專利名稱：喹諾酮化合物及藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及喹諾酮化合物及藥物組合物。
背景技術(shù)：
帕金森病是一種通常中年以后發(fā)病的慢性進行性神經(jīng)變性疾病。初發(fā)癥狀包括單側(cè)性靜止震顫、運動不能、及強直。上述震顫、運動不能及強直被稱作帕金森病的三大癥候， 任一種均由從黑質(zhì)投射到紋狀體的多巴胺神經(jīng)細胞的選擇性凋亡所引起。依然不清楚上述疾病的病因，但是越來越多的證據(jù)顯示，黑質(zhì)紋狀體多巴胺神經(jīng)細胞的線粒體功能異常引起的能量產(chǎn)生系統(tǒng)的損傷引發(fā)了該疾病的神經(jīng)變性障礙。一般認為上述線粒體功能異常因接下來引起氧化應(yīng)激、鈣穩(wěn)態(tài)失衡而使神經(jīng)細胞變性(非專利文獻1)。帕金森病的治療大致分為內(nèi)科治療(藥物療法)和外科治療(定位腦手術(shù))。其中，藥物療法為確立的治療法，是基礎(chǔ)治療。在藥物療法中，出于補償由帕金森病導(dǎo)致的黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)功能變性的目的，使用對癥療法的治療藥。左旋多巴顯示出最卓越的治療效果。一般認為沒有藥物超過左旋多巴的效果。目前，通過將左旋多巴與在末梢阻止代謝的多巴脫羧酶抑制劑聯(lián)用，可以得到期待的臨床效果。然而，左旋多巴療法在其開始使用數(shù)年后，具有下述缺點運動障礙等運動功能障礙復(fù)發(fā)，藥物效果的持續(xù)性和穩(wěn)定性喪失，結(jié)果出現(xiàn)日內(nèi)波動。另外，由多巴胺的過度釋放引起的惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)問題、起立性低血壓、心動過速、心率不齊等循環(huán)系統(tǒng)問題及幻覺、妄想、注意力分散等精神癥狀的副作用已成為問題。因此，為了減少左旋多巴制劑的投與量、降低副作用，進行了組合使用多巴胺受體激動劑、多巴胺代謝酶抑制劑、多巴胺釋放促進劑、中樞抗膽堿能藥物等的多劑聯(lián)用療法。 雖然上述治療的進步顯著改善了預(yù)后，但目前仍沒有帕金森病和其他神經(jīng)變性疾病的根本治療法。藥物療法必須終身進行，并且左旋多巴單一療法存在下述缺點在長期給藥中的藥效減退、副作用、不能控制的疾病的發(fā)展等。另外，即使進行多劑聯(lián)用療法，也很難期待顯著的治療效果。阿爾茨海默氏病是影響主要是進行性影響記憶障礙的各種認知功能的神經(jīng)變性疾病。病理學(xué)的特征在于，海馬及大腦皮質(zhì)的神經(jīng)細胞或突觸的變性 脫落、及老人斑和神經(jīng)原纖維變化2種異常纖維的累積。雖然上述疾病的病因沒有被完全闡明，但是已知通過各種機制從淀粉樣前體蛋白(APP)得到的β-淀粉樣蛋白(Αβ)發(fā)揮重要的作用。目前， 為了減輕癥狀，在阿爾茨海默氏病的治療中使用膽堿酯酶抑制劑(他克林、安理申、利凡斯的明、加蘭他敏)，這是由于腦內(nèi)乙酰膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)與認知功能密切相關(guān)，在阿爾茨海默氏病中，在神經(jīng)系統(tǒng)中觀察到明顯的障礙。另外，也實際使用了谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑(美金剛)，這是由于谷氨酸神經(jīng)傳遞機制的過度興奮與神經(jīng)細胞的變性或障礙相關(guān)。但是，使用上述藥物的單一療法和聯(lián)合療法均不能得到充分的治療效果，并且也均不能阻止上述疾病的發(fā)展。進而，作為膽堿酯酶抑制劑的副作用，觀察到惡心和腹瀉等消化系統(tǒng)癥狀。
對于由動脈粥樣硬化血栓性腦梗塞、腔隙梗塞或心源性腦栓塞等腦梗塞引起的缺 血性神經(jīng)變性障礙，使用組織纖維蛋白溶酶原激活劑(tPA)的超急性期的血栓溶解療法迅 速普及，但該療法存在以下很多問題，包括發(fā)病后3小時以內(nèi)給與的很窄的時間窗、出血性 并發(fā)癥等。在日本，作為腦保護療法，使用自由基清除劑依達拉奉，雖然依達拉奉可以與tPA 并用，但沒有得到充分的臨床效果。因此，強烈要求具有新作用機制的藥物制劑、或防止作為神經(jīng)細胞的變性或損傷 的病因之一的線粒體功能異常等的神經(jīng)保護劑。非專利文獻1 :Ann.N.Y.Acad.Sci.991 :111-119(2003)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新型化合物，所述化合物通過阻止帕金森病的慢性進 展或者從其病因保護多巴胺神經(jīng)細胞從而抑制神經(jīng)功能障礙的進行、由此延長直到給與左 旋多巴的時期并且同時也改善神經(jīng)細胞功能。本發(fā)明的另一目的在于提供一種對由細胞死亡引起的疾病的治療有用的藥物，更 詳細而言，本發(fā)明提供一種對阿爾茨海默氏病治療或改善由大腦卒中引起的功能障礙或神 經(jīng)缺損有效的藥物。本發(fā)明人等為了解決上述課題進行了深入研究，結(jié)果成功地合成了具有線粒體功 能保護改善作用、及/或神經(jīng)細胞保護和功能修復(fù)作用的、下述通式(1)表示的化合物。本 發(fā)明是基于上述發(fā)現(xiàn)而完成的。本發(fā)明提供一種下述項1 23所述的喹諾酮化合物、制備該喹諾酮化合物的步 驟、及藥物組合物。項1. 一種通式(1)表示的喹諾酮化合物或其鹽，
權(quán)利要求
1.通式(1)表示的喹諾酮化合物或其鹽，
2.如權(quán)利要求1所述的通式(1)表示的喹諾酮化合物或其鹽，其中， R4和&可以連接形成下式中的任1個表示的基團
3.如權(quán)利要求2所述的通式(1)表示的喹諾酮化合物或其鹽，其中， R1表示(1)氫，(2)低級烷基，(3)鹵素取代的低級烷基，(4)低級鏈烯基，(5)低級烷?；?，(6)鹵素取代的低級烷酰基，(7)羥基低級烷基，(8)苯基低級烷氧基低級烷基，(9)羥基低級烷?；?，(10)苯基低級烷氧基低級烷酰基，(11)低級烷硫基低級烷基，
4.如權(quán)利要求3所述的通式(1)表示的喹諾酮化合物或其鹽， 其中R1表示(1)氫，(2)低級烷基，(3)鹵素取代的低級烷基，(24)羧基低級烷基，(25)低級烷氧基羰基低級烷基，(27)嗎啉基低級烷基，(28)氧氮雜環(huán)庚烷基低級烷基，(30)在哌嗪環(huán)上選擇性地具有1個低級烷氧基低級烷基的哌嗪基低級烷基，(31)哌啶基低級烷基，(35)選擇性地具有1個嗎啉基低級烷基的氨基甲?；图壨榛?，或(36)選擇性地具有1個或2個低級烷基的膦?；图壨榛?； R2表不(1)氫，或(2)低級烷基，R3表示苯基、噻吩基、或呋喃基，其中，所述民表示的芳香環(huán)或雜環(huán)可以被1個低級烷氧基取代，R6表示氫 ’及R7表示低級烷氧基。
5.如權(quán)利要求1所述的通式(1)表示的喹諾酮化合物或其鹽，其中， R6和R7可以連接形成下式中的任1個表示的基團
6.如權(quán)利要求5所述的通式(1)表示的喹諾酮化合物或其鹽， 其中R1表示 ⑴氫，(2)低級烷基，或(36)選擇性地具有1個或2個低級烷基的膦?；图壨榛籖2表示氫；R3表示苯基，其中，所述民表示的芳香環(huán)或雜環(huán)上可以被1個低級烷氧基取代； R4表示低級烷基，或低級烷氧基；及R5表不S ο
7.如權(quán)利要求1所述的通式(1)表示的喹諾酮化合物或其鹽， 其中R1表示(3)鹵素取代的低級烷基，(4)低級鏈烯基，(5)低級烷?；?，(6)鹵素取代的低級烷?；?，(7)羥基低級烷基，(8)苯基低級烷氧基低級烷基，(9)羥基低級烷?；?，(10)苯基低級烷氧基低級烷?；?，(11)低級烷硫基低級烷基，(12)選擇性地具有1個或2個低級烷基的氨基低級烷硫基低級烷基，(13)羥基低級烷硫基低級烷基，(14)羧基低級烷硫基低級烷基，(15)低級烷氧基羰基低級烷硫基低級烷基，(16)選擇性地具有1個或2個低級烷基的氨基低級烷基硫代羰基低級烷基，(17)羥基低級烷基磺?；图壨榛?18)羧基低級烷基磺?；图壨榛?，(19)低級烷氧基羰基低級烷基磺?；图壨榛?，(20)低級烷?；图壨榛酋；图壨榛?21)在哌嗪環(huán)上選擇性地具有1個低級烷基的哌嗪基低級烷基磺?；图壨榛?，(22)在哌嗪環(huán)上選擇性地具有1個低級烷基的哌嗪基羰基低級烷基磺酰基低級烷基，(23)低級烷?；图壨榛?，(24)羧基低級烷基，(25)低級烷氧基羰基低級烷基，(26)在哌嗪環(huán)上選擇性地具有1個低級烷基的哌嗪基低級烷氧基羰基低級烷基，(27)嗎啉基低級烷基，(28)氧氮雜環(huán)庚烷基低級烷基，(29)選擇性地具有1個或2個低級烷基的氨基低級烷基，(30)在哌嗪環(huán)上選擇性地具有1個選自下述基團組中的取代基的哌嗪基低級烷基，所述基團組由以下基團組成低級烷基、低級烷氧基低級烷基和吡啶基，(31)選擇性地具有1個嗎啉基的哌啶基低級烷基，(32)在氮雜環(huán)丁烷環(huán)上選擇性地具有1個羥基的氮雜環(huán)丁烷基低級烷基，(33)選擇性地具有1個或2個橋氧基的異二氫氮雜茚基低級烷基，(34)選擇性地具有1個或2個選自下述基團組中的取代基的氨基低級烷酰氧基低級烷基，所述基團組由低級烷基和低級烷氧基羰基組成，(35)選擇性地具有1個或2個選自下述基團組中的取代基的氨基甲?；图壨榛?，所述基團組由以下基團組成低級烷基；嗎啉基低級烷基；選擇性地具有1個選自低級烷基和低級烷氧基羰基中的取代基的哌啶基；和選擇性地具有1個低級烷基的哌嗪基低級烷基，(36)在膦?；线x擇性地具有1個或2個低級烷基的膦?；图壨榛?，(37)在膦?；线x擇性地具有1個或2個低級烷基的膦?；图壨轷Ｑ趸图壨榛?38)在苯環(huán)上選擇性地具有1個選自下述基團組中的取代基的苯甲酰氧基低級烷基， 所述基團組由羥基、芐氧基和選擇性地具有1個或2個低級烷基的膦?；M成，(39)選擇性地具有1個或4個選自下述基團組中的取代基的四氫吡喃基，所述基團組由羥基、羥基低級烷基和羧基組成，或(40)在低級烷酰基上選擇性地具有1個或2個選自下述基團組中的取代基的低級烷?；被图壨榛?，所述基團組由以下基團組成鹵素；羥基；氨基；低級烷氧基羰基氨基；選擇性地具有1個低級烷氧基低級烷基的哌嗪基；咪唑基；和嗎啉基哌啶基；R2表不(1)氫，(2)低級烷基，(3)低級烷?；?，(4)羥基低級烷基，(5)羧基，(6)低級烷氧基羰基，(7)選擇性地具有1個或2個選自下述基團組中的取代基的氨基甲?；?，所述基團組由以下基團組成低級烷基；商素取代的低級烷基；羥基低級烷基；在哌嗪環(huán)上選擇性地具有 1個低級烷基的哌嗪基低級烷基；和嗎啉基低級烷基，(8)在氨基甲?；线x擇性地具有1個低級烷基的氨基甲?；图壨榛?，(9)嗎啉基低級烷基，(10)在哌嗪環(huán)上選擇性地具有1個選自下述基團組中的取代基的哌嗪基低級烷基，所述基團組由低級烷基和選擇性地具有1個低級烷基的吡啶基組成，(11)二氮雜環(huán)庚烷基低級烷基，或(12)在氨基上選擇性地具有1個或2個選自下述基團組中的取代基的氨基低級烷基， 所述基團組由低級烷基、鹵素取代的低級烷基、羥基低級烷基和嗎啉基低級烷基組成；R3表示苯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、或嘧啶基，其中，所述民表示的芳香環(huán)或雜環(huán)上，可以被1個或2個選自下述(1) (14)中的基團的取代基取代(1)低級烷基，(2)低級烷氧基，(3)低級烷酰基，(4)鹵素，(5)羥基，(6)羥基低級烷基，(7)羥基低級烷氧基，(8)四氫吡喃基氧基低級烷氧基，(9)羧基低級烷氧基，(10)低級烷氧基羰基低級烷氧基，(11)吡咯烷基羰基，(12)選擇性地具有1個或2個低級烷基的氨基甲?；图壨檠趸?13)選擇性地具有1個嗎啉基低級烷基的氨基甲?；?，和(14)嗎啉基哌啶基羰基；R4表示鹵素、低級烷基、或低級烷氧基；R5表示氫或鹵素；&表示氫或低級烷氧基；及R7表示下述(1) (11)中的任一基團(1)氫，(2)低級烷氧基，(3)羥基低級烷氧基，(4)芐氧基低級烷氧基，(5)低級烷氧基低級烷氧基，(6)選擇性地具有1個選自下述基團組中的取代基的氨基甲?；图壨檠趸?，所述基團組由低級烷基和嗎啉基低級烷基組成，(7)選擇性地具有1個或2個選自下述基團組中的取代基的氨基，所述基團組由低級烷基和環(huán)C3-C8烷基組成，(8)環(huán)C3-C8烷氧基，(9)羧基低級烷氧基，(10)低級烷氧基羰基低級烷氧基，和(11)吡咯烷基。
8.如權(quán)利要求7所述的通式(1)表示的喹諾酮化合物或其鹽， 其中R1表示(3)鹵素取代的低級烷基，(4)低級鏈烯基，(5)低級烷?；?，(6)鹵素取代的低級烷?；?， (8)芐氧基低級烷基，(10)芐氧基低級烷?；?11)低級烷硫基低級烷基，(12)選擇性地具有1個或2個低級烷基的氨基低級烷硫基低級烷基，(13)羥基低級烷硫基低級烷基，(14)羧基低級烷硫基低級烷基，(15)低級烷氧基羰基低級烷硫基低級烷基，(16)選擇性地具有1個或2個低級烷基的氨基低級烷基硫代羰基低級烷基，(17)羥基低級烷基磺?；图壨榛?18)羧基低級烷基磺?；图壨榛?19)低級烷氧基羰基低級烷基磺?；图壨榛?，(20)低級烷酰基低級烷基磺?；图壨榛?，(21)在哌嗪環(huán)上選擇性地具有1個低級烷基的哌嗪基低級烷基磺酰基低級烷基，(22)在哌嗪環(huán)上選擇性地具有1個低級烷基的哌嗪基羰基低級烷基磺酰基低級烷基，(24)羧基低級烷基，(25)低級烷氧基羰基低級烷基，(26)在哌嗪環(huán)上選擇性地具有1個低級烷基的哌嗪基低級烷氧基羰基低級烷基，(27)嗎啉基低級烷基，(29)選擇性地具有1個或2個低級烷基的氨基低級烷基，(30)在哌嗪環(huán)上選擇性地具有1個選自下述基團組中的取代基的哌嗪基低級烷基，所述基團組由低級烷基、低級烷氧基低級烷基、和吡啶基組成，(31)選擇性地具有1個嗎啉基的哌啶基低級烷基，(32)在氮雜環(huán)丁烷環(huán)上選擇性地具有1個羥基的氮雜環(huán)丁烷基低級烷基，(33)選擇性地具有1個或2個橋氧基的異二氫氮雜茚基低級烷基，(34)選擇性地具有1個或2個選自下述基團組中的取代基的氨基低級烷酰氧基低級烷基，所述基團組由低級烷基和低級烷氧基羰基組成，(35)選擇性地具有1個或2個選自下述基團組中的取代基的氨基甲酰基低級烷基，所述基團組由以下基團組成低級烷基；嗎啉基低級烷基；選擇性地具有1個選自低級烷基和低級烷氧基羰基中的取代基的哌啶基；和選擇性地具有1個低級烷基的哌嗪基低級烷基，(36)在膦酰基上選擇性地具有1個或2個低級烷基的膦?；图壨榛?，(37)在膦酰基上選擇性地具有1個或2個低級烷基的膦?；图壨轷Ｑ趸图壨榛?38)在苯環(huán)上選擇性地具有1個選自下述基團組中的取代基的苯甲酰氧基低級烷基， 所述基團組由以下基團組成羥基；芐氧基；和選擇性地具有1個或2個低級烷基的膦?；?39)選擇性地具有1個或4個選自下述基團組中的取代基的四氫吡喃基，所述基團組由羥基、羥基低級烷基和羧基組成，或(40)在低級烷?；线x擇性地具有1個或2個選自下述基團組中的取代基的低級烷酰基氨基低級烷基，所述基團組由以下基團組成鹵素；羥基；氨基；低級烷氧基羰基氨基；選擇性地具有1個低級烷氧基低級烷基的哌嗪基；咪唑基；和嗎啉基哌啶基；R2表示氫；R3表示苯基、吡唑基、或嘧啶基，其中，所述R3表示的芳香環(huán)或雜環(huán)上，可以被1個或2個選自下述(1)、(2), (4), (5)、(7)、 (8)、(10)、(11)和(12)中的基團的取代基取代(1)低級烷基，(2)低級烷氧基，(4)鹵素，(5)羥基，(7)羥基低級烷氧基，(8)四氫吡喃基氧基低級烷氧基，(10)低級烷氧基羰基低級烷氧基，(11)吡咯烷基羰基，和(12)氨基甲?；图壨檠趸?R4表示鹵素；R5表示氫或鹵素； R6表示氫 ’及R7表示下述(2)、(7)、(8)和(11)的任一基團(2)低級烷氧基，(7)選擇性地具有1個或2個選自下述基團組中的取代基的氨基，所述基團組由低級烷基和環(huán)C3-C8烷基組成，(8)環(huán)C3-C8烷氧基，和 (11)吡咯烷基。
9.如權(quán)利要求1所述的通式(1)表示的喹諾酮化合物或其鹽， 其中R1表示(3)氫，或(4)低級烷基； R2表不(3)低級烷?；?4)羥基低級烷基，(5)羧基，(6)低級烷氧基羰基，(7)選擇性地具有1個或2個選自下述基團組中的取代基的氨基甲酰基，所述基團組由以下基團組成低級烷基；商素取代的低級烷基；羥基低級烷基；選擇性地具有1個低級烷基的哌嗪基低級烷基；和嗎啉基低級烷基，(8)選擇性地具有1個低級烷基的氨基甲?；图壨榛?9)嗎啉基低級烷基，(10)選擇性地具有1個選自下述基團組中的取代基的哌嗪基低級烷基，所述基團組由低級烷基和選擇性地具有1個低級烷基的吡啶基組成，(11)二氮雜環(huán)庚烷基低級烷基，(12)選擇性地具有1個或2個選自下述基團組中的取代基的氨基低級烷基，所述基團組由低級烷基、鹵素取代的低級烷基、羥基低級烷基和嗎啉基低級烷基組成，(13)低級烷氧基羰基低級烷基，或(14)羧基低級烷基；R3表示苯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基或嘧啶基，其中，所述民表示的芳香環(huán)或雜環(huán)上，可以被1個選自下述(1) (14)中的基團的取代基取代(1)低級烷基，(2)低級烷氧基，(3)低級烷酰基，(4)鹵素，(5)羥基，(6)羥基低級烷基，(7)羥基低級烷氧基，(8)被保護的羥基低級烷氧基，(9)羧基低級烷氧基，(10)低級烷氧基羰基低級烷氧基，(11)吡咯烷基羰基，(12)選擇性地具有1個低級烷基的氨基甲?；图壨檠趸?，(13)選擇性地具有1個嗎啉基低級烷基的氨基甲?；?，和(14)嗎啉基哌啶基羰基；R4表示鹵素、低級烷基、或低級烷氧基；R5表示氫或鹵素；&表示氫或低級烷氧基；及R7表示以下⑴ (11)的任一基團(1)氫，(2)低級烷氧基，(3)羥基低級烷氧基，(4)芐氧基低級烷氧基，(5)低級烷氧基低級烷氧基，(6)選擇性地具有1個選自下述基團組中的取代基的氨基甲酰基低級烷氧基，所述基團組由低級烷基和嗎啉基低級烷基組成，(7)選擇性地具有1個或2個選自下述基團組中的取代基的氨基，所述基團組由低級烷基和環(huán)C3-C8烷基組成，(8)環(huán)C3-C8烷氧基，(9)羧基低級烷氧基，(10)低級烷氧基羰基低級烷氧基，和(11)吡咯烷基。
10.如權(quán)利要求9所述的通式(1)表示的喹諾酮化合物或其鹽，其中， R1表示S ； R2表不(3)低級烷?；?4)羥基低級烷基，(5)羧基，(6)低級烷氧基羰基，(7)選擇性地具有1個或2個選自下述基團組中的取代基的氨基甲酰基，所述基團組由以下基團組成低級烷基；商素取代的低級烷基；羥基低級烷基；選擇性地具有1個低級烷基的哌嗪基低級烷基；和嗎啉基低級烷基，(8)選擇性地具有1個低級烷基的氨基甲?；图壨榛?，(9)嗎啉基低級烷基，(10)選擇性地具有1個選自下述基團組中的取代基的哌嗪基低級烷基，所述基團組由低級烷基和選擇性地具有1個低級烷基的吡啶基組成，(11)二氮雜環(huán)庚烷基低級烷基，(12)選擇性地具有1個或2個選自下述基團組中的取代基的氨基低級烷基，所述基團組由低級烷基、商素取代的低級烷基、羥基低級烷基、和嗎啉基低級烷基組成，或(14)羧基低級烷基； R3表示苯基，其中，所述民表示的苯基可以被1個低級烷氧基取代； R4表示鹵素； R5表示氫； R6表示氫 ’及 R7表示低級烷氧基。
11.如權(quán)利要求1所述的通式(1)表示的喹諾酮化合物或其鹽， 其中R1表示(3)氫，或(4)低級烷基； R2表示氫；R3表示苯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基或嘧啶基，其中所述R3表示的芳香環(huán)或雜環(huán)上，可以被1個選自下述(7)、(8)、(9)、(10)、(12)、(13) 和(14)中的基團的取代基取代(7)羥基低級烷氧基，(8)芐氧基低級烷氧基，(9)羧基低級烷氧基，(10)低級烷氧基羰基低級烷氧基，(12)選擇性地具有1個低級烷基的氨基甲?；图壨檠趸?，(13)選擇性地具有1個嗎啉基低級烷基的氨基甲酰基，和(14)嗎啉基哌啶基羰基；R4表示鹵素、低級烷基、或低級烷氧基； R5表示氫或鹵素； &表示氫或低級烷氧基；及 R7表示⑴ (11)中的任一基團(1)氫，(2)低級烷氧基，(3)羥基低級烷氧基，(4)芐氧基低級烷氧基，(5)低級烷氧基低級烷氧基，(6)選擇性地具有1個選自下述基團組中的取代基的氨基甲酰基低級烷氧基，所述基團組由低級烷基和嗎啉基低級烷基組成，(7)選擇性地具有1個或2個選自下述基團組中的取代基的氨基，所述基團組由低級烷基和環(huán)C3-C8烷基組成，(8)環(huán)C3-C8烷氧基，(9)羧基低級烷氧基，(10)低級烷氧基羰基低級烷氧基，和(11)吡咯烷基。
12.如權(quán)利要求11所述的通式(1)表示的喹諾酮化合物或其鹽，其中， R1表示S ；R3表示苯基，其中所述R3表示的苯基可以被1個選自下述(7) (14)中的基團的取代基取代(7)羥基低級烷氧基，(8)芐氧基低級烷氧基，(9)羧基低級烷氧基，(10)低級烷氧基羰基低級烷氧基，(11)吡咯烷基羰基，(12)選擇性地具有1個低級烷基的氨基甲?；图壨檠趸?，(13)選擇性地具有1個嗎啉基低級烷基的氨基甲?；?14)嗎啉基哌啶基羰基； R4表示鹵素；R5表示氫； R6表示氫 ’及R7表示以下(2)和(11)中的任一基團(2)低級烷氧基；和 (11)吡咯烷基。
13.如權(quán)利要求1所述的通式(1)表示的喹諾酮化合物或其鹽，其中， R1表示(3)氫或(4)低級烷基； R2表示氫；R3表示苯基，其中，所述民表示的苯基上可以被1個低級烷氧基取代；R4表示鹵素、低級烷基或低級烷氧基；R5表示氫或鹵素；&表示氫或低級烷氧基；及R7表示(4)、(6)、(9)和(10)中的任一基團(4)芐氧基低級烷氧基，(6)選擇性地具有1個選自下述基團組中的取代基的氨基甲?；图壨檠趸龌鶊F組由低級烷基和嗎啉基低級烷基組成，(9)羧基低級烷氧基，和(10)低級烷氧基羰基低級烷氧基。
14.如權(quán)利要求13所述的通式(1)表示的喹諾酮化合物或其鹽，其中，R1表示S ；R3表示苯基，其中，所述民表示的苯基上可以被1個低級烷氧基取代；R4表示鹵素；R5表示氫；R6表示氫；和R7表示(4)、(6)、(9)、(10)和(11)中的任一基團(4)芐氧基低級烷氧基，(6)選擇性地具有1個選自下述基團組中的取代基的氨基甲酰基低級烷氧基，所述基團組由低級烷基和嗎啉基低級烷基組成，(9)羧基低級烷氧基，(10)低級烷氧基羰基低級烷氧基，和(11)吡咯烷基。
15.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1 14中任一項所述的通式(1)表示的喹諾酮化合物或其鹽作為有效成分，并含有藥學(xué)上允許的載體。
16.一種神經(jīng)變性疾病、由神經(jīng)功能障礙引起的疾病、或由線粒體功能降低引起的疾病的預(yù)防及/或治療劑，所述預(yù)防及/或治療劑含有權(quán)利要求1 14中任一項所述的通式 (1)表示的喹諾酮化合物或其鹽作為有效成分。
17.如權(quán)利要求16所述的預(yù)防及/或治療劑，其中，所述神經(jīng)變性疾病選自下述疾病 帕金森病、帕金森氏綜合征、青少年型帕金森病、紋狀體黑質(zhì)變性、進行性核上性麻痹、純粹運動不能癥、阿爾茨海默氏病、皮克病、朊病毒病、皮質(zhì)基底節(jié)變性、彌漫性Lewy體疾病、亨廷頓舞蹈病、舞蹈樣運動棘紅細胞癥、良性遺傳性舞蹈病、發(fā)作性舞蹈手足徐動癥、特發(fā)性震顫、原發(fā)性肌陣攣、吉勒德拉圖雷綜合征、雷特綜合征、變形性顫搐、變形性肌張力障礙、 手足徐動癥、痙攣性斜頸、梅熱綜合征、大腦性麻痹、威爾遜病、瀨川氏病、哈-斯二氏綜合征、神經(jīng)軸索營養(yǎng)不良、蒼白球萎縮、脊髓小腦變性、大腦皮層萎縮、Holmes型小腦萎縮、橄欖體腦橋小腦萎縮、遺傳性橄欖體腦橋小腦萎縮、約瑟夫病、齒狀核紅核蒼白球丘腦下核萎縮、格-施-沙病、弗里德賴希共濟失調(diào)、魯-萊綜合征、家族性肌陣攣-小腦性共濟失調(diào)-耳聾綜合征、先天性小腦性共濟失調(diào)、遺傳性周期性小腦共濟失調(diào)、運動失調(diào)性毛細血管擴張癥、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、進行性延髓性麻痹、脊髓性進行性肌萎縮、脊延髓肌萎縮癥、韋-霍二氏病、庫-韋二氏病、遺傳性痙攣性截癱、脊髓空洞癥、延髓空洞癥、阿-希二氏畸形、僵人綜合征、克-費二氏綜合征、法齊奧-隆德綜合征、低位脊髓病、丹-沃二氏綜合征、脊柱裂、斯-拉二氏綜合征、放射性脊髓病、老年性黃斑變性、及選自腦梗塞及腦出血的腦卒中及/或由其引起的功能障礙或神經(jīng)缺損癥狀。
18.如權(quán)利要求16所述的預(yù)防及/或治療劑，其中，所述由神經(jīng)功能障礙引起的疾病為脊髓損傷、由化學(xué)療法誘發(fā)的神經(jīng)障礙、糖尿病性神經(jīng)障礙、放射性損傷及脫髓鞘病，所述脫髓鞘病選自多發(fā)性硬化癥、急性播散性腦脊髓炎、橫貫性脊髓炎、進行性多灶性白質(zhì)腦病、亞急性硬化性全腦炎、慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根炎及吉-巴二氏綜合征。
19.如權(quán)利要求16所述的預(yù)防及/或治療劑，其中，所述由線粒體功能降低引起的疾病為骨髓-胰腺綜合征、糖尿病、耳聾、惡性偏頭痛、Leber氏病、MELAS、MERRF、MERRF/MELAS 重疊綜合征、NARP、單純性肌病、心肌線粒體病、肌病、癡呆、胃腸道運動失調(diào)、獲得性鐵粒幼細胞性貧血、氨基糖苷類誘發(fā)性耳聾、細胞色素b基因變異引起的復(fù)合體III缺陷、多發(fā)性對稱性脂肪瘤病、運動失調(diào)、肌陣攣、視網(wǎng)膜病、MNGIE、ANT1異常癥、眨眼異常癥、POLG異常癥、反復(fù)性肌紅蛋白尿、SAND0、ARC0、復(fù)合體I缺陷癥、復(fù)合體II缺陷癥、視神經(jīng)萎縮、嬰兒型復(fù)合體IV缺陷重癥、線粒體DNA缺陷、線粒體DNA缺陷綜合征、利氏腦脊髓病、慢性進行性眼外肌麻痹綜合征(CPEO)、卡-塞二氏綜合征、腦病、乳酸血癥、肌紅蛋白尿、藥物誘發(fā)性線粒體病、精神分裂癥、重度抑郁障礙、雙相I型障礙、雙相II型障礙、混合發(fā)作、情緒惡劣性障礙、非典型抑郁癥、季節(jié)性情感障礙、產(chǎn)后抑郁癥、輕度抑郁癥、復(fù)發(fā)性短時抑郁障礙、 難治性抑郁癥、慢性抑郁癥、雙重抑郁癥及急性腎功能衰竭。
20.一種預(yù)防及/或治療劑，含有權(quán)利要求1 14中任一項所述的化合物或其鹽作為有效成分，所述預(yù)防及/或治療劑用于治療或預(yù)防下述疾病缺血性心臟病及/或由其引起的功能障礙、心力衰竭、心肌病、主動脈壁夾層形成、免疫缺陷、自身免疫性疾病、胰腺功能不全、糖尿病、動脈粥樣硬化栓塞性腎病、多囊腎、髓質(zhì)囊性病、腎皮質(zhì)壞死、惡性腎硬化、腎衰竭、肝性腦病、肝衰竭、慢性阻塞性肺疾病、肺栓塞、支氣管擴張、矽肺病、黑肺、特發(fā)性肺纖維化、斯-約二氏綜合征、中毒性表皮壞死溶解、肌肉萎縮癥、氣性壞疽及股骨髁壞死。
21.權(quán)利要求1 20中任一項所述的通式(1)表示的喹諾酮化合物或其鹽的作為藥物的應(yīng)用。
22.—種治療或預(yù)防神經(jīng)變性疾病、由神經(jīng)功能障礙引起的疾病或由線粒體功能降低引起的疾病的方法，包括對人或動物給與權(quán)利要求1所述的通式(1)表示的喹諾酮化合物或其鹽。
23.一種制備式(Ib)表示的喹諾酮化合物的方法，
全文摘要
本發(fā)明提供一種喹諾酮化合物，所述喹諾酮化合物通過抑制帕金森病的慢性進展或者從其病因保護多巴胺神經(jīng)細胞從而抑制神經(jīng)功能障礙的進行，由此延長直到給與左旋多巴的時期并且同時也改善神經(jīng)細胞功能。本發(fā)明的喹諾酮化合物以通式(1)表示，其中，R1表示氫等；R2表示氫等；R3表示取代或無取代的苯基等；R4表示鹵素等；R5表示氫等；R6表示氫等；并且R7表示氫等。
文檔編號C07D401/04GK102239147SQ20098014881
公開日2011年11月9日 申請日期2009年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月5日
發(fā)明者大坪健兒, 山內(nèi)孝仁, 越智祐司 申請人:大塚制藥株式會社