專利名稱：碘比醇制備過程中的分離、純化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種非離子型造影劑碘比醇制備過程中(gp胺化反應(yīng)和脫保護(hù)反應(yīng))的分離、純化方法。
背景技術(shù)：
碘比醇的化學(xué)名稱為5-[2_羥甲基-3-羥基丙酰胺基]_N’，N"- 二甲基-N’，N〃- 二 - (2，3- 二羥基丙基)-2，4，6-三碘間苯二酰胺，其注射液的商品名為三代顯，是一種非離子型造影劑。具有滲透壓低、粘度小、水溶性好等優(yōu)點，主要應(yīng)用于尿路和血管造影。碘比醇是由法國Guerbet公司生產(chǎn)，在國內(nèi)臨床上也使用這種造影劑，但國內(nèi)還沒有工業(yè)化生產(chǎn)碘比醇，所以建立碘比醇的制備及純化工藝很有必要。曾有文獻(xiàn)[武漢工程大學(xué)學(xué)報，2010，32(5):25_27]報道了碘比醇的合成路線。在該文獻(xiàn)中，以三乙胺作為縛酸劑，化合物(II)和化合物(III)在異丙醇溶液中進(jìn)行反應(yīng)，過濾，蒸干溶劑得到粘稠狀化合物，用離子交換樹脂層析柱除去粘稠狀化合物中的氯離子，再用硅膠柱進(jìn)行純化，得到固狀化合物(IV)。再用鹽酸對固狀態(tài)化合物(IV)進(jìn)行脫保護(hù)，蒸干溶劑，固體用硅膠柱進(jìn)行純化，得到碘比醇。專利ZL89103735、US5043152、FR8807369描述了碘比醇及其類似化合物的制備方法，在這些發(fā)明中，均以高效液相色譜(HPLC)法對最終產(chǎn)物進(jìn)行提純。在該些制備方法中，其不足之處在于:用離子交換樹脂層析方法除去化合物(IV)中的氯離子，以及用HPL C法純化最終產(chǎn)物碘比醇耗時長，效率低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對上述現(xiàn)有技術(shù)而提出碘比醇制備過程中的分離、純化方法，實現(xiàn)合成碘比醇的兩步關(guān)鍵反應(yīng)中產(chǎn)物的分離、純化，其工藝簡單、操作方便，便于進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是:碘比醇在制備過程中的分離、純化方法，包括以下步驟:I)當(dāng)胺化反應(yīng)完成后，在冰水浴冷卻下，向反應(yīng)混合溶液中通入氯化氫氣體，至溶液的PH為1-3，使未反應(yīng)的縛酸劑和過量的3-甲氨基-1，2-丙二醇(III)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽,過濾除去相應(yīng)的鹽,將濾液置于低于5°C的環(huán)境中冷卻，再次過濾,重復(fù)冷卻和過濾至經(jīng)過冷卻后濾液中無固體出現(xiàn)，蒸出乙醇及異丙醇等有機(jī)溶劑，得到化合物5-[2_異丙基-1，3- 二氧六環(huán)-5-甲酰胺基]-N’，N"- 二甲基-N’，N"- 二 _(2，3- 二羥基丙基)_2，4，6-三碘間苯二酰胺(IV)粗品；2)當(dāng)用硫酸或鹽酸水溶液對步驟(a)中得到的化合物(IV)進(jìn)行脫保護(hù)完成后，用氫氧化鈉中和反應(yīng)溶液中的酸至PH值為7，將水蒸干，用乙醇處理蒸餾后的剩余物，使產(chǎn)物碘比醇溶解在乙醇中，過濾，除去不溶物，蒸出乙醇，得到碘比醇的粘稠狀粗產(chǎn)物；3)將步驟(b)中得到的粘稠狀粗產(chǎn)物溶于水，加入強(qiáng)酸型氫離子型陽離子交換樹月旨，攪拌，過濾，再向濾液中加入強(qiáng)堿型氫氧根型陰離子交換樹脂，攪拌，過濾，將濾液蒸干，得到碘比醇的固狀粗產(chǎn)物；4)用重結(jié)晶的方法對步驟(C)中所得的固狀粗產(chǎn)物進(jìn)行純化，得到純的碘比醇。按上述方案，在步驟3)中每克粘稠狀粗產(chǎn)物需要強(qiáng)酸型氫離子型陽離子交換樹脂l_3g，強(qiáng)堿型氫氧根型陰離子交換樹脂4-9g。按上述方案，在步驟4)中重結(jié)晶溶劑為溶劑A與溶劑B的混合物，所述的溶劑A為乙醇、甲醇和水中的任意一種，溶劑B為異丙醇。按上述方案，在步驟4)中重結(jié)晶溶劑為乙醇與異丙醇的混合物。按上述方案，在步驟4)中每克固狀粗產(chǎn)物的重結(jié)晶需要4-10ml溶劑，重結(jié)晶的溫度為30-65°C，其中溶劑A與溶劑B的體積比為2-8:1。結(jié)合文獻(xiàn)[武漢工程大學(xué)學(xué)報，2010，32 (5):25_27]，本發(fā)明所涉及的反應(yīng)方程式
是:
權(quán)利要求
1.碘比醇在制備過程中的分離、純化方法，包括以下步驟 1)當(dāng)胺化反應(yīng)完成后，在冰水浴冷卻下，向反應(yīng)混合溶液中通入氯化氫氣體，至溶液的PH為1-3，使未反應(yīng)的縛酸劑和過量的3-甲氨基-1，2-丙二醇(III)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽，過濾除去相應(yīng)的鹽，將濾液置于低于5°C的環(huán)境中冷卻，再次過濾，重復(fù)冷卻和過濾至經(jīng)過冷卻后濾液中無固體出現(xiàn)，蒸出乙醇及異丙醇等有機(jī)溶劑，得到化合物5-[2_異丙基-1，3- 二氧六環(huán)-5-甲酰胺基]-N’，N〃- 二甲基-N’，N〃- 二 - (2，3- 二羥基丙基)_2，4，6-三碘間苯二酰胺(IV)粗品； 2)當(dāng)用硫酸或鹽酸水溶液對步驟(a)中得到的化合物(IV)進(jìn)行脫保護(hù)完成后，用氫氧化鈉中和反應(yīng)溶液中的酸至pH值為7，將水蒸干，用乙醇處理蒸餾后的剩余物，使產(chǎn)物碘比醇溶解在乙醇中，過濾，除去不溶物，蒸出乙醇，得到碘比醇的粘稠狀粗產(chǎn)物； 3)將步驟(b)中得到的粘稠狀粗產(chǎn)物溶于水，加入強(qiáng)酸型氫離子型陽離子交換樹脂，攪拌，過濾，再向濾液中加入強(qiáng)堿型氫氧根型陰離子交換樹脂，攪拌，過濾，將濾液蒸干，得到碘比醇的固狀粗產(chǎn)物； 4)用重結(jié)晶的方法對步驟(c)中所得的固狀粗產(chǎn)物進(jìn)行純化，得到純的碘比醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的碘比醇在制備過程中的分離、純化方法，其特征在于在步驟3)中每克粘稠狀粗產(chǎn)物需要強(qiáng)酸型氫離子型陽離子交換樹脂l_3g，強(qiáng)堿型氫氧根型陰離子交換樹脂4-9g。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的碘比醇在制備過程中的分離、純化方法，其特征在于在步驟4)中重結(jié)晶溶劑為溶劑A與溶劑B的混合物，所述的溶劑A為乙醇、甲醇和水中的任意一種，溶劑B為異丙醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的碘比醇在制備過程中的分離、純化方法，其特征在于在步驟4)中重結(jié)晶溶劑為乙醇與異丙醇的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的碘比醇在制備過程中的分離、純化方法，其特征在于在步驟4)中每克固狀粗產(chǎn)物的重結(jié)晶需要4-10ml溶劑，重結(jié)晶的溫度為30-65°C，其中溶劑A與溶劑B的體積比為2-8:1。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種非離子型造影劑碘比醇制備過程中的分離、純化方法，包括以下步驟1)當(dāng)胺化反應(yīng)完成后，通入氯化氫氣體，至溶液的pH為1-3，重復(fù)冷卻和過濾，蒸出有機(jī)溶劑，得到化合物Ⅳ粗品；2)對化合物(Ⅳ)進(jìn)行脫保護(hù)完成后，中和至pH值為7，將水蒸干，用乙醇處理蒸餾后的剩余物，過濾，蒸出乙醇，得到粗產(chǎn)物；3)將粗產(chǎn)物溶于水，加入強(qiáng)酸型氫離子型陽離子交換樹脂，攪拌，過濾，加入強(qiáng)堿型氫氧根型陰離子交換樹脂，攪拌，過濾，蒸干，得到固狀粗產(chǎn)物；4)用重結(jié)晶的方法進(jìn)行純化，得到純的碘比醇。本發(fā)明的有益效果在于本發(fā)明所用的技術(shù)簡單易行，耗時短，不需要專門的設(shè)備，在一般的反應(yīng)釜中就能完成，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C231/24GK103254095SQ201310173969
公開日2013年8月21日 申請日期2013年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月10日
發(fā)明者柏正武, 付聰, 郭鎮(zhèn), 李凱, 黃齊茂, 陳偉, 奚江波, 季珉 申請人:武漢工程大學(xué), 季珉