專利名稱：5-羥甲基噻唑的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，特別是涉及一種5-羥甲基噻唑的制備方法。
背景技術：
5-羥甲基噻唑(5-Hydroxymethylthiazole)是一種合成抗AIDS藥物利托那韋 的重要中間體。目前文獻上主要記載了兩種該物質的制備方法。美國專利第5712400號 中公開了一種制備方法，該方法是以2-氯-5-氯甲基噻唑作為原料，利用甲酸鈉、庚烷將 2-氯-5-氯甲基噻唑水解而得到2-氯-5-羥甲基噻唑，然后用H2、Pd/C還原2-氯-5-羥 甲基噻唑而得到產(chǎn)物5-羥甲基噻唑，該反應的反應式如下 這種制備方法的缺點是所用的催化劑鈀碳、鎳價格昂貴，從而導致生產(chǎn)成本升高。 另外，使用氫氣時需要高壓，這樣就會給生產(chǎn)帶來危險。此外，反應時間長，需要18-24小 時，因此不適于工業(yè)化生產(chǎn)。中國專利第101260100號中公開了另一種制備方法。該方法也是以2_氯_5_氯 甲基噻唑作為原料，通過酯化、鋅粉還原、水解而得到產(chǎn)物5-羥甲基噻唑，該反應的反應式
如下 雖然這種方法避免了催化氫化，所以可以簡化操作工藝，但由于所用的原料醋酸 的用量較大，因此生產(chǎn)成本仍然較高。

發(fā)明內容
為了解決上述問題，本發(fā)明的目的在于提供一種反應時間短并且生產(chǎn)成本低的 5-羥甲基噻唑的制備方法。為了達到上述目的，本發(fā)明提供的5-羥甲基噻唑的制備方法是以2-氯-5-羥甲 基噻唑作為原料，以飽和脂肪醇ROH作為溶劑，鋅粉和無機酸作為還原劑，在O 100°C的 反應溫度下反應1 10小時，反應結束后將反應液過濾、濃縮，再用氫氧化鈉中和至PH為 9 10，然后用乙酸乙酯萃取而得到粗品，最后將粗品減壓蒸餾而得到5-羥甲基噻唑。所述的飽和脂肪醇ROH中R為碳原子數(shù)1到4的直鏈烷基。所述的飽和脂肪醇選自甲醇、乙醇和丙醇中的一種。所述的飽和脂肪醇與2-氯-5-羥甲基噻唑的用量比為5 20ml Igo
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所述的鋅粉與2-氯-5-羥甲基噻唑的用量比0.5 5. Omol Imol0所述的無機酸選自鹽酸、氫溴酸和硫酸中的一種。所述的無機酸與2-氯-5-羥甲基噻唑的用量比為1 5. Omol Imol0所述的反應溫度為25 80°C。本發(fā)明提供的5-羥甲基噻唑的制備方法是以2-氯-5-羥甲基噻唑作為原料，使 用乙醇作為溶劑，利用鋅粉和無機酸作為還原劑經(jīng)反應而獲得產(chǎn)物。由于本方法的反應時 間僅需3 5小時，因此反應時間短。另外，所獲得的產(chǎn)物純度高于90%，并且還原劑無機 酸的價格低廉且易得，因此可以大幅度降低生產(chǎn)成本。此外，本方法的操作過程簡單，反應 條件溫和，因此適于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式實施例1 在50ml的反應瓶中加入IOml甲醇、1. 5g (IOmmol) 2_氯-5-羥甲基噻唑和 1. 7g(26mmol)鋅粉，將上述混合液加熱到50°C，然后慢慢加入30ml鹽酸(IN)，在60°C的 溫度下反應2小時，用TLC或者HPLC進行檢測，直至原料完全消失，停止反應，將反應液過 濾、濃縮，用氫氧化鈉中和至PH為9，然后用乙酸乙酯萃取而得到粗品，最后將粗品減壓蒸 餾而脫去溶劑，收集115 122°C (24mmHg)的餾分，得1.05g 5-羥甲基噻唑。經(jīng)測定純度 為94%，收率為85%。實施例2 在250ml的反應瓶中加入IOOml乙醇、15g (0. Imol) 2_氯-5-羥甲基噻唑和 13. 5g(0. 20mol)鋅粉，將上述混合液加熱到50°C，然后慢慢加入150ml鹽酸(2N)，在70°C 的溫度下反應2小時，用TLC或者HPLC進行檢測，直至原料完全消失，停止反應，將反應液 過濾、濃縮，用氫氧化鈉中和至PH為10，然后用乙酸乙酯萃取而得到粗品，最后將粗品減壓 蒸餾而脫去溶劑，收集115 122°C (24mmHg)的餾分，得8. 5g 5-羥甲基噻唑。經(jīng)測定純度 % 99. 3% (HPLC)，收率為 74%。實施例3 在50ml的反應瓶中加入IOml正丙醇、1. 5g (IOmmol) 2_氯-5-羥甲基噻唑和 0. 95g(15mmol)鋅粉，將上述混合液加熱到50°C，然后慢慢加入3ml硫酸(6N)，在40°C的 溫度下反應5小時，用TLC或者HPLC進行檢測，直至原料完全消失，停止反應，將反應液過 濾、濃縮，用氫氧化鈉中和至PH為9，然后用乙酸乙酯萃取而得到粗品，最后將粗品減壓蒸 餾而脫去溶劑，收集115 122°C (24mmHg)的餾分，到l.lg 5-羥甲基噻唑。經(jīng)測定純度為 91%，收率為95%。實施例4 在250ml的反應瓶中加入IOOml乙醇、45g (0. 3mol) 2_氯-5-羥甲基噻唑和 33g(0. 5mol)鋅粉，然后慢慢加入75ml鹽酸(6N)，在60°C的溫度下反應2小時，用TLC或 者HPLC進行檢測，直至原料完全消失，停止反應，將反應液過濾、濃縮，用氫氧化鈉中和至 PH為10，然后用乙酸乙酯萃取而得到粗品，最后將粗品減壓蒸餾而脫去溶劑，收集115 1220C (24mmHg)的餾分，得25g 5-羥甲基噻唑。經(jīng)測定純度為99. 5% (HPLC)，收率為72%。
權利要求
一種5 羥甲基噻唑的制備方法，其特征在于所述的5 羥甲基噻唑的制備方法是以2 氯 5 羥甲基噻唑作為原料，以飽和脂肪醇ROH作為溶劑，鋅粉和無機酸作為還原劑，在0～100℃的反應溫度下反應1～10小時，反應結束后將反應液過濾、濃縮，再用氫氧化鈉中和至PH為9～10，然后用乙酸乙酯萃取而得到粗品，最后將粗品減壓蒸餾而得到5 羥甲基噻唑。
2.根據(jù)權利要求1所述的5-羥甲基噻唑的制備方法，其特征在于所述的飽和脂肪醇 ROH中R為碳原子數(shù)1到4的直鏈烷基。
3.根據(jù)權利要求2所述的5-羥甲基噻唑的制備方法，其特征在于所述的飽和脂肪醇 選自甲醇、乙醇和丙醇中的一種。
4.根據(jù)權利要求1所述的5-羥甲基噻唑的制備方法，其特征在于所述的飽和脂肪醇 與2-氯-5-羥甲基噻唑的用量比為5 20ml Igo
5.根據(jù)權利要求1所述的5-羥甲基噻唑的制備方法，其特征在于所述的鋅粉與 2_氯-5-羥甲基噻唑的用量比0. 5 5. Omol Imol。
6.根據(jù)權利要求1所述的5-羥甲基噻唑的制備方法，其特征在于所述的無機酸選自 鹽酸、氫溴酸和硫酸中的一種。
7.根據(jù)權利要求1所述的5-羥甲基噻唑的制備方法，其特征在于所述的無機酸與 2-氯-5-羥甲基噻唑的用量比為1 5. Omol Imol0
8.根據(jù)權利要求1所述的5-羥甲基噻唑的制備方法，其特征在于所述的反應溫度為 25 80 。
全文摘要
一種5-羥甲基噻唑的制備方法。其是以2-氯-5-羥甲基噻唑為原料，以飽和脂肪醇為溶劑，鋅粉和無機酸為還原劑，在0～100℃的反應溫度下反應1～10小時，反應結束后將反應液過濾、濃縮，用氫氧化鈉中和至pH為9～10，用乙酸乙酯萃取得到粗品，將粗品減壓蒸餾得到5-羥甲基噻唑。由于本發(fā)明提供的5-羥甲基噻唑的制備方法的反應時間僅需3～5小時，因此反應時間短。另外，所獲得的產(chǎn)物純度高于90％，并且還原劑無機酸的價格低廉且易得，因此可大幅度降低生產(chǎn)成本。此外，本方法操作過程簡單，反應條件溫和，因此適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D277/24GK101914073SQ201010241399
公開日2010年12月15日 申請日期2010年7月30日 優(yōu)先權日2010年7月30日
發(fā)明者宋洪海, 宋英俊, 彭嘯, 楊民文, 林大勇, 陳繼德 申請人:天津市煒杰科技有限公司