專(zhuān)利名稱(chēng)：制備(3r,5s,e)-7-(2-(n-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-嘧啶-5-基)-2,2 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制備，具體涉及一種一鍋法制備瑞蘇伐他汀鈣重要中間體(3R， 5S，E) -7- (2- (N-甲基甲磺酰胺基)-4- (4-氟苯基)-6-異丙基-嘧啶-5-基)-2，2- 二甲基-3，5- 二氧六環(huán)-6-庚烯酸酯的方法。
背景技術(shù)：
瑞蘇伐他汀作為一種新型調(diào)脂藥，于2002年11月首先在荷蘭批準(zhǔn)上市，2003年8 月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，于2006年在我國(guó)獲得批準(zhǔn)并上市，目前已在60余個(gè)國(guó)家上市，是被最廣泛使用的一個(gè)他汀類(lèi)藥物。其結(jié)構(gòu)式為5(化合物5)
權(quán)利要求
1. 一種制備(3R，5S，Ε)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)_4_ (4-氟苯基)-6-異丙基-嘧啶-5-基)-2，2- 二甲基-3，5- 二氧六環(huán)-6-庚烯酸酯的方法，其特征在于該方法包括下列步驟
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲苯、乙醚、N，N，- 二甲基甲酰胺、二甲亞砜或乙腈，優(yōu)選為無(wú)水四氫呋喃。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的強(qiáng)堿為六甲基二硅基胺基鋰、六甲基二硅基胺基鈉、六甲基二硅基胺基鉀、氫化鈉、氫化鉀、丁基鋰或二異丙基氨基鋰中的一種或幾種的混合物，其所用摩爾當(dāng)量為化合物1的2. 0 4. 0當(dāng)量。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，化合物1和化合物2反應(yīng)過(guò)程中，滴加或分批加強(qiáng)堿的溫度為_(kāi)78°C -20°C，強(qiáng)堿加畢，升溫到10-25°C。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，化合物1和化合物2反應(yīng)所得化合物3無(wú)需分離純化，直接和N-甲基甲磺酰胺反應(yīng)。其中，R1為下列基團(tuán)之
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，化合物3和N-甲基甲磺酰胺反應(yīng)的溫度為 IOH
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的反應(yīng)物和堿的加料方式可以是直接往化合物3的反應(yīng)體系中加入N-甲基甲磺酰胺和強(qiáng)堿，或?qū)⒒衔?的反應(yīng)體系滴加到 N-甲基甲磺酰胺的強(qiáng)堿溶液中。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，強(qiáng)堿的加料方式為滴加或分批加2.0-4. 0個(gè)當(dāng)量的堿，或先滴加或分批加1. 0-2. 0當(dāng)量的堿，然后當(dāng)化合物3完全生成后，再滴加或分批加1. 0-2. 0當(dāng)量的堿。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種一鍋法制備瑞蘇伐他汀鈣重要中間體(3R，5S，E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5二氧烷-6-庚烯酸酯(式4化合物)的方法。將式1化合物和式2化合物，在干燥惰性氣體的保護(hù)下，于溶劑中，在-60℃下，加一定量的強(qiáng)堿，然后緩慢升到室溫，待式3化合物完全生成后，補(bǔ)加強(qiáng)堿，加N-甲基甲磺酰胺，然后室溫反應(yīng)生成式4化合物。本發(fā)明收率穩(wěn)定，易于操作，為瑞蘇伐他汀的制備提供了一種成本較低，操作簡(jiǎn)化，易于工業(yè)化的方法。其中，R1為其中，R2為烷基、環(huán)烷基或芐基，優(yōu)選甲基、乙基或叔丁基。
文檔編號(hào)C07D405/06GK102219780SQ20101014633
公開(kāi)日2011年10月19日 申請(qǐng)日期2010年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月14日
發(fā)明者張凱毅, 徐鋒, 洪赟飛, 王光強(qiáng), 金彩芬, 黃悅, 龔漢芳 申請(qǐng)人:上海京新生物醫(yī)藥有限公司