專利名稱：用于合成非離子x射線造影劑的使用降低的體積的乙酸酐的乙?；闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
概言之，本發(fā)明涉及非離子X射線造影劑的大規(guī)模合成。本發(fā)明進(jìn)一步涉及合成 5_乙酰氨基-N，N'-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘間苯二酰胺(“化合物A”)的改 進(jìn)的方法，該化合物是工業(yè)制備非離子X射線造影劑中的中間體。具體而言，它涉及5-氨 基-N，N'-雙(2，3_ 二羥基丙基)-2，4，6_三碘-1，3-苯二甲酰胺(“化合物B”)的乙酰 化，所述乙?；褂媒档偷牧康囊宜狒鸵宜嶙鳛樵噭┖腿軇┗旌衔?。
背景技術(shù)：
非離子X射線造影劑構(gòu)成了非常重要的一類大量生產(chǎn)的藥用化合物。5-[N_(2， 3_ 二羥基丙基)_乙酰氨基]-N，N'-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-間苯二酰胺 (“碘海醇”)、5-[N-(2-羥基-3-甲氧基丙基)乙酰氨基]-N，N'-雙(2，3_ 二羥基丙 基)-2，4，6_三碘-間苯二甲酰亞胺(“碘噴托”)和1，3_雙(乙酰氨基)-N，N'-雙[3， 5-雙(2，3-二羥基丙基-氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羥基丙烷(“碘克沙醇”)是 這樣的化合物重要的實(shí)例。這些化合物通常包含一個(gè)或者兩個(gè)三碘化的苯環(huán)。具體而言，以商標(biāo)名Visipaque 銷售的碘克沙醇是在診斷χ射線方法中最廣泛 使用的試劑之一。它是由在挪威林德斯內(nèi)斯角的GE Healthcare大量生產(chǎn)的。碘克沙醇的 工業(yè)生產(chǎn)包括如下面的方案1所示的多步化學(xué)合成。為了降低最終產(chǎn)品的成本，關(guān)鍵的是 優(yōu)化每一個(gè)合成步驟。甚至在反應(yīng)設(shè)計(jì)中小的改進(jìn)都會(huì)導(dǎo)致在大規(guī)模生產(chǎn)中明顯的節(jié)約。直接的改善涉及乙?；襟E，使用乙酸酐作為乙酰化試劑來(lái)乙?；?-氨基-N， N'-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘間苯二酰胺(“化合物B”)以產(chǎn)生5-乙酰氨基-N， N'-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘間苯二酰胺(“化合物A”)。見方案1。根據(jù)本
發(fā)明，用于乙酰化反應(yīng)的試劑體積和溶劑體積都顯著減少。HO^OCH3°Y° ^ 基 _2，3-丙 HO J^S^O
CH3OH人 二醇^^ γ-
-A^NO2 ^ ch30V^1NO2^
OO
OH H？H H
HHO Js^N .οΗΟ^Λ^Ν ο 1-氨基-2,3-兩
O° 1
化合物B
？“ HOH u OH
H。義義。H
O 丨 O 人ο I 0人 OH^io I O
化合物A
碘克沙醇方案1

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供通過(guò)化合物B的乙酰化來(lái)制備化合物A的工業(yè)方法。具體而言，對(duì)每 千克化合物B使用含有約1. 5-約3. OL的乙酸酐和乙酸作為試劑和溶劑的混合物。在一個(gè) 優(yōu)選的實(shí)施方式中，在乙酰反應(yīng)后，蒸餾試劑和溶劑的混合物以重新用于接下來(lái)的從化合 物B到化合物A的乙?；磻?yīng)。
具體實(shí)施例方式化合物B的乙酰化反應(yīng)中，氨基和羥基都被乙?；??；衔顱的完全乙?；?加入6乙酸酐當(dāng)量(分別為得自四個(gè)羥基的四個(gè)O-乙酰基和得自兩個(gè)氨基氫的兩個(gè)N-乙 ?；?，而之后通過(guò)加入氫氧化鈉水溶液可以使羥基脫乙?；Ｒ姺桨?。通常情況下，乙 酸酐在乙?；磻?yīng)中也作為溶劑使用，以避免向體系中引入額外的成分。在這種不存在其 他溶劑的設(shè)計(jì)中，乙?；磻?yīng)中，每千克化合物B的乙酸酐體積通常大于3. 0L
權(quán)利要求
用于5 乙酰氨基 N，N′ 雙(2，3 二羥基丙基) 2，4，6 三碘間苯二酰胺(“化合物A”)的工業(yè)制備的工藝，所述工藝對(duì)每千克5 氨基 N，N 雙(2，3 二羥基丙基) 2，4，6 三碘 1，3 苯二甲酰胺(“化合物B”)使用約1.5 約3.0L的乙酸酐和乙酸作為試劑和溶劑混合物，以用于化合物B的乙?；?。
2.權(quán)利要求1的工藝，其中，在乙?；磻?yīng)后，蒸餾所述試劑和溶劑混合物以重新使用。
3.用于5-乙酰氨基-N，N'-雙(2，3 -二羥基丙基)-2，4，6-三碘間苯二酰胺(“化 合物A”)的工業(yè)制備的工藝，所述工藝通過(guò)使用乙酸酐和乙酸混合物并以后者作為溶劑來(lái) 將5-氨基-N，N-雙(2，3_ 二羥基丙基)-2，4，6_三碘-1，3-苯二甲酰胺(“化合物B”)乙 ?；镣耆M(jìn)行。
4.權(quán)利要求3的工藝，其中在乙?；磻?yīng)后，蒸餾所述乙酸酐和乙酸的混合物以重新使用。
全文摘要
本發(fā)明提供用于合成非離子X射線造影劑的使用降低的體積的乙酸酐的乙?；?，涉及合成5-乙酰氨基-N，N′-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘間苯二酰胺(“化合物A”)的改進(jìn)的方法，該化合物是工業(yè)制備非離子X射線造影劑中的中間體。具體而言，本發(fā)明涉及5-氨基-N，N′-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(“化合物B”)的乙?；?，所述乙?；瘜?duì)每千克化合物B使用包含約1.5-約3.0L的乙酸酐和乙酸的試劑和溶劑混合物。優(yōu)選在乙?；磻?yīng)后，蒸餾試劑和溶劑以便重新使用。
文檔編號(hào)C07C231/02GK101962339SQ201010241178
公開日2011年2月2日 申請(qǐng)日期2010年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月21日
發(fā)明者J·瑟文卡, L·T·霍爾馬斯, L·拉森 申請(qǐng)人:通用電氣醫(yī)療集團(tuán)股份有限公司