專利名稱：一種烯酰胺類化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種烯酰胺類化合物的合成方法，特別是一種適宜于大規(guī)模生產(chǎn)烯酰 胺類化合物的合成方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域?，F(xiàn)代制藥行業(yè)中，烯酰胺類化合物廣泛用于不對稱或者對稱氫化反應(yīng)制備手 性胺或者非手性胺類化合物(T.C.Nugent，M. El-Shazly，Adv. Synth. Catal. 2010，352， 753-819)。在有機(jī)合成中，烯酰胺也可以作為親核試劑參與碳碳鍵和碳氮鍵的形成反應(yīng) (R. Matsubara, S. Kobayashi, Acc. Chem. Res. 2008，41，292-301)。但是現(xiàn)有合成烯酰胺類 化合物的技術(shù)存在反應(yīng)條件苛刻、催化劑或者還原劑成本高、底物范圍有限、產(chǎn)率不高等缺 點(diǎn)，不適宜大規(guī)模生產(chǎn)。專禾ljW0 99/18065、M. Burk (J. Org. Chem.，1998，63，6084)和 X. Zhang (J. Org. Chem.，1999，64，1775)描述了鐵粉/醋酸酐/醋酸還原體系，還原?；亢铣上０奉惢?合物，但是化學(xué)量的鐵粉會(huì)引起反應(yīng)體系中局部過熱，導(dǎo)致反應(yīng)不能平穩(wěn)進(jìn)行，并且產(chǎn)率較 低。中國專利申請CN200480038602.0描述了貴金屬(銥、銠等)存在下氫氣和酸酐還原酰 化酮肟制備烯酰胺類化合物，但是大量貴金屬的使用，使得此反應(yīng)成本太高。中國專利申請 CN200780013686. 6描述了烷基膦和酸酐還原?；ㄖ苽湎０奉惢衔铮峭榛⒒?物存在對空氣敏感、毒性大、反應(yīng)條件苛刻等缺點(diǎn)。鑒于現(xiàn)有制備方法的種種不足，開發(fā)出一種反應(yīng)條件溫和、生產(chǎn)成本低、底物適用 范圍廣泛且產(chǎn)率高的制備烯酰胺類化合物的新方法具有很強(qiáng)的實(shí)際應(yīng)用意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種反應(yīng)條件溫和、生產(chǎn)成本低、適用范圍廣、合成產(chǎn)率高 的烯酰胺類化合物的制備方法。本發(fā)明實(shí)現(xiàn)過程如下—種烯酰胺衍生物的合成方法，在Pd、Cu或Ni過渡金屬催化劑和適合還原劑存在 下，式(II)肟衍生物與式(III)?；衔锝?jīng)還原?；?、異構(gòu)化反應(yīng)得到， 其中，Rl、R2和R3獨(dú)立的為氫原子、芳基、芳氧基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、雜環(huán)基、羧基、 酯基、氰基、砜基、氨基甲?；?；或者R1、R2結(jié)合成環(huán)；或者R2、R3結(jié)合成環(huán)；
背景技術(shù)：
R4為氫原子、烷基或芳基；n為1或者2，當(dāng)n為1時(shí)，X為離去基團(tuán)；當(dāng)n為2時(shí)，X為氧原子。所述的Rl、R2和R3的C原子數(shù)彡20，R4的C原子數(shù)彡10。本發(fā)明中，催化劑用量為式(II)肟衍生物用量的1 30mol% ；式(III)化合物 的用量至少為式(II)肟衍生物的1倍摩爾用量，優(yōu)先選擇2 3倍摩爾用量。本發(fā)明所述的催化劑為Pd、Cu或M過渡金屬單質(zhì)、鹵化物或醋酸鹽，優(yōu)選為鹵化 亞銅鹽或醋酸亞銅，最優(yōu)選的為碘化亞銅或溴化亞銅。本發(fā)明在合適的溶劑中進(jìn)行，溶劑如甲苯、DMF、1，4_ 二氧六環(huán)、乙酸乙酯或1， 2-二氯乙烷(DCE)等。本發(fā)明在20 150°C的溫度范圍內(nèi)實(shí)施，最佳溫度范圍是80 130°C。所述還原 劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、低亞硫酸鈉、硫化鈉、硫化鉀、硫磺；最好為亞硫酸氫鈉或低 亞硫酸鈉，且還原劑的用量基于式(II)肟衍生物的1 3倍摩爾用量。所述的離去基團(tuán)為鹵素(如Cl、Br、I)、酸根(如碳酸根、磺酸根)。本發(fā)明方法具有反應(yīng)條件溫和、操作簡單、適用范圍廣、生產(chǎn)成本低、合成產(chǎn)率高 等特點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式為了更好的理解本發(fā)明，現(xiàn)舉例說明，但是這些實(shí)施例并不以任何方式限定本發(fā) 明的范圍。實(shí)施例1 :由苯乙酮肟制備烯酰胺 向250mL圓底燒瓶中，加入苯乙酮肟(13. 5g，0. lmol)，亞硫酸氫鈉(31. 2g， 0. 3mol)，醋酸酐(20. 4g，0. 2mol)，碘化亞銅(1. 91g，0. Olmol, 10mol% )和 100mLl，2_ 二氯 乙烷。在氬氣中，加熱攪拌回流20小時(shí)后冷卻至室溫，加入200mL水，用二氯甲烷(100mL) 萃取三次。合并有機(jī)相，再分別用200mL氫氧化鈉溶液(20% )、飽和食鹽水洗滌，干燥，旋干 得到烯酰胺粗產(chǎn)品(14. 5g，90%)，柱層析或者重結(jié)晶得到白色烯酰胺結(jié)晶(12. 6g,78%)0結(jié)構(gòu)分析NMR (400MHz，CDC13) 8 7. 42-7. 34 (m, 5H), 6. 89 (bs, 1H), 5. 87 (s, 1H), 5. 09 (s, 1H) ,2. 13(s,3H). 13C NMR(100MHz, CDC13) 8 169. 2，140. 5，138. 3，128. 6，126. 0，102. 6，
24. 4.實(shí)施例2 由茚酮肟制備烯酰胺 向25mL圓底燒瓶中，加入茚酮肟(0. 15g,0. OOlmol),亞硫酸氫鈉(0. 31g， 0. 003mol)，醋酸酐(0. 2g，0. 002mol)，碘化亞銅(0. 02g，0. OOOlmol，lOmol % )和 5mL 1，2-二氯乙烷。在氬氣中，加熱攪拌回流12小時(shí)后冷卻至室溫，加入20mL水，用二氯甲烷 (10mL)萃取三次。合并有機(jī)相，再分別用20mL氫氧化鈉溶液(20% )、飽和食鹽水洗滌，干 燥，旋干，柱層析得到白色烯酰胺結(jié)晶(0. 13g，74% )。結(jié)構(gòu)分析NMR (400MHz, CDC13) 6 7. 49 (d, J = 8Hz，1H)，7. 36 (s，1H)，7. 2 (d，J = 7. 6Hz, 1H) ,7. 28-7. 25(m，2H)，6. 88 (s，1H) ,3. 44(s，2H)，2. 25(s,3H). 13C NMR(100MHz, CDC13) 8 169. 3，142. 6，139. 7，135. 6，125. 8，125. 2，124. 0，116. 6，115. 8,36. 4,23. 9.實(shí)施例3 由四氫萘酮肟制備烯酰胺 向25mL圓底燒瓶中，加入四氫萘酮月虧(0. 16g，0. OOlmol)，亞硫酸氫鈉(0. 31g, 0. 003mol)，醋酸酐(0. 2g，0. 002mol)，碘化亞銅(0. 02g,0. OOOlmol, lOmol % )和 5mLl, 2-二氯乙烷。在氬氣中，加熱攪拌回流12小時(shí)后冷卻至室溫，加入20mL水，用二氯甲烷 (10mL)萃取三次。合并有機(jī)相，再分別用20mL氫氧化鈉溶液(20% )、飽和食鹽水洗滌，干 燥，旋干，柱層析得到白色烯酰胺結(jié)晶(0. 17g,92%)0結(jié)構(gòu)分析NMR (400MHz, DMS0) 8 9. 12 (s, 1H) , 7. 20-7. 16 (m, 4H) , 6. 16 (s, 1H)， 2. 70-2. 68 (t, J = 8Hz，2H)，2. 27(s，2H)，2. 01 (s，3H). 13C NMR(100MHz, DMS0) 8 174. 0, 141. 2，137. 6，136. 9，132. 6，132. 3，131. 3，127. 3，124. 2,32. 3,28. 5,26. 9.實(shí)施例4 由環(huán)己酮肟制備烯酰胺 向25mL圓底燒瓶中，加入環(huán)己酮肟(0. llg，0. OOlmol)，亞硫酸氫鈉(0. 31g, 0. 003mol)，醋酸酐(0. 2g，0. 002mol)，碘化亞銅(0. 02g,0. OOOlmol, lOmol % )和 5mLl, 2- 二氯乙烷。在氬氣中，加熱攪拌回流6小時(shí)后冷卻至室溫，加入20mL水，用二氯甲烷 (10mL)萃取三次。合并有機(jī)相，再分別用20mL氫氧化鈉溶液(20% )、飽和食鹽水洗滌，干 燥，旋干，柱層析得到白色烯酰胺結(jié)晶(0.09g，67% )。結(jié)構(gòu)分析NMR (400MHz，CDC13) 8 6. 31 (bs, 1H), 6. 06 (s, 1H), 2. 11-2. 04 (m, 4H), 2. 01 (s, 3H)，1. 70-1. 65(m，2H)，1. 59-1. 54 (m, 2H). 13C NMR(100MHz, CDC13) 8 168. 7，132. 7，113. 1， 27. 7,24. 0,23. 8,22. 3,21. 7.實(shí)施例5 使用不同的式(II)肟衍生物與式(III)酰基化合物參照上述實(shí)例方法制備烯酰 胺衍生物，其結(jié)果如下表所示。表1不同的式(II)肟衍生物與式(III)?；衔锓磻?yīng)實(shí)例
權(quán)利要求
一種合成式(I)所示烯酰胺衍生物的方法，其特征在于在Pd、Cu或Ni過渡金屬催化劑和適合還原劑存在下，式(II)肟衍生物與式(III)?；衔锝?jīng)還原?；?、異構(gòu)化反應(yīng)得到，其中，R1、R2和R3獨(dú)立的為氫原子、芳基、芳氧基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、雜環(huán)基、羧基、酯基、氰基、砜基、氨基甲酰基；或R1、R2結(jié)合成環(huán)；或R2、R3結(jié)合成環(huán)；R4為氫原子、烷基或芳基；n為1或者2，當(dāng)n為1時(shí)，X為離去基團(tuán)；當(dāng)n為2時(shí)，X為氧原子。FDA0000023425720000011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述合成烯酰胺衍生物的方法，其特征在于所述的催化劑為過渡 金屬商化物或醋酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述合成烯酰胺衍生物的方法，其特征在于所述的催化劑為鹵化 亞銅鹽或醋酸亞銅。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述合成烯酰胺衍生物的方法，其特征在于所述的催化劑為碘化 亞銅或溴化亞銅。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任意之一所述的合成烯酰胺衍生物的方法，其特征在于催化 劑用量為式(II)肟衍生物用量的1 30mol%，式(III)化合物的用量至少為式(II)肟衍 生物的1倍摩爾用量。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成烯酰胺衍生物的方法，其特征在于反應(yīng)所用溶劑為甲 苯、DMF、1，4-二氧六環(huán)、乙酸乙酯或1，2-二氯乙烷。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成烯酰胺衍生物的方法，其特征在于反應(yīng)在20 150°C 的溫度范圍內(nèi)實(shí)施。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成烯酰胺衍生物的方法，其特征在于所述還原劑選自亞 硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、低亞硫酸鈉、硫化鈉、硫化鉀、硫磺。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的合成烯酰胺衍生物的方法，其特征在于所述還原劑為亞硫 酸氫鈉或低亞硫酸鈉。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種合成式(I)所示烯酰胺衍生物的方法，其在Pd、Cu或Ni過渡金屬催化劑和適合還原劑存在下，肟衍生物與酰基化合物經(jīng)還原?；?、異構(gòu)化反應(yīng)得到，其中，R1、R2和R3獨(dú)立的為氫原子、芳基、芳氧基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、雜環(huán)基、羧基、酯基、氰基、砜基、氨基甲?；换騌1、R2結(jié)合成環(huán)；或R2、R3結(jié)合成環(huán)；R4為氫原子、烷基或芳基；n為1或者2，當(dāng)n為1時(shí)，X為離去基團(tuán)；當(dāng)n為2時(shí)，X為氧原子。利用過渡金屬催化劑存在下還原酰化肟，可以在溫和條件下高產(chǎn)率的得到一系列取代的烯酰胺類化合物，該方法具有反應(yīng)條件溫和、操作簡單、適用范圍廣、生產(chǎn)成本低、合成產(chǎn)率高等特點(diǎn)。
文檔編號C07D307/52GK101875590SQ20101022926
公開日2010年11月3日 申請日期2010年7月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月19日
發(fā)明者任智卉, 關(guān)正輝, 張志遠(yuǎn), 楊秉勤 申請人:西北大學(xué)