專(zhuān)利名稱(chēng)：利用芳甲基保護(hù)策略的鹽酸多培沙明新制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，涉及利用芳甲基保護(hù)策略的鹽酸多培沙明新制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸多培沙明系擬腎上腺素類(lèi)藥物，化學(xué)結(jié)構(gòu)與多巴胺相似，有很強(qiáng)的β2_腎上腺素能受體興奮作用，能顯著的擴(kuò)張動(dòng)脈血管，能增加心肌、腎臟、肝臟、骨骼肌的血流量， 降低心臟后負(fù)荷；對(duì)心臟β「腎上腺素能受體和多巴胺受體興奮作用較弱，能使心肌收縮力加強(qiáng)，心率加快，并有輕微的排鈉利尿作用。適用于治療急性心力衰竭和心臟手術(shù)后心輸出量低的患者。Fisons公司曾以己二酸為原料來(lái)制備鹽酸多培沙明(ΕΡ0117033Α2)，己二酸依次與3，4_ 二甲氧基苯乙胺和苯乙胺反應(yīng)，形成雙酰胺結(jié)構(gòu)的中間體，該中間體中的雙酰胺經(jīng)還原得到雙甲氧基保護(hù)的多培沙明，最后脫去甲基保護(hù)基，即可合成多培沙明。但脫甲基條件苛刻，需要在氫溴酸溶液中高溫、長(zhǎng)時(shí)間反應(yīng)方可進(jìn)行，副產(chǎn)物比較多，收率較低 (57.6% )，而且，得到的為多培沙明的氫溴酸鹽，需要堿中和釋放，然后再形成所需要的鹽酸鹽形式，堿中和釋放時(shí)，多培沙明分子中的1，2_苯二酚結(jié)構(gòu)特別容易氧化，形成醌式副產(chǎn)物。蘆金榮等人(中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，1999，30 (5)，328 331)先將苯乙酸的酰氯與 6-氨基己酸反應(yīng)，對(duì)應(yīng)的羧酸與3，4_ 二甲氧基苯乙胺縮合，也可形成雙酰胺結(jié)構(gòu)中間體， 雙酰胺還原之后，得到雙甲氧基保護(hù)的多培沙明。經(jīng)由類(lèi)似的脫甲基方法、中和釋放，最后成鹽酸鹽，得到鹽酸多培沙明，總收率為16.8%。該課題組還報(bào)道了另一條以己二酸為原料的合成路線，與Fisons公司路線相比，己二酸先與苯乙胺成酰胺、再與3，4_ 二甲氧基苯乙胺成第二個(gè)酰胺，雙酰胺中間體經(jīng)類(lèi)似處理來(lái)合成鹽酸多培沙明，總收率為24. 5%。綜上所述，已報(bào)道的三條路線均采用甲基保護(hù)對(duì)應(yīng)的1，2-苯二酚結(jié)構(gòu)上的雙羥基，最后需在氫溴酸溶液中高溫脫除甲基保護(hù)基，所得氫溴酸多培沙明需經(jīng)堿中和釋放，再成鹽酸鹽來(lái)合成鹽酸多培沙明。脫甲基反應(yīng)條件苛刻，溫度高、用時(shí)長(zhǎng)，副產(chǎn)物多，中和釋放時(shí)，堿性下1，2-苯二酚結(jié)構(gòu)易氧化成醌式副產(chǎn)物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及鹽酸多培沙明(1)的新制備方法，利用芳甲基(ArCHR)保護(hù)策略，先制備雙芳甲基保護(hù)的鹽酸
權(quán)利要求
1. 一種鹽酸多培沙明的制備方法，其特征在于通過(guò)對(duì)雙芳甲基保護(hù)的鹽酸多培沙明 (I)進(jìn)行催化氫化，選擇性地脫除相應(yīng)的芳甲基保護(hù)基，直接得到多培沙明的鹽酸鹽(1)。
2.如權(quán)利要求1中所述的制備方法，其特征在于以過(guò)渡金屬為催化劑，所用催化劑可為鈀、釕、銠、或鎳；為提高這些催化劑的催化活性，可將這些金屬負(fù)載于載體上，載體可為活性炭、硅藻土、分子篩、氧化鋁、或硅膠。
3.如權(quán)利要求1中所述的制備方法，其特征在于反應(yīng)所用的溶劑可選擇1 6個(gè)碳的醇類(lèi)如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、或叔丁醇，或者醚性溶劑如乙醚、甲基叔丁基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1，2_二甲氧基乙烷、或1，4_二氧六環(huán)， 或上述溶劑的不同組合。
4.如權(quán)利要求1中所述的制備方法，其特征在于反應(yīng)優(yōu)先選擇在含有氯化氫的溶劑中進(jìn)行，如氯化氫的甲醇溶液、氯化氫的乙醇溶液、氯化氫的四氫呋喃溶液、氯化氫的1，2_ 二甲氧基乙烷溶液。
5.如權(quán)利要求1中所述的制備方法，其特征在于反應(yīng)可發(fā)生在-10°C 溶劑回流溫度間，優(yōu)先選擇室溫條件下進(jìn)行；所用的氫氣可為常壓或高壓氫氣，壓力范圍為0. IMI^a 20MPa。
6.如權(quán)利要求1中所述的式I，Ar可為苯基，甲基取代的苯基，甲氧基取代的苯基，硝基取代的苯基，氟、氯、溴或碘取代的苯基，芳雜環(huán)如吡唆、噻盼、呋喃，1-萘基或2-萘基，甲基取代的1-萘基或2-萘基，硝基取代的1-萘基或2-萘基，氟、氯、溴或碘取代的1-萘基或2-萘基；R可為氫、甲基或苯基；所述Ar優(yōu)選為苯基及R優(yōu)選為氫。
7.化合物I可經(jīng)相應(yīng)的雙酰胺(Bis-amide)II、III或IV還原制備，或由單胺-單酰胺(amine-amide)V或VI還原制備，化合物II 化合物VI的具體結(jié)構(gòu)如Scheme 1所示， 其中Ar和R如權(quán)利要求6所述。
8.如權(quán)利要求7中所述的制備方法，其特征在于還原劑可選用鋁氫試劑、硼氫試劑等， 鋁氫試劑可為四氫鋁鋰、DIBAL、K-Selectride、或L-klectride，硼氫試劑可為硼氫化鈉、 硼氫化鉀、氰基硼氫化鉀、三乙基硼氫化鉀、三乙基硼氫化鋰或硼烷；還原劑可與質(zhì)子酸如鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、樟腦磺酸、對(duì)甲苯磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、 或丁酸等組合，或與Lewis酸如氯化鋅、氯化鎂、四異丙氧基鈦、四氯化鈦等組合，以提高反應(yīng)活性、確保反應(yīng)順利進(jìn)行。
9.如權(quán)利要求7中所述的方法，其特征在于該還原反應(yīng)所用的溶劑可選擇1 6個(gè)碳的醇類(lèi)如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、或這些溶劑的不同組合，或者醚性溶劑如乙醚、甲基叔丁基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1，2_ 二甲氧基乙烷、1，4_ 二氧六環(huán)、或這些溶劑的不同組合。
10.如權(quán)利要求7中所述的方法，其特征在于該還原反應(yīng)可于-30°c 溶劑回流溫度間發(fā)生。
11.化合物II 化合物VI結(jié)構(gòu)的中間部分的原料可來(lái)源于6-氨基己酸、6-己內(nèi)酷、 或1，6_己ニ酸，或它們的化學(xué)等價(jià)體；結(jié)構(gòu)中的兩側(cè)部分原料可來(lái)自于苯乙酸、苯乙胺、3， 4-ニ芳甲基苯乙酸、或3，4_ ニ芳甲基苯乙胺，或它們的化學(xué)等價(jià)體；根據(jù)選用的原料不同， 可經(jīng)由不同的合成路線來(lái)制備化合物II 化合物VI，反應(yīng)類(lèi)型主要有成酰胺的縮合反應(yīng) 和伯胺成仲胺的取代反應(yīng)兩種類(lèi)型。
12.如權(quán)利要求11中所述的反應(yīng)類(lèi)型，其特征在于所述縮合反應(yīng)可以為羧酸與胺的直 接縮合法、羧酸的酰鹵法、或羧酸的活潑酯法。
13.如權(quán)利要求12中所述的制備方法，其特征在于直接縮合法的縮合劑可選用DCC、 ￡0(1、^1、擬1^、冊(cè)1^、11(^レ1108レ或氯甲酸酯；溶劑可選用ニ氯甲烷、ニ氯乙烷、四氫呋喃、 2-甲基四氫呋喃、N, N-ニ甲基甲酰胺、N, N-ニ甲基乙酰胺、或環(huán)己烷，或上述溶劑的多種 組合；反應(yīng)所用的堿可為有機(jī)堿如ニ甲氨基吡啶、三乙胺、ニ異丙基乙基胺、N，N-ニ甲基苯 胺、或吡啶，也可為無(wú)機(jī)堿如無(wú)水碳酸鈉、無(wú)水碳酸鉀；該反應(yīng)的溫度可以是-30°C 溶劑 回流溫度，優(yōu)選0°C 40°C。
14.如權(quán)利要求12中所述的制備方法，其特征在于酰鹵法可選用酰氯、酰溴等酰化試 劑；溶劑可選用ニ氯甲烷、ニ氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、N, N- ニ甲基甲酰胺、N， N-ニ甲基乙酰胺、環(huán)己烷、乙酸乙酷、苯、甲苯、ニ甲苯、乙腈、丙酮、丁酮、1，4_ ニ氧六環(huán)、或 者上述溶劑中的一種或多種與水的混和液；該反應(yīng)所用的堿可為無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿，無(wú)機(jī)堿 可選用氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、或碳酸鉀，有機(jī)堿可選 用三乙胺、ニ甲氨基吡啶、ニ異丙基乙基胺、三甲胺、N，N-ニ甲基苯胺、或吡啶；該反應(yīng)的溫 度可以是-30°C 溶劑回流溫度。
15.如權(quán)利要求12中所述的制備方法，其特征在于活潑酯法可以選用NHS、Sulfo-NHS、 HOBt、或HOAt與相應(yīng)酸形成的活潑酯；溶劑可選用ニ氯甲烷、ニ氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基 四氫呋喃、N，N-ニ甲基甲酰胺、N，N-ニ甲基乙酰胺、環(huán)己烷、乙酸乙酷、苯、甲苯、ニ甲苯、乙 腈、丙酮、丁酮、1，4_ ニ氧六環(huán)、或者上述溶劑中的一種或多種與水的混和液；該反應(yīng)所用 的堿可以是無(wú)機(jī)堿或是有機(jī)堿，無(wú)機(jī)堿可以選用氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸氫鈉、 碳酸氫鉀、碳酸鈉、或碳酸鉀，有機(jī)堿可以選用三乙胺、ニ甲氨基吡啶、ニ異丙基乙基胺、三 甲胺、N，N-ニ甲基苯胺、或吡啶；該反應(yīng)的溫度可以是-30°C 溶劑回流溫度。
16.如權(quán)利要求11中所述的反應(yīng)類(lèi)型，其特征在于所述取代反應(yīng)是將相應(yīng)的醇制備成其鹵代烴或擬鹵代烴、再與伯胺發(fā)生取代后制備仲胺中間體，其鹵代烴可以是氯、溴、或碘代烴，擬鹵代烴可以是其甲磺酸酯、對(duì)甲苯磺酸酯、苯磺酸酯；溶劑可以選用二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、環(huán)己烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、丙酮、丁酮、1，4_ 二氧六環(huán)、異丙醇、或上述溶劑的不同組合；該反應(yīng)所用的堿可以是無(wú)機(jī)堿或是有機(jī)堿，無(wú)機(jī)堿可以選用氫氧化鈉、氫氧化鉀、 氫氧化鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、或碳酸鉀，有機(jī)堿可以選用三乙胺、三甲胺、二異丙基乙基胺、二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、或吡啶；該反應(yīng)的溫度可以是-10°C 溶劑回流溫度。
全文摘要
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，涉及鹽酸多培沙明(1)的新制備方法，及雙芳甲基保護(hù)的鹽酸多培沙明(I)與制備方法。本發(fā)明利用芳甲基保護(hù)策略，先制備雙芳甲基保護(hù)的鹽酸多培沙明(I)，然后利用催化氫化，于溫和條件下選擇性地脫除相應(yīng)的芳甲基保護(hù)基，得到鹽酸多培沙明。
文檔編號(hào)C07C231/02GK102336676SQ201010227799
公開(kāi)日2012年2月1日 申請(qǐng)日期2010年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月16日
發(fā)明者丁百蓮, 孫靜, 張華 , 惠帥, 李亞玲, 楊吉寧, 許佑君, 馬占芝 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)雙鼎制藥有限公司, 沈陽(yáng)藥科大學(xué)