專利名稱：一種分離混合甲基環(huán)己二酸的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種以包結法分離3-甲基_1，2-環(huán)己二酸和4-甲基-l，2-環(huán)己二酸 混合物的方法。
(二)
背景技術：
3-甲基_1，2-環(huán)己二酸，4-甲基-l，2-環(huán)己二酸均是醫(yī)藥工業(yè)的重要中間體，一 般制備3-甲基-1， 2-環(huán)己二酸或是4-甲基-1， 2-環(huán)己二酸都采用異戊二稀或是戊二稀合 成制備而成本較為昂貴。 混合戊二烯和丁烯二酸酐經(jīng)催化合成甲基四氫苯酐后再加氫后水解，得到混合甲 基環(huán)己二酸，其中含有3-甲基-1， 2-環(huán)己二酸和4-甲基-1， 2-環(huán)己二酸，如下列反應式所 如能夠以簡單的方法從混合甲基環(huán)己二酸中分離得到單一的3-甲基-l，2-環(huán)己 二酸或是4-甲基-1， 2-環(huán)己二酸，對于生產(chǎn)具有較大的意義。 但是3_甲基_1，2-環(huán)己二酸，4-甲基-l，2-環(huán)己二酸得物理性質非常相似，熔點 都為16『C，非常難以分離，即使是其酸酐類物質由于沸點相近在12(TC左右，同樣不易分 離。因而目前尚未有關于3_甲基_1，2-環(huán)己二酸，4-甲基-l，2-環(huán)己二酸的分離報道。
本實驗擬通過選擇合適的試劑與混合物中的一種酸組裝成為包結物，從而能夠在 溶液中析出，簡單的完成分離過程。分子識別是一個很早就被人們所認識的現(xiàn)象，目前它在 眾多化學領域中都有著極其重要的意義，其中就包括分離科學。通過分子識別作用，主體分 子選擇性地識別客體分子并組裝成超分子體系，最終由于能夠形成緊密的堆積而優(yōu)先結晶 出來，從而實現(xiàn)客體分子的分離。由于復合物晶體的生成與解離只涉及氫鍵、范德華力，因 此處理過程低能耗、環(huán)境友好。 如何將分子識別技術應用于3-甲基-l，2-環(huán)己二酸，4-甲基-l，2-環(huán)己二酸的分 離，是個很值得研究的課題。

發(fā)明內容
本發(fā)明要解決的技術問題在于提供一種簡單、高效的利用分子識別原理分離 3-甲基-l，2-環(huán)己二酸和4-甲基-l，2-環(huán)己二酸的方法。
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本發(fā)明的研究思路為由于這兩種化合物的結構和活潑性不同，因而存在著特有 的主體客體分子間不同的識別能力，從而可以借助這種分子識別現(xiàn)象發(fā)展高效的分離方法。為解決本發(fā)明技術問題，本發(fā)明采用如下技術方案 —種分離混合甲基環(huán)己二酸的方法，所述的混合甲基環(huán)己二酸為3-甲基-l，2-環(huán) 己二酸和4-甲基-l，2-環(huán)己二酸混合物，所述的方法包括以下步驟(l)先檢測混合甲基 環(huán)己二酸中3-甲基-1， 2-環(huán)己二酸的含量(通常用氣相色譜檢測)，將混合甲基環(huán)己二酸 溶于拆分溶劑中，加入有機胺類化合物，攪拌下加熱回流反應完全，反應結束后，反應液冷 卻至0 301:，靜置析出晶體，過濾得到濾餅八和濾液八，4-甲基-i，2-環(huán)己二酸留在濾 液A中，濾餅A為3-甲基-l，2-環(huán)己二酸晶體粗品；所述有機胺類化合物為2-氨基吡啶、 3_氨基吡啶、吡啶、2-甲基吡啶或3-甲基吡啶，所述有機胺類化合物與混合甲基環(huán)己二酸 中3-甲基-1，2-環(huán)己二酸的物質的量之比為1 2 : 1，優(yōu)選1.5 : l，所述拆分溶劑為甲 醇、乙醇或水，優(yōu)選甲醇或水。 所述有機胺類化合物優(yōu)選為2-氨基吡啶、3_氨基吡啶或吡啶。
所述濾液八加熱蒸除溶劑，得到4_甲基-l，2-環(huán)己二酸。 所述的方法還包括步驟(2):將步驟(1)得到的濾餅A用重結晶溶劑重結晶，得 復合物晶體，加入質量分數(shù)2 10wt %的鹽酸水解，調節(jié)pH值為6. 5 7. 2 (優(yōu)選6. 8 7. 0)，靜置沉淀，過濾得到濾餅B和濾液B，濾餅B洗滌、干燥得3-甲基-1， 2-環(huán)己二酸；所 述重結晶溶劑為甲醇、乙醇或水，優(yōu)選甲醇或水。 所述洗滌可用飽和食鹽水洗滌，干燥為空氣中自然干燥即可。 重結晶操作中，重結晶溶劑的用量以能夠使濾餅A完全溶解即可，具體操作中，可 慢慢添加重結晶溶劑直至濾餅A完全溶解。優(yōu)選所述重結晶溶劑與步驟(1)中的拆分溶劑 相同。 所述拆分溶劑的體積用量以混合甲基環(huán)己二酸的質量計為5-40ml/g。 所述步驟(1)中加熱回流反應時間優(yōu)選為0. 2 0. 5小時。 所述步驟(1)中的靜置析出晶體的時間為9 48小時，優(yōu)選24 48小時。 所述步驟(2)中的濾液B可經(jīng)過處理回收得到有機胺類化合物，所述的處理方法
為下列方法(A)或(B): 方法(A):有機胺類化合物為3-氨基吡啶或2-氨基吡啶時，濾液B加入堿液調節(jié) pH值大于或等于7，用乙醚萃取，靜置分層得有機相和水相，取有機相濃縮得到固體有機胺 類化合物； 方法(B):有機胺類化合物為吡啶、2_甲基吡啶或3-甲基吡啶時時，濾液B加入 堿液調節(jié)pH值大于或等于7，蒸餾除水，剩余物冷卻后過濾，得濾液為回收的有機胺類化合 物。 所述方法(A)或方法(B)中，所述堿液可以選用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和碳酸鈉溶 液或飽和氫氧化鈉溶液。 所述方法(A)中，用乙醚萃取時，乙醚的用量與擬萃取的液體體積相近即可，這是 本領域人員皆熟知的操作。 較為具體的，推薦本發(fā)明所述的分離混合甲基環(huán)己二酸的方法按照以下步驟進行 (1)先檢測混合甲基環(huán)己二酸中3-甲基-l，2-環(huán)己二酸的含量，將混合甲基環(huán)己 二酸溶于拆分溶劑中，加入有機胺類化合物，攪拌下加熱回流反應0. 2 0. 5小時，反應結 束后，反應液冷卻至0 30°C ，靜置24 48小時析出晶體，過濾得到濾餅A和濾液A，濾 液A加熱蒸除溶劑，得到4-甲基-1 ， 2-環(huán)己二酸，濾餅A為3-甲基-1 ， 2-環(huán)己二酸晶體粗 品；所述有機胺類化合物為2-氨基吡啶、3-氨基吡啶、妣啶、2_甲基吡啶或3_甲基吡啶，所 述有機胺類化合物與混合甲基環(huán)己二酸中3-甲基-l，2-環(huán)己二酸的物質的量之比為1 2 : l，所述拆分溶劑為乙醇或水；所述拆分溶劑的體積用量以混合甲基環(huán)己二酸的質量計 為5_40ml/g ; (2)將步驟(1)得到的濾餅A用重結晶溶劑重結晶，得復合物晶體，加入質量分數(shù)
2 10wt%的鹽酸水解，調節(jié)pH值為6. 8 7. 0，靜置沉淀，過濾得到濾餅B和濾液B，濾餅
8洗滌、干燥得3-甲基-l，2-環(huán)己二酸；所述重結晶溶劑為乙醇或水。 與現(xiàn)有技術相比，本方法基于超分子組裝的基本原理，利用主體分子與客體分子
之間拓撲學上的相匹配，形成穩(wěn)定的分子晶體，從而實現(xiàn)高效、迅速的分離作用，其優(yōu)點主
要在于 (1)拆分的效率比較高。由于分子識別的高度選擇性，只需要一次結晶，單體酸的
收率可在80% _95%之間，其純度在93% -99%之間。 (2)分離方法簡單，實施成本低，重復性好，利于工業(yè)放大。 (3)所用有機胺類化合物回收方法簡單，回收率高，節(jié)省成本。
具體實施例方式
下面以具體實施例來進一步說明本發(fā)明的技術方案，但本發(fā)明的保護范圍不限于 此。 本發(fā)明實施例3_甲基_1，2-環(huán)己二酸，4-甲基-l，2-環(huán)己二酸混合物是由混合戊 二烯和丁烯二酸酐經(jīng)催化合成甲基四氫苯酐后再加氫后水解得到的產(chǎn)物，來自上虞某化工 廠。 實施例1 混合物來自于上虞某化工廠，經(jīng)檢測其中兩種酸的含量為分別為50wt% (3-甲 基-l，2-環(huán)己二酸)，48wt^ (4-甲基-l，2-環(huán)己二酸)。 在一裝有冷凝回流管的250ml圓底燒瓶中，加入9. 6g(0. lmo1)3-氨基吡啶、混合 物38g以及200ml甲醇，在攪拌下加熱回流0.5h，冷卻至室溫。靜置2天后得到白色結晶 粗品，過濾，濾液A保留，濾餅A用足夠濾餅A溶解的甲醇重結晶后過濾，用甲醇洗滌3次 (3 X 50ml)，空氣中自然干燥得白色復合物晶體。 將上述白色復合物晶體溶于50mllN鹽酸中，調節(jié)pH值為7. O，靜置沉淀，過濾得到 濾餅B和濾液B。濾餅B用20ml飽和食鹽水洗滌后，空氣中自然干燥得到固體3-甲基-1， 2-環(huán)己二酸17. 67g，收率93. 0%，液相色譜測定純度為98. 3% 。 濾液B中加入飽和Na2C03溶液調節(jié)pH值為7. 2，用乙醚萃取，靜置分層得有機相和 水相，取有機相濃縮得到固體3-氨基吡啶8. 93g，回收率95% 。水相濃縮得到氯化鈉4. 8g。
將上述濾液A加熱蒸除溶劑，冷卻析出的固體以少量水洗滌，得4-甲基-1， 2-環(huán)
5己二酸17. 3g，回收率為95%，液相色譜測定純度為98. 5% 。
實施例2 混合物來自于上虞某化工廠，經(jīng)檢測其中兩種酸的含量為分別為65wt% (3-甲 基-l，2-環(huán)己二酸)，32wt^ (4-甲基-l，2-環(huán)己二酸) 在一裝有冷凝回流管的500ml圓底燒瓶中，分別加入18. 8g的3_甲基吡啶、混合 物60g以及400ml甲醇，在攪拌下加熱回流0.3h，冷卻至室溫。靜置2天后得到白色結晶 粗品，過濾，濾液A保留，濾餅A用足夠濾餅A溶解的乙醇重結晶后過濾，用乙醇洗滌3次 (3 X 50ml)，空氣中自然干燥得白色復合物晶體。 將上述白色復合物晶體溶于90mllN鹽酸中，調節(jié)pH值為7. O，靜置沉淀，過濾得到 濾餅B和濾液B。濾餅B用20ml飽和食鹽水洗滌后，空氣中自然干燥得到固體3-甲基-1， 2-環(huán)己二酸35. 28g，收率90. 0 % ，液相色譜測定純度為98. 5 % 。 濾液B中加入飽和Na2C03溶液調節(jié)pH值為7. 2，然后蒸發(fā)除去水份，冷卻收集得 到液體3-甲基吡啶和氯化鈉固體8. 93g，過濾得到氯化鈉固體5. 3g和濾液3-甲基吡啶 17. 7g，3-甲基吡啶回收率93. 5%。 將濾液八加熱蒸除溶劑，冷卻析出的固體以少量水洗滌，得4_甲基-l，2-環(huán)己二 酸17. 3g，回收率為95%，液相色譜測定純度為98. 6% 。
實施例3 混合物來自于上虞某化工廠，經(jīng)檢測其中兩種酸的含量為分別為55wt% (3-甲 基-l，2-環(huán)己二酸)，43wt^ (4-甲基-l，2-環(huán)己二酸) 在一裝有冷凝回流管的2000ml圓底燒瓶中，分別加入80g的吡啶、混合物為180g 以及1500ml水，在攪拌下加熱回流0. 3h，冷卻至室溫。靜置2天后得到白色結晶粗品，過 濾，濾液A保留，濾餅A用足夠濾餅A溶解的水重結晶后過濾，用水洗滌3次(3 X 50ml)，空 氣中自然干燥得白色復合物晶體。 將上述白色復合物晶體溶于130ml IN鹽酸中，調節(jié)pH值為7. O，靜置沉淀，過濾得 到濾餅B和濾液B。濾餅B用40ml飽和食鹽水洗滌后，空氣中自然干燥得到固體3_甲基-l， 2-環(huán)己二酸72. 28g，收率92.0%，液相色譜測定純度為98. 5 % 。 濾液B中加入飽和Na^03溶液調節(jié)至pH值為7. 2，然后蒸發(fā)除去水份，冷卻收集得 到液體吡啶和氯化鈉固體，過濾得到氯化鈉固體6g和濾液吡啶17. 7g，吡啶回收率93. 5%。
將濾液八加熱蒸除溶劑，冷卻析出的固體以少量水洗滌，得4_甲基-l，2-環(huán)己二 酸92. lg，回收率為93% ，液相色譜測定純度為98. 6% 。
實施例4 混合物來自于上虞某化工廠，經(jīng)檢測其中兩種酸的含量為分別為60wt% (3-甲 基-l，2-環(huán)己二酸)，37wt^ (4-甲基-l，2-環(huán)己二酸) 在一裝有冷凝回流管的3000ml圓底燒瓶中，分別加入94g的2_甲基吡啶、混合物 為326g以及2000ml水，在攪拌下加熱回流0. 4h，冷卻至室溫。靜置2天后得到白色結晶 粗品，過濾，濾液A保留，濾餅A用足夠濾餅A溶解的甲醇重結晶后過濾，用甲醇洗滌3次 (3 X 50ml)，空氣中自然干燥得白色復合物晶體。 將上述白色復合物晶體溶于230mllN鹽酸中，調節(jié)pH值為7. O，靜置沉淀，過濾得 到濾餅B和濾液B。濾餅B用50ml飽和食鹽水洗滌后，空氣中自然干燥得到固體3_甲基-1，2-環(huán)己二酸180. 28g，收率92.0X，液相色譜測定純度為98. 1%。 濾液B中加入飽和Na^03溶液調節(jié)至pH值為7. 1，然后蒸發(fā)除去水份，冷卻收集得 到液體2-甲基吡啶和氯化鈉固體，過濾得到氯化鈉固體13. 5g和濾液2-甲基吡啶88. 3g， 2-甲基妣啶回收率94%。 將濾液八加熱蒸除溶劑，冷卻析出的固體以少量水洗滌，得4_甲基-l，2-環(huán)己二 酸113. 4g，回收率為93%，液相色譜測定純度為98. 2% 。
實施例5 混合物來自于上虞某化工廠，經(jīng)檢測其中兩種酸的含量為分別為58wt% (3-甲 基-l，2-環(huán)己二酸)，40wt^ (4-甲基-l，2-環(huán)己二酸)。 在一裝有冷凝回流管的5000ml圓底燒瓶中，分別加入150g(l. 6mol)2-氨基吡啶、 混合物為490g以及3000ml乙醇，在攪拌下加熱回流0. 5h，冷卻至室溫。靜置2天后得到白 色結晶粗品，過濾，濾液A保留，濾餅A用足夠濾餅A溶解的甲醇重結晶后過濾，用甲醇洗滌 3次(3X50ml)，空氣中自然干燥得白色復合物晶體。 將上述白色復合物晶體溶于150ml IN鹽酸中，調節(jié)pH值為7. O，靜置沉淀，過濾得 到濾餅B和濾液B。濾餅B用100ml飽和食鹽水洗滌后，空氣中自然干燥得到固體3-甲 基-l，2-環(huán)己二酸174. 3g，收率89.0%，液相色譜測定純度為98.9%。
濾液B中加入飽和Na2C03溶液調節(jié)至pH值為7. 2，用乙醚萃取，靜置分層得有機 相和水相，取有機相濃縮得到固體2-氨基吡啶90. 23g，回收率94% 。水相濃縮得到氯化鈉 8. 7g。 將濾液八加熱蒸除溶劑，冷卻析出的固體以少量水洗滌，得4_甲基-l，2-環(huán)己二 酸278. 3g，回收率為95%，液相色譜測定純度為98. 2% 。
權利要求
一種分離混合甲基環(huán)己二酸的方法，所述的混合甲基環(huán)己二酸為3-甲基-1，2-環(huán)己二酸和4-甲基-1，2-環(huán)己二酸混合物，其特征在于所述的方法包括以下步驟(1)先檢測混合甲基環(huán)己二酸中3-甲基-1，2-環(huán)己二酸的含量，將混合甲基環(huán)己二酸溶于拆分溶劑中，加入有機胺類化合物，攪拌下加熱回流反應完全，反應結束后，反應液冷卻至0～30℃，靜置析出晶體，過濾得到濾餅A和濾液A，4-甲基-1，2-環(huán)己二酸留在濾液A中，濾餅A為3-甲基-1，2-環(huán)己二酸晶體粗品；所述有機胺類化合物為2-氨基吡啶、3-氨基吡啶、吡啶、2-甲基吡啶或3-甲基吡啶，所述有機胺類化合物與混合甲基環(huán)己二酸中3-甲基-1，2-環(huán)己二酸的物質的量之比為1～2∶1，所述拆分溶劑為甲醇、乙醇或水。
2. 如權利要求l所述的方法，所述的方法還包括步驟(2):將步驟(1)得到的濾餅A用 重結晶溶劑重結晶，得復合物晶體，加入鹽酸水解，調節(jié)pH值為6. 5 7. 2，靜置沉淀，過濾 得到濾餅B和濾液B，濾餅B洗滌、干燥得3-甲基-l，2-環(huán)己二酸；所述重結晶溶劑為甲醇、 乙醇或水。
3. 如權利要求l所述的方法，其特征在于所述步驟(1)得到的濾液A加熱蒸除溶劑，得 到4-甲基-l，2-環(huán)己二酸。
4. 如權利要求1所述的方法，其特征在于所述拆分溶劑的體積用量以混合甲基環(huán)己二 酸的質量計為5-40ml/g。
5. 如權利要求2所述的方法，其特征在于所述重結晶溶劑與步驟(1)中的拆分溶劑相同。
6. 如權利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的拆分溶劑為水或甲醇，所述的重結 晶溶劑為水或甲醇。
7. 如權利要求2所述的方法，其特征在于所述的步驟(2)中鹽酸的質量分數(shù)為2 10wt%。
8. 如權利要求l所述的方法，其特征在于所述步驟(1)中的靜置析出晶體的時間為 9 48小時。
9. 如權利要求l所述的方法，其特征在于所述的步驟(1)中的加熱回流反應時間為 0. 2 0. 5小時。
10. 如權利要求1 9所述的方法，其特征在于所述的方法包括以下步驟(1) 先檢測混合甲基環(huán)己二酸中3-甲基-l，2-環(huán)己二酸的含量，將混合甲基環(huán)己二酸 溶于拆分溶劑中，加入有機胺類化合物，攪拌下加熱回流反應0. 2 0. 5小時，反應結束后， 反應液冷卻至0 30°C ，靜置9 48小時析出晶體，過濾得到濾餅A和濾液A，濾液A加熱 蒸除溶劑得到4-甲基-1 ， 2-環(huán)己二酸，濾餅A為3-甲基-1 ， 2-環(huán)己二酸晶體粗品；所述有 機胺類化合物為2-氨基吡啶、3-氨基吡啶、吡啶、2-甲基吡啶或3-甲基吡啶，所述有機胺 類化合物與混合甲基環(huán)己二酸中3-甲基-1，2-環(huán)己二酸的物質的量之比為1 2 : l，所述 拆分溶劑為甲醇或水；所述拆分溶劑的體積用量以混合甲基環(huán)己二酸的質量計為5-40ml/g 5(2) 將步驟(1)得到的濾餅A用重結晶溶劑重結晶，得復合物晶體，加入質量分數(shù)2 10wt%的鹽酸水解，調節(jié)pH值為6. 8 7. 0，靜置沉淀，過濾得到濾餅B和濾液B，濾餅B洗 滌、干燥得3-甲基-l，2-環(huán)己二酸；所述重結晶溶劑為甲醇或水。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種分離混合甲基環(huán)己二酸的方法，所述的方法包括以下步驟(1)將混合甲基環(huán)己二酸溶于拆分溶劑中，加入有機胺類化合物，攪拌下加熱回流反應完全，反應結束后，反應液冷卻至0～30℃，靜置析出晶體，過濾得到濾餅A和濾液A，4-甲基-1，2-環(huán)己二酸留在濾液A中，濾餅A為3-甲基-1，2-環(huán)己二酸晶體粗品；所述有機胺類化合物為2-氨基吡啶、3-氨基吡啶、吡啶、2-甲基吡啶或3-甲基吡啶，所述拆分溶劑為甲醇、乙醇或水。本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比，拆分的效率比較高，只需要一次結晶，每種酸的收率可在80％-95％之間，其純度在93％-99％之間；而且分離方法簡單，實施成本低，重復性好，利于工業(yè)放大。
文檔編號C07C61/00GK101723825SQ20091015509
公開日2010年6月9日 申請日期2009年12月21日 優(yōu)先權日2009年12月21日
發(fā)明者徐威, 王平平, 王聰, 金志敏 申請人:浙江工業(yè)大學