專利名稱：一種制備亞胺培南中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物的工業(yè)化制備方法，尤其涉及亞胺培南的中間體化合物的 制備方法。
背景技術(shù)：
亞胺培南(imipenem，I)為Merck公司研制的碳青霉烯類超廣譜β -內(nèi)酰胺類抗 生素，對革蘭陽性、陰性的需氧和厭氧菌均具有抗菌作用。其與有機離子運送抑制劑西司它 丁鈉(cilastatin sodium)的復(fù)合制劑(商品名泰能)是第一種上市的碳青霉烯類β _內(nèi)
酰胺類抗生素。 亞胺培南由于其優(yōu)良的抗菌性能備受關(guān)注，其合成工藝報道也較多，主要有以下 幾種方案路線1 :US4374772公開了直接通過硫霉素(II)與亞胺芐醚反應(yīng)得到亞胺培南的 方法，此法看似步驟簡單，但對反應(yīng)條件要求很苛刻，特別是對PH的控制要求很嚴格，操作 繁瑣，不利于大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)。 路線2 :Sletzinger 等(Tetrahedron Letters，21，4221，1980)、CN200610111831 報道了由碳青霉烯雙環(huán)母核III出發(fā)，磷?；笈c對硝基芐基保護的側(cè)鏈進行縮合得到 雙保護亞胺培南，然后通過催化氫化得到亞胺培南。該方法由于對硝基芐基保護的側(cè)鏈不 穩(wěn)定，且雙保護亞胺培南在氫化過程中極易脫去亞胺甲基基團、變?yōu)榱蛎顾氐仍?，其?yīng)用 也受到限制。 路線3 :US4894450、CN02812546公開了由碳青霉烯雙環(huán)母核III出發(fā)，通過一鍋煮 的方式，磷酰化后分兩步與側(cè)鏈連接、然后通過氫化得到產(chǎn)品。這種一鍋煮的方法能夠提高 每步收率，但也使氫化后雜質(zhì)過多，不利于后續(xù)的純化，限制了工業(yè)化應(yīng)用。 路線4 :W02005056553在雙保護亞胺培南策略上作出改進，采用與酮生成西夫堿 的方式來保護硫霉素的氨基，得到結(jié)構(gòu)式VIII的化合物，然后通過水解、亞胺甲基化、催化 氫化過程得到亞胺培南。其缺點在于西夫堿的生成比較困難，收率較低，而且水解時體系PH 值控制較難。 路線5 :W02002095034公開了一種亞胺培南的工業(yè)化生產(chǎn)工藝，先由雙環(huán)母核III 出發(fā)制得中間體VI，并以溶劑包合物形式拿到其固體；然后通過溶劑洗滌除去包合物中的 溶劑，得到純的VI鹽酸鹽晶體，繼而通過與亞胺芐醚的亞胺甲基化得到保護亞胺培南鹽酸 鹽VII的固體或者溶液形式。該工藝與路線3所示的一鍋法工藝對比，中間體多以固體形 式析出，剔除了大部分雜質(zhì)，有利于后續(xù)亞胺培南的純化。但同時多出了溶劑洗滌除去包合 物中的溶劑的步驟，收率受到影響。該專利未提及后續(xù)的催化氫化工藝。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明提供了一種碳青霉烯類抗生素亞胺培南的中 間體的制備方法，該方法操作簡便、成本低，所得中間體可以用于制備亞胺培南，具有工業(yè) 化價值。本發(fā)明提供以下技術(shù)方案一種亞胺培南中間體的制備方法，包括步驟1)將化合物4AA與化合物IX反應(yīng)，得到XI ；2) XI不經(jīng)分離直接水解得到中間體X ；反應(yīng)路線為 其中所述步驟是在催化劑A存在下在溶劑B中發(fā)生Refortmasty反應(yīng)，所述催化 劑A選自氯化鋅、溴化鋅和碘化鋅；溶劑B選自腈類、氯代烷烴類、苯類的一種或幾種；反應(yīng) 后加入酸和溶劑C經(jīng)水解得到中間體X，其中所述酸選自無機酸或有機酸的一種或幾種；溶 劑C選自甲醇、乙醇、異丙醇的一種或幾種；反應(yīng)溫度為10 40°C。優(yōu)選地，催化劑A為溴 化鋅；溶劑B為甲苯；溶劑C為甲醇。溶劑B選擇苯類溶劑反應(yīng)后處理步驟更簡潔，中間體 X可以直接析出。溶劑C為甲醇時，所得中間體X顏色更純凈(白色)，雜質(zhì)更低。所述4AA與化合物IX的摩爾比為0. 5 1 ；催化劑A與化合物IX的摩爾比為 0. 1 1 ；溶劑B與化合物IX的體積/重量比(ml/g)為6 20。優(yōu)選地，4AA與化合物IX 的摩爾比為0. 7 0. 8 ；催化劑A與化合物IX的摩爾比為0. 2 0. 3 ；溶劑B與化合物IX 的體積/重量比為8 10。用于水解的酸為鹽酸；酸與化合物IX的摩爾比為0. 05 0. 5 ；溶劑C與化合物IX 的體積/重量比為1 2。優(yōu)選地，所述酸與化合物IX的摩爾比為優(yōu)選0. 1 0. 2 ；溶劑C 與化合物IX的體積/重量比為0. 1 0. 2。本發(fā)明上述方法的優(yōu)點在于1) 4AA制備X為兩步法，Refortmasty反應(yīng)后，反應(yīng)液不必分離可直接水解，操作簡 便，提高效率，降低成本；2)優(yōu)化了反應(yīng)條件，得到各原料試劑的最佳用量摩爾比，反應(yīng)收率高，達到80% 以上，且產(chǎn)品質(zhì)量很好，純度在98%以上。
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本發(fā)明的工藝路線收率較高，中間體純度好，操作簡便，設(shè)備簡單，成本降低，適合 工業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實施例方式以下結(jié)合實施例，對本發(fā)明作進一步描述。實施例中所用各種化學(xué)品和試劑如無 特別說明均為市售產(chǎn)品。實施例1中間體X的制備30kg IX中加入240L甲苯，加入4AA 18. 0kg，25°C下加入無水ZnBr2固體20kg，氮 氣保護，保持該溫度反應(yīng)Ih 2h反應(yīng)結(jié)束；反應(yīng)液加入硅藻土 2kg，攪拌15min后過濾，濾 液50°C減壓蒸餾至150kg，加入甲醇50L和3. 5kg 6N鹽酸，室溫攪拌40h后過濾，甲苯洗滌 后真空干燥6h，稱重，得20. Ikg X，摩爾收率59. 7%，外標含量98. 2%。實施例2中間體X的制備30kg IX中加入240L甲苯，加入4AA 20. 6kg，30°C下加入無水ZnCl2固體6. Ikg, 氮氣保護，保持該溫度反應(yīng)Ih 2h反應(yīng)結(jié)束；反應(yīng)液加入硅藻土 2kg，攪拌30min后過濾， 濾液50°C減壓蒸餾至150kg，加入甲醇50L和3. Ikg甲磺酸，室溫攪拌40h后過濾，甲苯洗 滌后真空干燥6h，稱重，得19. 6kg X，摩爾收率58. 3%，外標含量98. 0%。實施例3中間體X的制備30kg IX中加入600L甲苯，加入4AA 19. 3kg，20°C下加入無水ZnBr2固體4. Okg, 氮氣保護，保持該溫度反應(yīng)Ih 2h反應(yīng)結(jié)束；反應(yīng)液加入硅藻土 2kg，攪拌30min后過濾， 濾液50°C減壓蒸餾至150kg，加入異丙醇30L和9kg6N的鹽酸，室溫攪拌40h后過濾，甲苯 洗滌后真空干燥6h，稱重，得20. 7kg X，摩爾收率61. 4%，外標含量98. 3%。實施例4中間體X的制備30kg IX中加入300L甲苯，加入4AA 19. 3kg，20°C下加入無水ZnBr2固體4. Okg, 氮氣保護，保持該溫度反應(yīng)Ih 2h反應(yīng)結(jié)束；反應(yīng)液加入硅藻土 2kg，攪拌30min后過濾， 濾液50°C減壓蒸餾至150kg，加入乙醇45L和1. 53kg甲磺酸，室溫攪拌40h后過濾，甲苯洗 滌后真空干燥6h，稱重，得20. Ikg X，摩爾收率59. 7 %，外標含量在98. 0 %。實施例5中間體X的制備工藝條件的優(yōu)化采用不同的原料投料摩爾配比制備中間體X，反應(yīng)條件及結(jié)果如下表1所示表 1 結(jié)論4AA與IX的摩爾比范圍在0. 7 0. 8，催化劑A與IX的摩爾比為0. 2 0. 3 時收率最高，為最佳配比；ZnBr2為最佳催化劑。以上對本發(fā)明較佳實施例的描述并不限制本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本發(fā) 明作出各種改變和變形，只要不脫離本發(fā)明的精神，均應(yīng)屬于本發(fā)明所附權(quán)利要求的范疇。
權(quán)利要求
一種亞胺培南中間體的制備方法，包括步驟1)將化合物4AA與化合物IX反應(yīng)，得到XI；2)化合物XI不經(jīng)分離直接水解得到中間體X；反應(yīng)路線為FSA00000194589700011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述步驟是在催化劑A存在下在溶劑B中發(fā)生 Refortmasty反應(yīng)，所述催化劑A選自氯化鋅、溴化鋅和碘化鋅；溶劑B選自腈類、氯代烷烴 類、苯類的一種或幾種；反應(yīng)后加入酸和溶劑C經(jīng)水解得到中間體X，其中所述酸選自無機 酸或有機酸的一種或幾種；溶劑C選自甲醇、乙醇、異丙醇的一種或幾種；反應(yīng)溫度為10 40 "C。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述催化劑A為溴化鋅。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述溶劑B為甲苯。
5.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述溶劑C為甲醇。
6.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述4AA與化合物IX的摩爾比為0.5 1 ；催化劑 A與化合物IX的摩爾比為0. 1 1 ；溶劑B與化合物IX的體積/重量比為6 20ml/g。
7.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述酸為鹽酸。
8.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述酸與化合物IX的摩爾比為0.05 0. 5 ；溶劑C 與化合物IX的體積/重量比為1 2ml/g。
9.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述4AA與化合物IX的摩爾比為0.7 0. 8 ；催化 劑A與化合物IX的摩爾比為0. 2 0. 3 ；溶劑B與化合物IX的體積/重量比為8 10。
10.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述酸與化合物IX的摩爾比為優(yōu)選0.1 0.2 ；溶 劑C與化合物IX的體積/重量比為0. 1 0. 2ml/g。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種亞胺培南中間體的制備方法，包括步驟將化合物4AA與化合物IX反應(yīng)，得到中間體X。反應(yīng)路線如圖。
文檔編號C07D205/08GK101928242SQ20101022929
公開日2010年12月29日 申請日期2010年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月16日
發(fā)明者任鵬, 劉少雄, 尚萬里, 張驗軍, 朱喜宗, 李 浩, 歐鵬, 汪小華, 莫聲華, 郭靖寧, 陳崇洪, 黃華永 申請人:深圳市海濱制藥有限公司