專利名稱：制備用于非離子x射線造影劑的中間體的連續(xù)法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
總體而言，本發(fā)明涉及非離子X-射線造影劑的大規(guī)模合成。本發(fā)明還涉及非離子 X-射線造影劑的工業(yè)制備中的關(guān)鍵中間體5-氨基-N，N'-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4， 6_三碘間苯二甲酰胺(化合物B)的合成和純化的改良方法。具體而言，本發(fā)明涉及用于化 合物B的碘化反應(yīng)和后續(xù)純化的連續(xù)法。
背景技術(shù)：
非離子X-射線造影劑構(gòu)成了非常重要的一類大量生產(chǎn)的藥物化合物。5-[N_(2， 3_ 二羥基丙基)_乙酰氨基]-N，N'-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-間苯二甲酰胺 (“碘海醇(ioheXol)”)、5-[N-(2-羥基-3-甲氧基丙基)乙酰氨基]-N，N'-雙(2，3-二 羥基丙基)-2，4，6-三碘-間苯二甲酰胺(“碘噴托(iopentol)”)、N，N'-雙(2，3-二羥 基丙基)-5_[(2-羥基乙?；?-(2_羥乙基)氨基]-2，4，6-三碘-苯-1，3-二甲酰胺(“碘 佛醇(ioversol)”)和1，3_雙(乙酰氨基)-N，N'-雙[3，5-雙(2，3-二羥基丙基-氨基 羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羥基丙烷(“碘克沙醇(iodixanol) ”)是此類化合物的重要 實(shí)例。它們通常含有一個(gè)或兩個(gè)三碘代苯環(huán)。舉例而言，以商品名Visipaque 銷售的碘克沙醇是在χ-射線診斷方法中最常用 的藥劑之一。它由挪威(Norway)林德斯內(nèi)斯角(Lindesnes)的GE Healthcare大量生產(chǎn)。碘 克沙醇的工業(yè)生產(chǎn)涉及以下的方案1所示的多步化學(xué)合成。還參見美國專利第6，274，762 號(hào)和第RE38，856號(hào)。為了減少終產(chǎn)物的成本，優(yōu)化每個(gè)合成步驟至關(guān)重要。即使反應(yīng)設(shè)計(jì) 中很小的改進(jìn)都可導(dǎo)致大規(guī)模生產(chǎn)中顯著的節(jié)省。在碘化反應(yīng)中，5-氨基-N，N'-雙(2，3-二羥基丙基)_間苯二甲酰胺(也被稱 作氨基間苯二甲酸雙酰胺、AIPA雙酰胺或ABA)用氯化碘碘化以產(chǎn)生化合物B。該改進(jìn)涉及 用于制備化合物B的連續(xù)碘化和純化的方法。
權(quán)利要求
一種用于工業(yè)制備5 氨基 N，N′ 雙(2，3 二羥基丙基) 2，4，6 三碘間苯二甲酰胺(化合物B)的方法，所述方法包括以下依次并且連續(xù)的步驟(1)在約60℃ 約90℃的溫度下、pH為約2 約3下在第一反應(yīng)器中用氯化碘碘化5 氨基 N，N′ 雙(2，3 二羥基丙基) 間苯二甲酰胺(ABA)或ABA HCl；(2)通過加入淬滅劑至第二反應(yīng)器中在第二反應(yīng)器中淬滅碘化反應(yīng)；(3)通過加入脫色劑，在pH高于約4下在第三反應(yīng)器中使已淬滅的反應(yīng)混合物脫色；(4)在第四反應(yīng)中通過冷卻至約25℃ 約45℃的溫度使已脫色的混合物結(jié)晶；以及(5)過濾并洗滌化合物B的晶體。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于合成非離子X-射線造影劑的工業(yè)制備中的中間體5-氨基-N，N′-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘間苯二甲酰胺(化合物B)的改進(jìn)方法。具體而言，其涉及碘化反應(yīng)并隨后純化化合物B的連續(xù)方法。
文檔編號(hào)C07C237/46GK101962340SQ201010241179
公開日2011年2月2日 申請日期2010年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月21日
發(fā)明者A·阿斯基爾德森, L·T·霍爾馬斯, T·J·索倫森 申請人:通用電氣醫(yī)療集團(tuán)股份有限公司