專利名稱：：吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺衍生物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬化合物制備，涉及吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺衍生物及制備方法和用途。
背景技術(shù)：
：吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺也名阿伐那非(Avanafi1，TA1790)，化學(xué)名為4-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基]-2-[2-(羥甲基)-1_吡咯烷基]-N-(2-嘧啶基甲基)_5_嘧啶甲磺酰胺，可幫助勃起功能障礙(ED)男性在30分鐘內(nèi)產(chǎn)生作用，具有起效速度更快的特點(diǎn)。吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺是一種新型磷酸二酯酶抑制劑，用于治療男性性功能障礙，目前在美國、歐盟和日本已經(jīng)完成II期臨床試驗(yàn)，III期臨床試驗(yàn)將要啟動。該產(chǎn)品由日本田邊制藥公司和VIVUS公司開發(fā)。吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺是一種強(qiáng)效、高度選擇性的磷酸二酯酶抑制劑，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)比西地那非對磷酸二酯酶有更強(qiáng)的選擇性。該化合物對其他磷酸二酯酶親合性弱，而且對腺苷受體的效應(yīng)降低，表明吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺的心血管效應(yīng)應(yīng)該比西地那非弱。臨床前研究證實(shí)吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺和有機(jī)硝酸類藥物聯(lián)合服用時(shí)其對血壓的降低要顯著弱于西地那非和硝酸類藥物同服。而且，吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺對磷酸二酯酶的抑制作用很弱，該酶的抑制可能和其他磷酸二酯酶抑制劑引起的視力障礙有關(guān)。已公開的臨床試驗(yàn)表明，83名性功能障礙病人參加了一項(xiàng)II期交叉臨床試驗(yàn)。病人首先接受吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺50mg(27人)、吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺100mg(28人)或吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺200mg(28人)的治療。之后再依次接受西地那非50mg和安慰劑治療。病人給予視覺性刺激后應(yīng)用Rigiscan進(jìn)行評價(jià)，評價(jià)時(shí)間分別是服藥后20-40分鐘、60-80分鐘和100-120分鐘。首要終點(diǎn)是硬度大于基線值60%的持續(xù)時(shí)間。參加試驗(yàn)的患者的基本情況類似，年齡49-53歲，性功能障礙的持續(xù)時(shí)間3.9-5.6年。大部分患者(78.6-88.9)為病情程度為中度，平均基線性功能國際指數(shù)(IIEF)得分為17.9-19.4?；颊叻眠量┩榛奏ぜ谆酋０坊蛭鞯啬欠?，60%硬度持續(xù)時(shí)間都顯著長于安慰劑。吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺50mg或lOOmg的峰值反應(yīng)在服藥后20-40分鐘，峰值反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間和西地那非相似，但200mg的峰值反應(yīng)時(shí)間則顯著長于西地那非。吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺的起效要比西地那非快，峰反應(yīng)在服藥后20-40分鐘出現(xiàn)，而西地那非的峰反應(yīng)時(shí)間在60-120分鐘后出現(xiàn)。吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺的耐受性比較好，沒有病人因不良反應(yīng)退出試驗(yàn)。最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)是面色潮紅，吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺治療組的出現(xiàn)率是7-11%；西地那非組的出現(xiàn)率是4-8%；安慰劑組的出現(xiàn)率是0-7%。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的在于提供一種質(zhì)量高、穩(wěn)定性好、溶解度好、生物利用度高的的吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺衍生物。本發(fā)明所述的吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺衍生物具有式(I)結(jié)構(gòu)通式MHY(i)其中m為堿金屬、氨(或銨)、氨基酸、氨基醇中的一種，所述堿金屬為na+、k+或cs+，氨基酸為精氨酸、鳥氨酸、瓜氨酸或賴氨酸，氨基醇為氨基丁三醇、氨基丙二醇、氨基乙醇或氨基葡萄糖。y為s042—(硫酸根或hp042—(磷酸一氫根)。本發(fā)明還提供了所述吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺衍生物的二種制備方法第一種制備方法通過以下步驟實(shí)現(xiàn)吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺與等摩爾的h2y在極性溶劑中混合后，制成吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺酸式鹽，再加入與吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺等摩爾的含堿金屬的化合物或銨化合物或氨基酸或氨基醇反應(yīng)完全后，濃縮，加弱極性溶劑析晶，過濾，將固體干燥，即得吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺衍生物。反應(yīng)式為<image>imageseeoriginaldocumentpage5</image>其中m、y如化合物(i)中所定義。制法中堿金屬化合物包括甲醇鈉、甲醇鉀、甲醇銫、乙醇鈉、乙醇鉀、乙醇銫、丙醇鈉、丙醇鉀、丙醇銫、丁醇鈉、丁醇鉀、丁醇銫、異丙醇鈉、異丙醇鉀、異丙醇銫、特丁醇鈉、特丁醇鉀、特丁醇銫、醋酸鈉、醋酸鉀、醋酸銫、丙酸鈉、丙酸鉀、丙酸銫、丁酸鈉、丁酸鉀、丁酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銫中的一種。銨化合物選用氨、氨水、醋酸銨、丙酸銨或丁酸銨中的一種。r為ch3-、ch3ch2_、ch3ch2ch2-、ch3ch2ch2ch2_、(ch3)2ch-、(ch3)3c-、ch3co-、ch3ch2co-、ch3ch2ch2co-、h中的一種。第二種制備方法通過以下步驟實(shí)現(xiàn)將吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺與酸式鹽mhy以11的摩爾比在極性溶劑中混合、反應(yīng)完全后，濃縮，加弱極性溶劑析晶，過濾，將固體干燥，即得吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺衍生物。反應(yīng)式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中M、Y如化合物(I)中所定義。制備方法中所述的酸式鹽(MHY)選用硫酸氫鈉、硫酸氫鉀、硫酸氫銨、硫酸氫銫、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸二氫銨或磷酸二氫銫中的一種。所述的極性溶劑選用水、乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮、DMF(N，N_二甲基甲酰胺)或DMS0(二甲基亞砜)中的一種。所述的其析晶用的弱極性溶劑為乙醚、石油醚、正己烷、或環(huán)己烷中的一種。本發(fā)明所述的吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺衍生物包括吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氫復(fù)鹽和吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸二氫復(fù)鹽。本發(fā)明所述的吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氫復(fù)鹽分別通過以下步驟制備獲得①吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺與等摩爾的硫酸在極性溶劑中混合后，再加入與吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺等摩爾的含堿金屬的化合物或銨化合物或氨基酸或氨基醇，反應(yīng)完全后，濃縮，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，過濾，將固體干燥，即得吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氫復(fù)鹽；②將吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺與等摩爾的硫酸氫鈉或硫酸氫鉀或磷酸二氫銫或硫酸氫銨在極性溶劑中混合，反應(yīng)完全后，濃縮，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，過濾，將固體干燥，即得吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氫復(fù)鹽。本發(fā)明所述的吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸二氫復(fù)鹽分別通過以下步驟制備獲得①吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺與等摩爾的磷酸在極性中混合后，再加入與吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺等摩爾的含堿金屬的化合物或銨化合物或氨基酸或氨基醇，反應(yīng)完全后，濃縮，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，過濾，將固體干燥，即得吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸二氫復(fù)"^Tt.；②吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺與等摩爾的磷酸二氫鈉或磷酸二氫鉀或磷酸二氫銫或磷酸二氫銨在極性溶劑中混合，反應(yīng)完全后，濃縮，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，析出固體過濾，將固體干燥，即得吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸二氫復(fù)鹽。本發(fā)明制備方法設(shè)計(jì)合理，工藝簡單。通過本發(fā)明方法制備的吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺衍生物純度、含量高，具有穩(wěn)定性好、質(zhì)量高的特點(diǎn)。所述的吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺衍生物生物利用度高，口服后體內(nèi)轉(zhuǎn)化為吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺，并以吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺入血，吸收快、起效快，從而發(fā)揮更佳的療效。具體實(shí)施例方式本發(fā)明結(jié)合實(shí)施例作進(jìn)一步的說明。以下實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行描述，這些例子僅僅是為了說明而不能理解為對本發(fā)明范圍的限制。實(shí)施例1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>100ml反應(yīng)瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺483.95mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入硫酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸鹽523mg，吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸鹽再在丙酮中混勻，加54mg甲醇鈉反應(yīng)2小時(shí)，減壓濃縮，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、干燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氫鈉復(fù)鹽502mg，收率92%。實(shí)施例2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>100ml反應(yīng)瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺483.95，用50ml無水甲醇溶解，攪拌，加入硫酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸鹽525mg，吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸鹽再在丙酮中混勻，加70mg甲醇鉀反應(yīng)2.5小時(shí)，減壓濃縮，加入適量的石油醚，析出固體、過濾，用石油醚洗滌、干燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氫鉀復(fù)鹽495mg，收率88%。實(shí)施例3100ml反應(yīng)瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺483.95mg,用50ml無水DMF溶解，攪拌，加入硫酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸鹽524mg，吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸鹽再在丙酮中混勻，加77mg醋酸銨反應(yīng)1小時(shí)，減壓濃縮，加入適量的正己烷，析出固體、過濾，用正己烷洗滌、干燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氫銨復(fù)鹽357mg，收率66%。實(shí)施例4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>100ml反應(yīng)瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺483.95mg,用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入硫酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸鹽520mg，吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸鹽再在丙酮中混勻，加217mg丁酸銫反應(yīng)1小時(shí)，減壓濃縮，加入適量的正己烷，析出固體、過濾，用正己烷洗滌、干燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氫銫復(fù)鹽377mg，收率58%。實(shí)施例5100ml反應(yīng)瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺483.95mg,用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入磷酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸鹽528mg，吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸鹽再在丙酮中混勻，加94mg特丁醇鈉反應(yīng)1小時(shí)，減壓濃縮，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、干燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸二氫鈉復(fù)鹽492mg，收率90%。實(shí)施例6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>100ml反應(yīng)瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺483.95mg,用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入磷酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸鹽526mg，吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸鹽再在丙酮中混勻，加70mg甲醇鉀反應(yīng)1小時(shí)，減壓濃縮，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、干燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸二氫鉀復(fù)鹽502mg，收率89%。實(shí)施例7100ml反應(yīng)瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺483.95mg,用50ml無水DMF溶解，攪拌，加入磷酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸鹽522mg，吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸鹽再在丙酮中混勻，加92mg丙酸銨反應(yīng)3小時(shí)，減壓濃縮，加入適量的正己烷，析出固體、過濾，用正己烷洗滌、干燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸二氫銨復(fù)鹽366mg，收率68%。實(shí)施例8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>100ml反應(yīng)瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺483.95mg,用50ml無水DMS0溶解，攪拌，加入磷酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸鹽524mg，吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸鹽再在丙酮中混勻，加164mg甲醇銫反應(yīng)2小時(shí)，減壓濃縮，加入適量的環(huán)己烷，析出固體、過濾，用環(huán)己烷洗滌、干燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸二氫銫復(fù)鹽353mg，收率54%。實(shí)施例9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>100ml反應(yīng)瓶中，加入50ml水，硫酸氫鈉120mg，攪拌，再加入吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺483.95mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氫鈉復(fù)鹽598mg，收率99%。。實(shí)施例10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>100ml反應(yīng)瓶中，加入50ml水，硫酸氫鉀136mg，攪拌，再加入吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺483.95mg,反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氫鉀復(fù)鹽508mg，收率82%。實(shí)施例11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>100ml反應(yīng)瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺483.95mg，用50ml水溶解，攪拌，加入磷酸二氫鈉120mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸二氫鈉復(fù)鹽592mg，收率98%。實(shí)施例12<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>100ml反應(yīng)瓶中，加入50ml水，磷酸二氫銨115mg，攪拌，再加入吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺483.95mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氫鈉復(fù)鹽389mg，收率65%。實(shí)施例13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>100ml反應(yīng)瓶中，加入50ml水，磷酸二氫銫230mg，攪拌，再加入吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺483.95mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氫鈉復(fù)鹽406mg，收率57%。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>100ml反應(yīng)瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺483.95mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入硫酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸鹽525mg，吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸鹽再在丙酮中混勻，加121.14mg氨基丁三醇反應(yīng)2小時(shí)，減壓濃縮，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、干燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氫氨基丁三醇606mg，收率94%。實(shí)施例15100ml反應(yīng)瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺483.95mg,用50ml無水甲醇溶解，攪拌，加入硫酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸鹽522mg，吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸鹽再在DMF中混勻，加91.llmg氨基丙二醇反應(yīng)2小時(shí)，減壓濃縮，加入適量的石油醚，析出固體、過濾，用石油醚洗滌、干燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氫氨基丙二醇441mg，收率72%。實(shí)施例16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>100ml反應(yīng)瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺483.95mg，用50ml無水異丙醇溶解，攪拌，加入硫酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸鹽526mg,吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸鹽再在甲醇中混勻，加61.08mg氨基乙醇反應(yīng)2小時(shí)，減壓濃縮，加入適量的正己烷，析出固體、過濾，用正己烷洗滌、干燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氫氨基乙醇411mg，收率70%。實(shí)施例17<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>100ml反應(yīng)瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺483.95mg,用50ml無水DMF溶解，攪拌，加入硫酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸鹽525mg，吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸鹽再在DMS0中混勻，加179.17mg氨基葡萄糖反應(yīng)2小時(shí)，減壓濃縮，加入適量的環(huán)己烷，析出固體、過濾，用環(huán)己烷洗滌、干燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氫氨基葡萄糖458mg，收率65%。實(shí)施例18100ml反應(yīng)瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺483.95mg，用50ml無水乙醇溶解，攪拌，加入硫酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸鹽523mg，吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸鹽再在丙酮中混勻，加174.2mg精氨酸反應(yīng)2小時(shí)，減壓濃縮，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、干燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氫精氨酸662mg，收率95%。實(shí)施例19「<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>100ml反應(yīng)瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺483.95mg,用50ml無水甲醇溶解，攪拌，加入硫酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸鹽520mg，吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸鹽再在丙酮中混勻，加132.16mg鳥氨酸反應(yīng)2小時(shí)，減壓濃縮，加入適量的石油醚，析出固體、過濾，用石油醚洗滌、干燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氫鳥氨酸539mg，收率83%。實(shí)施例20<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>100ml反應(yīng)瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺483.95mg,用50ml無水異丙醇溶解，攪拌，加入硫酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸鹽526mg，吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸鹽再在DMF中混勻，加175.19mg瓜氨酸反應(yīng)2小時(shí)，減壓濃縮，加入適量的正己烷，析出固體、過濾，用正己烷洗滌、干燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氫瓜氨酸505mg，收率72%。實(shí)施例21<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>100ml反應(yīng)瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺483.95mg,用50ml無水丙酮溶解，攪拌，加入硫酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸鹽522mg，吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸鹽再在異丙醇中混勻，加146.19mg賴氨酸反應(yīng)2小時(shí)，減壓濃縮，加入適量的環(huán)己烷，析出固體、過濾，用環(huán)己烷洗滌、干燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氫賴氨酸414mg，收率62%。實(shí)施例22100ml反應(yīng)瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺483.95mg，用50ml水溶解，攪拌，加入硫酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸鹽576mg，吡咯烷基啼啶甲磺酰胺硫酸鹽再在乙醇中混勻，加68mg乙醇鈉反應(yīng)2小時(shí)，減壓濃縮，加入適量的乙醚，析出固體、過濾，用乙醚洗滌、干燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氫鈉復(fù)鹽631mg，收率98%。實(shí)施例23<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>100ml反應(yīng)瓶中，加入吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺483.95mg，用50ml水溶解，攪拌，加入磷酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸鹽576mg，吡咯烷基啼啶甲磺酰胺磷酸鹽再在異丙醇中混勻，加82mg正丙醇鈉反應(yīng)1小時(shí)，減壓濃縮，加入適量的石油醚，析出固體、過濾，用石油醚洗滌、干燥，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸二氫鈉復(fù)鹽638mg，收率97%。實(shí)施例24按中國藥典2005版溶解度名詞術(shù)語解釋，本發(fā)明新化合物在水中的溶解度見表1，吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺不溶于水，本發(fā)明所述的化合物均能達(dá)到溶解。表1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>實(shí)施例25生物利用度試驗(yàn)，采用beagle犬，全雄，體重10kg，禁食12h，不禁水；對照組用吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺膠囊劑。將本發(fā)明藥物直接套成膠囊(以吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺計(jì)均為20mg)灌胃，灌胃后約3小時(shí)進(jìn)食，分別在灌胃后0h、0.5h、lh、l.5h、2h、2.5h、3h、4h、6h、8h和lOh靜脈采血約0.5ml，測定吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺血藥濃度，結(jié)果見表2。說明本發(fā)明所述的化合物比吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺生物利用度有了明顯的提高。達(dá)峰時(shí)間大幅度提前，結(jié)果見表3。表2與吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺比較，本發(fā)明化合物的相對生物利用度為<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表3本發(fā)明化合物與吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺的達(dá)峰時(shí)間比較<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>權(quán)利要求一類吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺衍生物，具有以下結(jié)構(gòu)通式其中M為堿金屬、氨或銨、氨基酸、氨基醇中的一種，所述堿金屬為Na+、K+或Cs+，所述氨基酸為精氨酸、鳥氨酸，瓜氨酸或賴氨酸，所述氨基醇為氨基丁三醇、氨基丙二醇、氨基乙醇或氨基葡萄糖；Y為SO42-或HPO42-。FSA00000082499200011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺衍生物的制備方法，其特征在于通過以下步驟實(shí)現(xiàn)吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺與等摩爾的H2Y的酸在極性溶劑中混合后，制成吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺酸式鹽，再加入與吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺等摩爾的堿金屬化合物或銨化合物或氨基酸或氨基醇反應(yīng)完全后，濃縮，加弱極性溶劑析晶，過濾，將固體干燥，即得吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺衍生物，反應(yīng)式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中M、Y的定義同權(quán)利要求1，所述的堿金屬化合物選用甲醇鈉、甲醇鉀、甲醇銫、乙醇鈉、乙醇鉀、乙醇銫、丙醇鈉、丙醇鉀、丙醇銫、丁醇鈉、丁醇鉀、丁醇銫、異丙醇鈉、異丙醇鉀、異丙醇銫、特丁醇鈉、特丁醇鉀、特丁醇銫、醋酸鈉、醋酸鉀、醋酸銫、丙酸鈉、丙酸鉀、丙酸銫、丁酸鈉、丁酸鉀、丁酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銫中的一種，所述的銨或氨化合物選用氨、氨水、醋酸銨、丙酸銨或丁酸銨中的一種，R為ch3-、ch3ch2-、ch3ch2ch2-、ch3ch2ch2ch2-、(ch3)2ch-、(ch3)3c-、ch3co-、ch3ch2co-、ch3ch2ch2co-或H中的一種。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺衍生物的制備方法，其特征在于通過以下步驟實(shí)現(xiàn)將吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺與酸式鹽MHY以11的摩爾比在極性溶劑中混合、反應(yīng)完全后，濃縮，加弱極性溶劑析晶，過濾，將固體干燥，即得吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺衍生物，反應(yīng)式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中M、Y的定義同權(quán)利要求1，所述的酸式鹽選用硫酸氫鈉、硫酸氫鉀、硫酸氫銨、硫酸氫銫、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸二氫銨或磷酸二氫銫中的一種。4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺衍生物的制備方法，其特征在于所述的極性溶劑選用水、乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中的一種，所述的弱極性溶劑為乙醚、石油醚、正己烷或環(huán)己烷中的一種。5.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺衍生物的制備方法，其特征在于，吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氫復(fù)鹽分別通過以下步驟獲得①吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺與等摩爾的硫酸在極性溶劑中混合后，再加入與吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺等摩爾的堿金屬化合物或銨化合物或氨基酸或氨基醇，反應(yīng)完全后，濃縮，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，過濾，將固體干燥，即得吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氫復(fù)鹽；②將吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺與等摩爾的硫酸氫鈉或硫酸氫鉀或磷酸二氫銫或硫酸氫銨在極性溶劑中混合，反應(yīng)完全后，濃縮，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，過濾，將固體干燥，即得吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氫復(fù)鹽。6.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺衍生物的制備方法，其特征在于，吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸二氫復(fù)鹽分別通過以下步驟獲得①吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺與等摩爾的磷酸在極性溶劑中混合后，再加入與吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺等摩爾的堿金屬化合物或銨化合物或氨基酸或氨基醇，反應(yīng)完全后，濃縮，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，過濾，將固體干燥，即得吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸二氫復(fù)鹽；②吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺與等摩爾的磷酸二氫鈉或磷酸二氫鉀或磷酸二氫銫或磷酸二氫銨在極性溶劑中混合，反應(yīng)完全后，濃縮，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，析出固體過濾，將固體干燥，即得吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸二氫復(fù)鹽。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>全文摘要本發(fā)明提供一類吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺衍生物，通過將吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺與酸和堿金屬或氨(銨)化合物或氨基酸或氨基醇反應(yīng)或直接與酸式鹽反應(yīng)而得。當(dāng)酸或酸式鹽為硫酸根時(shí)，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺硫酸氫復(fù)鹽，當(dāng)酸或酸式鹽為磷酸根時(shí)，得到吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺磷酸二氫復(fù)鹽。本發(fā)明方法設(shè)計(jì)合理，工藝穩(wěn)定，生產(chǎn)可行性好。本發(fā)明提供的吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺衍生物，具有溶解度好、生物利用度高等明顯的優(yōu)勢，可制成制劑，口服后，以吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺入血，吸收快、起效快，從而發(fā)揮更佳的治療男性勃起功能障礙作用；本發(fā)明具有以下結(jié)構(gòu)通式。文檔編號C07H1/00GK101798301SQ201010145979公開日2010年8月11日申請日期2010年4月13日優(yōu)先權(quán)日2010年4月13日發(fā)明者漆又毛申請人:漆又毛