專利名稱：螺旋二氫吲哚的制備方法及其前體的制作方法
螺旋二氫吲哚的制備方法及其前體相關(guān)的申請本申請享有2008年12月4日申請的美國臨時申請第61/119743號的權(quán)益。發(fā)明的背景本申請涉及一種制備1，2_ 二氫螺旋[吲哚_3，4'-哌啶]和其前體(2-氟苯基) 哌啶腈的方法。本申請的化合物用于能夠調(diào)節(jié)CCR2趨化因子受體的一類化合物的前體。CCR2是一種表現(xiàn)在單核細(xì)胞和一些其他血白細(xì)胞的細(xì)胞表面的趨化因子受體。 CCR2與單核細(xì)胞趨化蛋白MCP-I和在炎癥和感染位置產(chǎn)生的其他CC趨化因子結(jié)合。通過 MCP-1/CCR2相互作用，將單核細(xì)胞補(bǔ)充入發(fā)炎的位置，已經(jīng)表明這能夠消除許多包括多種炎癥疾病的病因，包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、多發(fā)性硬化、閉塞性細(xì)支氣管炎綜合癥、哮喘、變應(yīng)性鼻炎、濕疹、特應(yīng)性鼻炎、腎臟疾病、肺泡炎、腎炎、慢性間質(zhì)性肝炎、充血性心力衰竭、病毒性腦膜炎、腦梗死、神經(jīng)病、川崎病、阿爾茨海默病、中風(fēng)、神經(jīng)急性損傷、HIV 感染、AIDS、自身免疫疾病、癌癥、膿毒癥、流脂、炎性腸病、移植動脈硬化、特發(fā)性肺纖維化、 牛皮癬、人類免疫缺陷病毒伴發(fā)的癡呆、狼瘡、erthematosis、肝炎、胰腺炎、克羅恩病、子宮內(nèi)膜異位、代謝綜合癥、視覺適應(yīng)癥和糖尿病。美國申請第12/14觀99號公開了一類螺旋二氫吲哚，其被描述為能有效的用作CCR2趨化因子受體的調(diào)質(zhì)。這一系列化合物的一種前體是1，1_ 二甲基乙基-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-1-哌啶羧酸酯，據(jù)公開，其由(4-氯-2-氟苯基)乙腈與N，N-二(2-氯乙基)叔丁基氨基甲酸酯在85°C和在DMSO中、在NaH的存在下接觸制備。 據(jù)報道，預(yù)期的產(chǎn)物的收率為38%。這種產(chǎn)物的環(huán)化和脫保護(hù)也記載在這個美國申請中。 美國專利公開第2005/00546 號(0276段)公開了一種以 51 %的收率制備4-(4-溴苯基)-4-氰基-哌啶-1-酸叔丁酯的制備方法。這種方法使用十六碳烷基三丁基溴化鱗作為一種相轉(zhuǎn)移試劑，并使用IOM的NaOH、在110°C下、在甲苯和水的混合物中進(jìn)行。Cammack 和 Reeves，在 J. Hterocyclic Chem 23,73(1986)中公開了在一個類似的反應(yīng)中甲基三辛基氯化銨和十六碳烷基三丁基溴化鱗作為優(yōu)選的相轉(zhuǎn)移催化劑，其在 100°C下進(jìn)行。據(jù)報道，使用十六碳烷基三丁基溴化鱗，預(yù)期的氰基苯基哌啶的收率為63%。因此，發(fā)現(xiàn)更有效的制備4-(2-氟苯基)-4-哌啶腈的方法將是本領(lǐng)域的進(jìn)步。
發(fā)明概要本發(fā)明涉及一種方法，其包括步驟在一種水溶的相轉(zhuǎn)移試劑、濃堿水溶液、和一種與濃堿水溶液不混溶的有機(jī)溶劑的存在下，受保護(hù)的N，N-二 Q-X-乙基)胺與(2-氟苯基)乙腈接觸，并且在這樣的情況下，以至少70%的收率形成受保護(hù)的4- -氟苯基)-4-哌啶腈，其中X為一個離去基團(tuán)。本發(fā)明也涉及一種方法，包含步驟a)在一種水溶的相轉(zhuǎn)移試劑、濃堿水溶液、和一種與濃堿水溶液不混溶的有機(jī)溶劑的存在下，使受保護(hù)的N，N-二 O-X-乙基)胺與(2-氟苯基)乙腈接觸，并且在這樣的情況下，以形成受保護(hù)的4-(2-氟苯基)-4-哌啶腈；和任一的
bl)將受保護(hù)的4-(2-氟苯基)-4-哌啶腈脫保護(hù)，而后還原和環(huán)化，形成1，2_ 二氫螺旋[吲哚_3，4'-哌啶]；或b2)還原和環(huán)化、脫保護(hù)該受保護(hù)的4-(2-氟苯基)-4-哌啶腈，形成1，2_ 二氫螺旋[吲哚_3，4'-哌啶]。4-(2-氟苯基)-4-哌啶腈和1，2_ 二氫螺旋[吲哚_3，4'-哌啶]是用作一類螺旋二氫吲哚的前體，已經(jīng)證明這類物質(zhì)是CCR2趨化因子受體的調(diào)節(jié)劑。發(fā)明詳述在第一個方面，本發(fā)明涉及一種方法，其包括步驟在一種水溶的相轉(zhuǎn)移試劑、濃堿水溶液、和一種與濃堿水溶液不混溶的有機(jī)溶劑的存在下，使受保護(hù)的N，N-二 Q-X-乙基)胺與(2-氟苯基)乙腈接觸，并且在這樣的情況下，以至少70%的收率形成受保護(hù)的 4- (2-氟苯基)-4-哌啶腈，其中X為一個離去基團(tuán)。術(shù)語“受保護(hù)的N，N_ 二 O-X-乙基)胺”是指下面結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.一種方法，其包括步驟在一種水溶的相轉(zhuǎn)移試劑、濃堿水溶液、和一種不混溶的有機(jī)溶劑的存在下，使受保護(hù)的N，N-二、1-\_乙基)胺與(2-氟苯基)乙腈接觸，并且在這樣的條件下，以至少70%的收率形成受保護(hù)的4-(2-氟苯基)-4-哌啶腈，其中X為離去基團(tuán)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中受保護(hù)的N，N-二 Q-X-乙基)胺用下面的結(jié)構(gòu)表示
3.權(quán)利要求2的方法，其中水溶的相轉(zhuǎn)移試劑是甲基三丁基氯化銨或四丁基溴化銨。
4.權(quán)利要求2-3任一項(xiàng)的方法，其中水溶的相轉(zhuǎn)移試劑是甲基三丁基氯化銨。
5.權(quán)利要求2-4任一項(xiàng)的方法，其中每個X是Cl，和R1是叔丁氧羰基基團(tuán)或芐氧基羰基基團(tuán)。
6.權(quán)利要求2-5任一項(xiàng)的方法，其中R1是叔丁氧羰基基團(tuán)。
7.權(quán)利要求2-6任一項(xiàng)的方法，其中(2-氟苯基)乙腈是(4-氯-2-氟苯基)乙腈，以及受保護(hù)的N，N-二 Q-X-乙基)胺是1，1_ 二甲基乙基二 O-氯乙基)氨基甲酸酯。
8.權(quán)利要求2-7任一項(xiàng)的方法，其中濃的堿水溶液是大約50%w/w的NaOH水溶液，以及反應(yīng)在25°C至大約60°C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
9.權(quán)利要求2-8任一項(xiàng)的方法，其中反應(yīng)在35°C至大約50°C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
10.權(quán)利要求2-9任一項(xiàng)的方法，其中受保護(hù)的4-(2-氟苯基)-4-哌啶腈被脫保護(hù)，形成4- (2-氟苯基)-4-哌啶腈或者4- (2-氟苯基)-4-哌啶腈的酸式鹽。
11.權(quán)利要求10的方法，其中通過4-(2-氟苯基)-4-哌啶腈的酸式鹽的中和、還原和環(huán)化，將4-(2-氟苯基)-4-哌啶腈或者4-(2-氟苯基)-4-哌啶腈的的酸式鹽轉(zhuǎn)變?yōu)?， 2- 二氫螺旋[吲哚-3，4 ‘-哌啶]。
12.權(quán)利要求11的方法，其中通過用溶于一種適當(dāng)溶劑中的氫化鋁鋰處理，將4-(2-氟苯基)-4-哌啶腈或者4-(2-氟苯基)-4-哌啶腈的的酸式鹽轉(zhuǎn)化。
13.一種方法，包括在a)一種濃的堿水溶液，b)一種不混溶的有機(jī)溶劑，和c)一種水溶的相轉(zhuǎn)移試劑的存在下，在大約25 °C至大約60°C的溫度范圍內(nèi)，使 (4-氯-2-氟苯基)乙腈與1，1_ 二甲基乙基二(2-氯乙基)氨基甲酸酯接觸，形成1，1_ 二甲基乙基4- (4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-1-哌啶羧酸酯。
14.權(quán)利要求13的方法，其中濃的堿水溶液是50%w/w的NaOH。
15.權(quán)利要求13或14任一項(xiàng)的方法，其中水溶的相轉(zhuǎn)移試劑是甲基三丁基氯化銨，以及不混溶的有機(jī)溶劑是甲苯。
16.權(quán)利要求13-15任一項(xiàng)的方法，其中使1，1-二甲基乙基4- (4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-1-哌啶羧酸酯與HCl接觸，形成4- (4-氯-2-氟苯基)-4-哌啶腈的鹽酸鹽。
17.權(quán)利要求16的方法，其中在形成6-氯-1，2-二氫螺旋[吲哚_3，4'-哌啶]的這種條件下，使4- (4-氯-2-氟苯基)-4-哌啶腈的鹽酸鹽與氫化鋁鋰接觸。
18.一種方法，包含步驟a)在一種水溶的相轉(zhuǎn)移試劑、濃堿水溶液、和一種不混溶的有機(jī)溶劑的存在下，使受保護(hù)的N，N-二、1-\_乙基)胺與(2-氟苯基)乙腈接觸，并且在這樣的情況下，形成受保護(hù)的4- (2-氟苯基)-4-哌啶腈；和bl)將受保護(hù)的4-(2-氟苯基)-4-哌啶腈脫保護(hù)，而后還原和環(huán)化，形成1，2_ 二氫螺旋[吲哚_3，4'-哌啶]；或b2)還原和環(huán)化，然后脫保護(hù)該受保護(hù)的4-(2-氟苯基)-4-哌啶腈，形成1，2_ 二氫螺旋[吲哚_3，4'-哌啶]。
19.權(quán)利要求18的方法，其中受保護(hù)的N，N-二 O-X-乙基)胺是1，1_ 二甲基乙基二(2-氯乙基)氨基甲酸酯； (2-氟苯基)乙腈是(4-氯-2-氟苯基)乙腈；水溶的相轉(zhuǎn)移試劑是甲基三丁基氯化銨； 以及受保護(hù)的4-(2-氟苯基)-4-哌啶腈是1，1-二甲基乙基4-(4-氯-2-氟苯基)4氰基-1-哌啶羧酸酯，其用HCl脫保護(hù)，形成1，1- 二甲基乙基4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-ι-哌啶羧酸酯的鹽酸鹽，并在非給質(zhì)子溶劑的存在下，用改性的氫化鋁鋰還原并環(huán)化， 形成6-氯-1，2-二氫螺旋[吲哚_3，4'-哌啶]。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種方法，其包括步驟在一種水溶的相轉(zhuǎn)移試劑、濃堿水溶液、和一種不混溶的有機(jī)溶劑的存在下，使受保護(hù)的N，N-二(2-X-乙基)胺與(2-氟苯基)乙腈接觸，并且在這樣的情況下，以至少70％的收率形成4-(2-氟苯基)-4-哌啶腈，其中X為一個離去基團(tuán)。4-(2-氟苯基)-4-哌啶腈用于制備螺旋二氫吲哚，其可以用作CCR2受體調(diào)節(jié)器的前體。
文檔編號C07D401/00GK102239158SQ200980148830
公開日2011年11月9日 申請日期2009年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月4日
發(fā)明者B·D·多恩, S·卡拉德 申請人:葛蘭素集團(tuán)有限公司