專利名稱：3-芳基戊二酸單酰胺類化合物、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及3-芳基戊二酸單酰胺類化合物(I)，其制備方法和在制備失眠癥治療 藥物——雷美替胺(Ramelteon)中的應(yīng)用。
權(quán)利要求
1. 一類3-芳基戊二酸單酰胺類化合物，其特征在于，它是具有化學(xué)結(jié)構(gòu)通式(I)所示 的化合物
2.如權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟A)以4-醛基苯并呋喃類化合物(1)為起始原料，在有機(jī)溶劑和堿性條件下與乙酰乙酸酯(7)經(jīng)Knoevenagel縮合、Michael加成反應(yīng)后，生成中間體(8)，然后在堿性條件下水解、酸中和，得3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸類化合物(2)，
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于， 所述步驟A)中縮合反應(yīng)溶劑為(V6脂肪醇、C3_8脂肪酮、N, N-二甲基甲酰胺、醚類、Ch6脂肪酸與CV6脂肪醇所形成酯、鹵代烴、芳香烴或取代芳香烴、乙腈；縮合反應(yīng)所用堿為哌啶、四氫 吡咯、α “氨基酸類、有機(jī)叔胺類、堿金屬或堿土金屬氫氧化物、堿金屬或堿土金屬碳酸鹽、 堿金屬或堿土金屬碳酸氫鹽、或上述各種堿的組合；4_醛基苯并呋喃類化合物(1)乙酰 乙酸酯(7)堿的摩爾投料比為1.0 2.0 4.0 0. 01 1.0;縮合反應(yīng)溫度為0°C 120°C ；縮合反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí) 7天；中間體8水解所用堿為堿金屬或堿土金屬氫氧化 物；水解反應(yīng)溶劑為水、水和CV6脂肪醇的混合溶劑；水解反應(yīng)溫度為10°C 150°C ；水解 反應(yīng)時(shí)間為10分鐘 24小時(shí)；所述步驟B)中脫水劑為三氯化磷、乙酰氯、二氯亞砜、五氧化二磷、三氯氧磷、乙酸酐、三氟乙酸酐、 三氟甲磺酸酐、草酰氯、光氣、氯甲酸三氯甲酯、二(三氯甲基)碳酸酯、三氯乙酰氯、苯磺酰 氯、對(duì)甲苯磺酰氯、2，4，6-三氯-1，3，5-均三嗪、N, N-二環(huán)己基碳二亞胺、四氯化鈦；有溶 劑條件下所用溶劑為鹵代烴、脂肪烴、芳香烴或取代芳香烴、醚類、乙酸乙酯；3_(苯并呋 喃-4-基)戊二酸類化合物(2)與脫水劑的摩爾比為1.0 1.0 6.0;反應(yīng)溫度為01 1700C ；反應(yīng)時(shí)間為1 20小時(shí)；所述步驟C)中伯胺或仲胺(9)可為消旋體或光學(xué)活性體；當(dāng)反應(yīng)所用伯胺或仲胺(9)為光學(xué)活性 體時(shí)，即得到光學(xué)活性的(I)-I ；進(jìn)一步，光學(xué)活性伯胺或仲胺(9)優(yōu)選為(ciS)-a-甲 基苯甲胺、(CiR)-Ci-甲基苯甲胺、(CiS)-Ci-甲基_(取代苯基)甲胺、(aR)-a-甲 基-(取代苯基)甲胺、(CiS)-Ci-甲基萘甲胺、(aR)-a-甲基萘甲胺、(1S)-1，2，3，4-四 氫-1-萘胺、(IR)-I，2，3，4-四氫-1-萘胺、(IS)-2，3-二氫-IH-茚-1-胺、(IR)-2，3-二 氫-IH-茚-1-胺、(S)-2-苯基乙醇胺、(R)-2-苯基乙醇胺、(S)-2-(取代苯基)乙醇胺、 (R)-2_(取代苯基)乙醇胺、(CiS)-Ci-(烷氧甲基)_苯甲胺、(aR)-a-(烷氧甲基)-苯 甲胺、(aS)-a-(烷氧甲基)_(取代苯基)甲胺、(aR)-a-(烷氧甲基)_(取代苯基)甲 胺、(S)-α-苯甘氨酸、(R)-α-苯甘氨酸、(S)-α-(取代苯基)甘氨酸、(R)-a-(取代苯 基)甘氨酸、(S)-α-苯甘氨酸酯、(R)-α-苯甘氨酸酯、(S)-α-(取代苯基)甘氨酸酯、 (R)-a-(取代苯基)甘氨酸酯、(aS)-N-芐基-α-甲基苯甲胺、(a R) _N_芐基-a -甲 基苯甲胺、(CiS)-N-芐基-α-甲基_(取代苯基)甲胺、(CiR)-N-芐基-α-甲基_(取代 苯基)甲胺、(aS)-N-芐基-α-甲基萘甲胺、(CiR)-N-芐基-α-甲基萘甲胺、(S)-N-芐 基-2-苯基乙醇胺、(R)-N-芐基-2-苯基乙醇胺、(S)-N-芐基-2-(取代苯基)乙醇胺、 (R)-N-芐基-2-(取代苯基)乙醇胺、(CiS)-N-芐基-α-(烷氧甲基)_苯甲胺、(CiR)-N-芐 基-α-(烷氧甲基)_苯甲胺、(aS)-N-芐基-α-(烷氧甲基)_(取代苯基)甲胺、 (aR)-N-芐基-α-(烷氧甲基)_(取代苯基)甲胺、(S)-N-芐基-α-苯甘氨酸、(R)-N-芐 基_ a _苯甘氨酸、(S) -N-芐基-a -苯甘氨酸酯、(R) -N-芐基-a -苯甘氨酸酯、(S) -N-芐 基-α-(取代苯基)甘氨酸、(R)-N-芐基-a-(取代苯基)甘氨酸、(S)-N-芐基-a-(取 代苯基)甘氨酸酯、(R)-N-芐基-α-(取代苯基)甘氨酸酯；術(shù)語(yǔ)“取代苯基”是指被1-4 個(gè)選自下組的基團(tuán)所取代的苯基=FjLBiNKCh4烷基、C"烷氧基、硝基、氨基、羧基、羥基、 氰基；?；磻?yīng)所用有機(jī)溶劑為鹵代烴、脂肪烴、芳香烴或取代芳香烴、醚類、Cp6脂肪醇、 C3_6脂肪酮、N, N- 二甲基甲酰胺、C1^6脂肪酸與CV6脂肪醇所形成酯、乙腈；反應(yīng)可在單一溶劑中進(jìn)行，也可在混合溶劑中進(jìn)行，混合溶劑體積比為1 0.1 10;所用堿為有機(jī)叔 胺類；反應(yīng)可在單一堿中進(jìn)行，也可在混合堿中進(jìn)行；戊二酸酐類化合物(3)伯胺或仲胺 (9)堿的摩爾投料比為1.0 1.0 4.0 0.01 2.0;反應(yīng)溫度為-801 501;反應(yīng) 時(shí)間為2 72小時(shí)； 所述步驟D)中氫化反應(yīng)所用溶劑為=CV6脂肪醇、C3_8脂肪酮、Ch6脂肪酸、C1^6脂肪酸與Ch6脂肪醇所 形成酯、醚類、芳香烴或取代芳香烴、脂肪烴；反應(yīng)可在單一溶劑中進(jìn)行，也可在混合溶劑中 進(jìn)行，混合溶劑體積比為1 0.1 10;催化氫化所用催化劑為 30% Pd-c、鈀黑、 高分子載體負(fù)載的鈀、 30% Pd (OH) 2-C、醋酸鈀、二氯化鈀、Raney-Ni、Rh_Al203、PtO2, Ni-Al中的一種或其組合物；化合物(I)-I與催化劑的質(zhì)量比為1. 0 0. 01 1. 0 ；反應(yīng)壓 力為常壓 10. OMPa ；反應(yīng)溫度為室溫 150°C ；反應(yīng)時(shí)間為1 48小時(shí)； 所述步驟E)中氫化反應(yīng)所用溶劑為=CV6脂肪醇、C3_8脂肪酮、Cp6脂肪酸、C1^6脂肪酸與Cp6脂肪醇所 形成酯、醚類、芳香烴或取代芳香烴、脂肪烴；反應(yīng)可在單一溶劑中進(jìn)行，也可在混合溶劑中 進(jìn)行，混合溶劑體積比為1 0.1 10;催化氫化所用催化劑為 30% Pd-C、鈀黑、 高分子載體負(fù)載的鈀、 30% Pd (OH) 2-C、醋酸鈀、二氯化鈀、Raney-Ni、Rh_Al203、PtO2, Ni-Al中的一種或其組合物；化合物(2)與催化劑的質(zhì)量比為1. 0 0. 01 1. 0 ；反應(yīng)壓力 為常壓 10. OMPa ；反應(yīng)溫度為室溫 150°C ；反應(yīng)時(shí)間為1 48小時(shí)； 所述步驟F)中所用脫水劑為三氯化磷、乙酰氯、二氯亞砜、五氧化二磷、三氯氧磷、乙酸酐、三氟乙 酸酐、三氟甲磺酸酐、草酰氯、光氣、氯甲酸三氯甲酯、二(三氯甲基)碳酸酯、三氯乙酰氯、 苯磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯、2，4，6-三氯-1，3，5-均三嗪、N, N-二環(huán)己基碳二亞胺、四氯化 鈦；有溶劑條件下所用溶劑為鹵代烴、脂肪烴、芳香烴或取代芳香烴、醚類、乙酸乙酯，優(yōu) 選為氯仿、甲苯；3_(苯并呋喃-4-基)戊二酸類化合物(5)與脫水劑的摩爾投料比為 1.0 1. 0 6. 0 ；脫水反應(yīng)溫度為0°C 170°C ；脫水反應(yīng)時(shí)間為1 20小時(shí)； 所述步驟G)中伯胺或仲胺(9)可為消旋體或光學(xué)活性體；當(dāng)反應(yīng)所用伯胺或仲胺(9)為光學(xué)活性 體時(shí)，即得到光學(xué)活性的(1)-2 ；進(jìn)一步，光學(xué)活性伯胺或仲胺(9)優(yōu)選為(ciS)-a-甲 基苯甲胺、(CiR)-Ci-甲基苯甲胺、(CiS)-Ci-甲基_(取代苯基)甲胺、(aR)-a-甲 基-(取代苯基)甲胺、(CiS)-Ci-甲基萘甲胺、(aR)-a-甲基萘甲胺、(1S)-1，2，3，4-四 氫-1-萘胺、(1R)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺、(IS)-2，3-二氫-IH-茚-1-胺、(1R)_2，3-二 氫-IH-茚-1-胺、(S)-2-苯基乙醇胺、(R)-2-苯基乙醇胺、(S)-2-(取代苯基)乙醇胺、 (R)-2_(取代苯基)乙醇胺、(CiS)-Ci-(烷氧甲基)_苯甲胺、(aR)-a-(烷氧甲基)-苯 甲胺、(aS)-a-(烷氧甲基)_(取代苯基)甲胺、(aR)-a-(烷氧甲基)_(取代苯基)甲 胺、(S)-α-苯甘氨酸、(R)-α-苯甘氨酸、(S)-α-(取代苯基)甘氨酸、(R)-a-(取代苯 基)甘氨酸、(S)-α-苯甘氨酸酯、(R)-α-苯甘氨酸酯、(S)-α-(取代苯基)甘氨酸酯、 (R)-a-(取代苯基)甘氨酸酯、(aS)-N-芐基-α-甲基苯甲胺、(a R) _N_芐基-a -甲 基苯甲胺、(CiS)-N-芐基-α-甲基_(取代苯基)甲胺、(CiR)-N-芐基-α-甲基_(取代 苯基)甲胺、(aS)-N-芐基-α-甲基萘甲胺、(CiR)-N-芐基-α-甲基萘甲胺、(S)-N-芐基-2-苯基乙醇胺、(R)-N-芐基-2-苯基乙醇胺、(S)-N-芐基-2-(取代苯基)乙醇胺、 (R)-N-芐基-2-(取代苯基)乙醇胺、(CiS)-N-芐基-α-(烷氧甲基)_苯甲胺、(CiR)-N-芐 基-α-(烷氧甲基)_苯甲胺、(CiS)-N-芐基-α-(烷氧甲基)_(取代苯基)甲胺、 (CiR)-N-芐基-α-(烷氧甲基)_(取代苯基)甲胺、(S)-N-芐基-α-苯甘氨酸、(R)-N-芐 基_ α _苯甘氨酸、(S) -N-芐基-α -苯甘氨酸酯、(R) -N-芐基-α -苯甘氨酸酯、(S) -N-芐 基-α-(取代苯基)甘氨酸、(R)-N-芐基-α-(取代苯基)甘氨酸、(S)-N-芐基-α_(取 代苯基)甘氨酸酯、(R)-N-芐基-α-(取代苯基)甘氨酸酯；術(shù)語(yǔ)“取代苯基”是指被1-4 個(gè)選自下組的基團(tuán)所取代的苯基=FjLBiNKCh4烷基、C"烷氧基、硝基、氨基、羧基、羥基、 氰基；?；磻?yīng)所用有機(jī)溶劑為鹵代烴、脂肪烴、芳香烴或取代芳香烴、醚類、Cp6脂肪醇、 C3_6脂肪酮、N, N- 二甲基甲酰胺、C1^6脂肪酸與CV6脂肪醇所形成酯、乙腈；反應(yīng)可在單一 溶劑中進(jìn)行，也可在混合溶劑中進(jìn)行，混合溶劑體積比為1 0.1 10;所用堿為有機(jī)叔 胺類；反應(yīng)可在單一堿中進(jìn)行，也可在混合堿中進(jìn)行；戊二酸酐類化合物(6)伯胺或仲胺 (9)堿的摩爾投料比為1.0 1.0 4.0 0.01 2.0 ；反應(yīng)溫度為-80°C 50°C;反應(yīng) 時(shí)間為2 72小時(shí)。
4. 3-芳基戊二酸單酰胺類化合物用于制備雷美替胺的方法，其特征在于，包括如下步驟H)由步驟C)和由步驟D)或步驟G)得到的(3R)-3-芳基戊二酸單酰胺類化合物 ((R) -I)，與相應(yīng)鹵代試劑在無(wú)溶劑或有溶劑條件下反應(yīng)，得(3R) -3-芳基戊二酸單酰胺酰 鹵類化合物(10)，
5.如權(quán)利要求4所述雷美替胺的制備方法，其特征在于， 所述步驟H)中鹵代試劑為氯甲酸酯、五氯化磷、三氯化磷、三溴化磷、三氯氧磷、二氯亞砜、草酰氯、 光氣、二(三氯甲基)碳酸酯、三氯乙酰氯、2，4，6_三氯-1，3，5-均三嗪、苯磺酰氯、對(duì)甲苯 磺酰氯、甲烷磺酰氯、二氯甲基甲醚、六氟環(huán)氧丙烷、α -鹵代烯胺；有溶劑條件下所用溶劑 為鹵代烴、脂肪烴、芳香烴或取代芳香烴、醚類、乙酸乙酯、二硫化碳、硝基甲烷；(R)_3-芳 基戊二酸單酰胺類化合物((R)-I)與鹵代試劑的摩爾投料比為1. 0 1. 0 6. 0 ；反應(yīng)溫 度為0°C 100°C ；反應(yīng)時(shí)間為0. 5 48小時(shí)； 所述步驟I)中Friedel-Crafts反應(yīng)所用溶劑為鹵代烴、脂肪烴、芳香烴或取代芳香烴、醚類、乙酸 乙酯、二硫化碳、硝基甲烷、硝基芳香烴、石油醚；所用Lewis酸催化劑為ZnCl2、TiCl4, SnCl4, A1C13、FeCl3、BF3 ；化合物(10)與Lewis酸的摩爾投料比為1.0 1. 0 6. 0 ；反應(yīng) 溫度為_(kāi)40°C 100°C ；反應(yīng)時(shí)間為0. 5 48小時(shí)； 所述步驟J)中氫化反應(yīng)所用溶劑為=CV6脂肪醇、C3_8脂肪酮、Cp6脂肪酸、C1^6脂肪酸與Cp6脂肪醇所 形成酯、醚類、芳香烴或取代芳香烴、脂肪烴；反應(yīng)可在單一溶劑中進(jìn)行，也可在混合溶劑中 進(jìn)行，混合溶劑體積比為1 0.1 10;催化氫化所用催化劑為 30% Pd-C、鈀黑、 高分子載體負(fù)載的鈀、 30% Pd (OH) 2-C、醋酸鈀、二氯化鈀、Raney-Ni、Rh_Al203、PtO2, Ni-Al、(C2H5)3SiH中的一種或其組合物；化合物(11)與催化劑的質(zhì)量比為1.0 0.01 ~ 5.0 ；反應(yīng)壓力為常壓 10.0MPa ；反應(yīng)溫度為室溫 150°C ；反應(yīng)時(shí)間為1 48小時(shí)； 所述步驟K)中所用還原劑為 B2H6、BH3 · SMe2, LiAlH4, NaAlH4, LiHAl (OMe) 3、NaH2Al (OCH2CH2OCH3) 2、金 屬硼氫化物、金屬硼氫化物與酸所組成的復(fù)合物；還原劑與化合物(12)的摩爾投料比為金 屬氫化物酸底物=1. 0 10. 0 0 10. 0 1.0 ；還原反應(yīng)所用溶劑為C1 C6脂肪 醇、醚類、鹵代烴、脂肪烴、芳香烴或取代芳香烴、乙酸乙酯；反應(yīng)溫度為-78 V 150°C ；反 應(yīng)時(shí)間為1 72小時(shí)； 所述步驟L)中氫解反應(yīng)所用溶劑為脂肪醇、C3_8脂肪酮、Cp6脂肪酸、C1^6脂肪酸與Cp6脂肪醇所 形成酯、醚類、芳香烴或取代芳香烴、脂肪烴；反應(yīng)可在單一溶劑中進(jìn)行，也可在混合溶劑中 進(jìn)行，混合溶劑體積比為1 0. 1 10 ；氫解還原所用催化劑為 30% Pd-c、鈀黑、高 分子載體負(fù)載的鈀、 30% Pd (OH) 2-C、醋酸鈀、二氯化鈀、C2H5) 3SiH中的一種或其組合 物；化合物(13)與催化劑的質(zhì)量比為1.0 0. 01 2. 0 ；氫化反應(yīng)壓力為常壓 10. OMPa ；氫化反應(yīng)溫度為室溫 150°C ；氫化反應(yīng)時(shí)間為1 48小時(shí)； 所述步驟M)中所用還原劑為 B2H6、BH3 · SMe2, LiAlH4, NaAlH4, LiHAl (OMe) 3、NaH2Al (OCH2CH2OCH3) 2、金 屬硼氫化物、金屬硼氫化物與酸所組成的復(fù)合物；還原劑與化合物(11)的摩爾投料比為金 屬氫化物酸底物=1. 0 10. 0 0 10. 0 1.0 ；還原反應(yīng)所用溶劑為C1 C6脂肪 醇、醚類、鹵代烴、脂肪烴、芳香烴或取代芳香烴、乙酸乙酯；反應(yīng)溫度為-78 V 150°C ；反 應(yīng)時(shí)間為1 72小時(shí)； 所述步驟N)中氫解反應(yīng)所用溶劑為脂肪醇、C3_8脂肪酮、Cp6脂肪酸、C1^6脂肪酸與Cp6脂肪醇所 形成酯、醚類、芳香烴或取代芳香烴、脂肪烴；反應(yīng)可在單一溶劑中進(jìn)行，也可在混合溶劑中 進(jìn)行，混合溶劑體積比為1 0. 1 10 ；氫解還原所用催化劑為 30% Pd-C、鈀黑、高 分子載體負(fù)載的鈀、 30% Pd (OH) 2-C、醋酸鈀、二氯化鈀、C2H5) 3SiH中的一種或其組合 物；化合物(14)與催化劑的質(zhì)量比為1.0 0. 01 2. 0 ；氫化反應(yīng)壓力為常壓 10. OMPa ； 氫化反應(yīng)溫度為室溫 150°C ；氫化反應(yīng)時(shí)間為1 48小時(shí)。
6. 一類化合物，其特征在于，所述化合物具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)
7. 一類化合物，其特征在于，所述化合物具有如(11)所示化學(xué)結(jié)構(gòu)
8. 一類化合物，其特征在于，所述化合物具有如(12)所示化學(xué)結(jié)構(gòu)
9. 一類化合物，其特征在于，所述化合物具有如(13)所示化學(xué)結(jié)構(gòu)
10. 一類化合物，其特征在于，所述化合物具有如(14)所示化學(xué)結(jié)構(gòu)
11.如權(quán)利要求1或6 10所述任意化合物在制備雷美替胺中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了3-芳基戊二酸單酰胺類化合物(I)；還公開(kāi)了該類化合物的制備方法，及其在制備失眠癥治療藥物——(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺(雷美替胺)中的應(yīng)用。(式中X1-X2表示CH2CH2、HC＝CH；Ar表示C6-10芳基、取代芳基；R1表示C1-12的直鏈烷基或支鏈烷基或環(huán)烷基、羧基、羧酸酯、C1-4脂肪醇、C1-4脂肪醇所形成的醚、也可與Ar駢合成五元環(huán)或六元環(huán)；R2表示H、芐基、取代芐基；R3，R4表示H、鹵素；R3，R4可以相同，也可以不同；當(dāng)分子中存在手性碳時(shí)，所述化合物為消旋體或光學(xué)活性體)。
文檔編號(hào)C07D307/79GK101993426SQ20091016430
公開(kāi)日2011年3月30日 申請(qǐng)日期2009年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月31日
發(fā)明者萬(wàn)杰, 嚴(yán)忠勤, 沈怡, 鄧勇 申請(qǐng)人:四川大學(xué)