏈烴基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4不飽和烴氧基、羧基、羧基取代的C1-C6 飽和或不飽和烴基、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巰基和C1-C4?;?R3選自H、硝基、三氟甲基、氨基或甲氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于所述化合物的結(jié) 構(gòu)通式如式(Id)所示其中,R1選自以下基團的任意一種 含有1 3碳原子的烷基或取代烷基;苯基,所述苯基可任選被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代H、鹵素、 C1-C6直鏈或支鏈烴基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4不飽和烴氧基、羧基、羧基取代的C1-C6 飽和或不飽和烴基、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巰基和C1-C4?;?; R3選自H、硝基、三氟甲基、氨基或甲氧基。
6.一種藥物組合物,其特征在于,該藥物組合物包含治療有效量的一種或多種權(quán)利要 求1 5中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體 或稀釋劑。
7.一種制備權(quán)利要求1所述的化合物的方法,其特征在于所述方法包括以下步驟 (1)使式(II)的化合物 或式(II’)的化合物在催化劑存在的條件下發(fā)生鹵代反應(yīng),生成式(III)的化合物 ⑵使式(III)的化合物發(fā)生N-烷基化反應(yīng)生成式⑴的化合物; 上述各式中R1選自以下基團的任意一種 含有1 3碳原子的烷基或取代烷基; 苯基,所述苯基可任選被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代H、鹵素、 C1-C6直鏈或支鏈烴基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4不飽和烴氧基、羧基、羧基取代的C1-C6 飽和或不飽和烴基、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巰基和C1-C4酰基; R2選自H或-ZR1取代基; R3選自H、硝基、三氟甲基、氨基或甲氧基;X和Y各自獨立的選自N或CH;Z選自N或0;n = 0或1 選自F、Cl、Br。
8. 一種制備權(quán)利要求1所述的化合物的方法,其特征在于所述方法包括以下步驟 (1)使式(II”)的化合物(2)使式(III’ )的化合物發(fā)生N-烷基化反應(yīng)生成式(I)的化合物; 上述各式中R1選自以下基團的任意一種 含有1 3碳原子的烷基或取代烷基;苯基,所述苯基可任選被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代H、鹵素、 C1-C6直鏈或支鏈烴基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4不飽和烴氧基、羧基、羧基取代的C1-C6 飽和或不飽和烴基、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巰基和C1-C4?;?R2選自H或-ZR1取代基; R3選自H、硝基、三氟甲基、氨基或甲氧基;X和Y各自獨立的選自N或CH;Z選自N或0;n = 0或1 選自F、Cl、Br。 9. 一種制備權(quán)利要求1所述的化合物的方法,其特征在于所述方法包括以下步驟 (1)使式(VI)的化合物在催化劑存在的條件下發(fā)生鹵代反應(yīng),生成式(III’ )的化合物 (VI)在催化劑存在的條件下發(fā)生鹵代反應(yīng),生成式(IIIa)的化合物 (IIIa);(2)將式(IIIa)的化合物還原成式(IIIb)的化合物 (IIIb);(3)使式(IIIb)的化合物進行N-烷基化反應(yīng)生成式(I)的化合物; 上述各式中R1選自以下基團的任意一種含有1 3碳原子的烷基或取代烷基;苯基,所述苯基可任選被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代H、鹵素、 C1-C6直鏈或支鏈烴基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4不飽和烴氧基、羧基、羧基取代的C1-C6 飽和或不飽和烴基、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巰基和C1-C4?;?R2選自H或-ZR1取代基; R3選自H、硝基、三氟甲基、氨基或甲氧基;X和Y各自獨立的選自N或CH;Z選自N或0;n = 0或1 選自F、Cl、Br。
一種權(quán)利要求1 5中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防或 治療RhoA介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其結(jié)構(gòu)通式如式(I)所示其中,R1選自以下基團的任意一種含有1~3碳原子的烷基或取代烷基;苯基,所述苯基可任選被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代H、鹵素、C1-C6直鏈或支鏈烴基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4不飽和烴氧基、羧基、羧基取代的C1-C6飽和或不飽和烴基、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巰基和C1-C4?;籖2選自H或-ZR1取代基;R3選自H、硝基、三氟甲基、氨基或甲氧基;X和Y各自獨立的選自N或CH;Z選自N或O;n=0或1。
文檔編號C07D401/14GK101921238SQ20101024475
公開日2010年12月22日 申請日期2010年8月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月4日
發(fā)明者馮恩光, 張彥, 朱維良, 李劍, 李洪林, 柳紅, 沈旭, 繆麗燕, 蔣華良, 鄧菁, 馬晟 申請人:蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院;中國科學(xué)院上海藥物研究所;華東理工大學(xué)
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