專利名稱：雜環(huán)jak激酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎化合物、它們的藥物組合物和使用方法。另外，本發(fā)明涉及用于治療和預(yù)防癌癥的治療方法，涉及這些化合物在制備用于治療和預(yù)防骨髓增生性疾病和癌癥的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
JAK(詹納斯相關(guān)的激酶(Janus-associated kinase))/STAT(信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及和轉(zhuǎn)錄活化蛋白)信號傳導(dǎo)途徑牽涉各種高增殖性及癌癥相關(guān)性過程，包括細(xì)胞周期進(jìn)程、 凋亡、血管生成、侵入、轉(zhuǎn)移和免疫系統(tǒng)的回避(evasion) (Haura等人，Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2 (6), 315-324 ;Verna 等人，Cancer and Metastasis Reviews, 2003，22，423-434)。JAK家族由四種非受體酪氨酸激酶Tyk2、JAKl、JAK2和JAK3組成，它們在細(xì)胞因子和生長因子介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。與一種或多種細(xì)胞表面受體結(jié)合的細(xì)胞因子和/或生長因子促進(jìn)受體二聚化，并且通過自身磷酸化來促進(jìn)受體相關(guān)的JAK的活化?；罨腏AK將受體磷酸化，產(chǎn)生針對含有SH2結(jié)構(gòu)域的信號蛋白(尤其STAT蛋白家族(STAT l、2、3、4、fe、5b和6))的停靠位點(diǎn)。通過JAK受體結(jié)合的STAT本身被磷酸化，促進(jìn)它們從受體解離，隨后進(jìn)行二聚化，并轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核。一旦在細(xì)胞核中，STAT就與DNA結(jié)合，并與其它轉(zhuǎn)錄因子協(xié)同，調(diào)節(jié)許多基因(包括但不限于編碼凋亡抑制劑(例如Bcl-XL、Mcl-1)和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)劑(例如細(xì)胞周期蛋白Dl/D2、c-myc)的基因)的表達(dá)(Haura等人，Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2 (6), 315-324 ;Verna 等人，Cancer and Metastasis Reviews,2003，22，423—434)。在過去十年中，已經(jīng)出版了大量將組成性JAK和/或STAT信號傳導(dǎo)與高增殖性病癥和癌癥相聯(lián)系的科學(xué)文獻(xiàn)。在寬范圍的癌癥和高增殖性病癥中已經(jīng)檢測到了 STAT家族 (尤其 STAT3 和 STAT5)的組成性活化(Haura 等人，Nature Clinical Practice Oncology, 2005，2 (6)，315-324)。此外，JAK/STAT途徑的異?；罨谠S多激酶(例如Flt3、EGFR)的下游提供重要的增殖和/或抗凋亡驅(qū)動力，這些激酶的組成性活化在各種癌癥和高增殖性病癥中顯示為關(guān)鍵驅(qū)動力(Tibes 等人，Annu Rev Pharmacol Toxicol 2550，45，357-384 ； Choudhary ^Α International Journal of Hematology 2005,82(2),93-99 ；Sordella^ 人，Science 2004，305，1163-1167)。另外，負(fù)調(diào)節(jié)蛋白(例如細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)抑制蛋白 (SOCS))的損壞也可以影響疾病中的JAK/STAT信號傳導(dǎo)途徑的活化狀態(tài)(JC Tan和Rabkin R, Pediatric Nephrology 2005，20，567—575)。在各種疾病環(huán)境中，已經(jīng)鑒定了 JAK2的一些突變形式。例如，導(dǎo)致JAK2激酶結(jié)構(gòu)域與低聚化結(jié)構(gòu)域(TEL-JAK2、Bcr-JAK2和PCM1-JAK2)融合的轉(zhuǎn)運(yùn)和已牽涉各種血液癌的發(fā)病機(jī)制(SD Turner 和 Alesander DR，Leukemia，2006，20，572-582)。更最近，在顯著量的真性紅細(xì)胞增多癥、自發(fā)性凝血細(xì)胞增多和特發(fā)性骨髓纖維化的患者中檢測到JAK2中獨(dú)特獲得的突變，所述突變編碼纈氨酸置換為苯丙氨酸(V617F)，并且在若干其它疾病中置換至較小的程度。在沒有細(xì)胞因此刺激的情況下，突變體JAK2蛋白能夠活化下游信號傳導(dǎo)，
10導(dǎo)致自主生長和/或?qū)?xì)胞因子的超敏性，并且認(rèn)為在驅(qū)動這些疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用(MJ Percy 禾口 McMullin MF, Hematological Oncology 2005，23 (3—4)，91—93)。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(I)化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.權(quán)利要求1所要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E是N。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 環(huán)A選自稠合的5或6元雜環(huán)和稠合的5或6元碳環(huán)，其中所述稠合的5或6元雜環(huán)和稠合的5或6元碳環(huán)在碳上任選被一個或多個R2取代，其中所述稠合的5或6元雜環(huán)的任何-NH-部分任選被R2*取代；R2在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自鹵素、C1^6烷基、5或6元雜環(huán)基、-OR2a和-N(R2a)2,其中所述C1^6烷基任選被一個或多個R2°取代；R2*在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自(；_6烷基和3至5元碳環(huán)基，其中所述Cp6烷基任選被一個或多個R2°取代；R2a在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自H、CV6烷基和3至5元碳環(huán)基；和 R20在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自鹵素和-0H。
4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 環(huán)B是6元雜芳基，其中所述6元雜芳基任選被一個或多個R5取代；和R5是鹵素。
5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是C^6焼基。
6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R4是CV6烷基，其中所述CV6烷基任選被一個或多個R4°取代；R40 是-OR4tla ；和R40a是C1^焼基。
7.式(Ia)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
8.選自下列的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽N2-[(IS)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N4-(1-甲基-IH-咪唑-4-基)噻吩并[2，3_d] 嘧啶-2，4-二胺；N2-[(IS)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-7-甲基-N4-(1-甲基-IH-咪唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2，4-二胺；N2-[(IS)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N4-(l-甲基-IH-咪唑-4-基)-7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-2，4-二胺；N2-[(IS)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N4-(l-甲基-IH-咪唑-4-基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；N2-[(IS)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-Ν4-(1-甲基-IH-咪唑-4-基)_6，7_ 二氫-5H-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-2，4- 二胺；N6-[(IS)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-1-甲基-N4-(l-甲基-IH-咪唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_4，6-二胺；N2-[(IS)-I-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N4-(1-甲基-IH-咪唑-4-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺；N6-[(lR)-l-(3，5-二氟吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基]-1-甲基-N4-(l-甲基-IH-咪唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6- 二胺；N6-[(IS)-I-(3，5- 二氟卩比啶-2-基)乙基]-1-甲基-N4-(l-甲基-IH-咪唑-4-基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4，6- 二胺；2-(6-{[ (IS)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基}-4-[(1_甲基-IH-咪唑-4-基)氨基]-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙醇；N2-[(IS)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N4-(l-甲基-IH-咪唑-4-基)吡啶并[2, 3-d] 嘧啶-2，4-二胺；N2-[(IS)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-7-甲基-N4-(l-甲基-IH-咪唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺；N2-[(IS)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-7-甲氧基-N4-(1-甲基-IH-咪唑-4-基)喹唑啉-2，4-二胺；2-{[ (IS)-I-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]氨基}-4-[(1-甲基-IH-咪唑-4-基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-醇；N7-環(huán)丙基-N2-[(IS)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N4-(1-甲基-IH-咪唑-4-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4，7-三胺；N2，N7-二 [(IS)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N4-(1-甲基-IH-咪唑-4-基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2，4，7-三胺；N2- [ (IS)-1-(3，5- 二氟吡啶-2-基)乙基]-N4- (1-甲基-IH-咪唑-4-基)_7_ 嗎啉-4-基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4- 二胺；N2-[(IS)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N4-(l-甲基-IH-咪唑-4-基)吡啶并[3，4_d] 嘧啶-2，4-二胺；7-氯-N2-[(IS)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N4-(1-甲基-IH-咪唑-4-基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2，4-二胺；N2-[(IS)-I-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N4-(1-甲基-IH-咪唑-4-基)吡啶并[3， 4-d]嘧啶-2，4-二胺；7-氯-N2-[(IS)-I-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基]-N4-(1-甲基-IH-咪唑-4-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4- 二胺；和N2-[(IS)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N4-(1-甲基-IH-咪唑-4-基)喹唑啉-2，4-二胺。
9.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用作藥物。
10.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
11.治療溫血動物例如人的癌癥的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療溫血動物例如人的癌癥。
13.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
14.制備權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其包括使式㈧化合物式(A)與式(B)化合物反應(yīng)式佴);此后，如必需，則i)將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物； )除去任何保護(hù)基；和/或 iii)形式藥學(xué)上可接受的鹽， 其中L是離去基團(tuán)。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物和它們的鹽、藥物組合物、使用方法和制備它們的方法。這些化合物提供骨髓增生性疾病和癌癥的治療。
文檔編號C07D471/04GK102227422SQ200980148872
公開日2011年10月26日 申請日期2009年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月30日
發(fā)明者C·E·舒亞奎, J·施, M·蘇, Q·蘇, S·約安尼季斯, S·黃 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司