專利名稱：一種制備阿塞那平的方法以及該方法中應(yīng)用的中間體產(chǎn)物的制作方法
一種制備阿塞那平的方法以及該方法中應(yīng)用的中間體產(chǎn)物本發(fā)明涉及一種制備反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫_1Η_ 二苯并[2,3 6,7]氧雜萆并[4，5-c]吡咯的新方法，以及該方法中應(yīng)用到的新中間體產(chǎn)物。反式-5-氯-2-甲基_2，3，3a，12b-四氫-IH-二苯并[2,3:6，7]氧雜萆并[4，5_c] 吡咯，其通常稱為阿塞那平，其是具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制活性和抗組胺以及抗5-羥色胺活 性的化合物(美國專利4，145，434 to van den Burg)。對人類志愿者和精神分裂癥病人用 阿塞那平的藥理學(xué)、其動力學(xué)和代謝以及初期安全性和有效性的研究已經(jīng)被綜述(De Boer 等，Drugs of the Future,18 (12), 1117-1123,1993) 已確立阿塞那平的馬來酸鹽，即 Org 5222，是5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺的廣譜的高效的拮抗劑。 阿塞那平馬來酸鹽阿塞那平表現(xiàn)出有效的抗精神病活性和可能用于治療抑郁癥(參見國際專利申 it WO 99/32108)。國際專利申請WO 95/23600 (Akzo Nobel N. V.)描述了阿塞那平馬來酸 鹽的適于舌下或口腔給藥的藥物制劑。目前阿塞那平馬來酸鹽是臨床研究的主題，必須要 進行可以大規(guī)模地合成該原料藥。美國專利4，145，434公開了制備阿塞那平的一般方法。原料藥Org 5222的理化 性質(zhì)已被報道(Funke 等，Arzneim. -Forsch/Drug. Res. 40, 536-539，1990)。其它的合成 Org 5222的方法以及其放射性同位素標(biāo)記的衍生物也均被報道(Vader等，J. Labelled Comp. Radiopharm. Μ，845-869，1994)。需要能夠可靠地工業(yè)規(guī)模地進行制備阿塞那平的合成方法。本發(fā)明提供一種制備如式I所示的反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四 氫-IH-二苯并[2，3:6，7]氧雜革并[4，5-c]吡咯(阿塞那平)的方法 或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，使式II的E-均二苯代乙烯衍生物，
團；
其中R1為F，Br或I ;R2和R3不同且各自選自H和Cl ；以及R4為H或羥基保護基
與由式Δ的叔胺前體生成的甲亞胺內(nèi)鎮(zhèn)鹽反應(yīng)
其中R5代表氨基保護基； 得到式III的反式_吡咯烷衍生物，
式III 其中，如果存在羥基保護基，脫除羥基保護基R4，隨后在分子內(nèi)閉環(huán)反應(yīng)條件下處 理，生成式IV的氧雜萆化合物，
的鹽。

再用甲基替換氨基保護基R5,所得式I的阿塞那平任選地轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受
本發(fā)明的一個優(yōu)選的方案是其中R5代表式-CHXY的氨基保護基的方法， 其中X是沁_6)烷基、乙烯基(優(yōu)選被鹵素取代)或苯基(優(yōu)選被(CV3)烷基、 (CV3)烷氧基、NO2、CN或鹵素取代)；和Y是H或苯基；或X是COOR6和Y是H、(C1J烷基、 苯基或芐基； R6是(CV4)烷基；且氨基保護基通過下述被甲基取代，通過與1-氯乙基氯甲酸酯 反應(yīng)被取代得到式V化合物，其通過甲基化轉(zhuǎn)化為式I化合物，或者通過與乙基-或甲基氯 甲酸酯反應(yīng)被取代得到式VI化合物，
式 V式 VI其中R7是乙基或甲基；其通過與氫化物還原劑反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式I化合物。式II的定義中，R4可以是羥基保護基，其在生成式III的反式-吡咯烷衍生物的反 應(yīng)條件下是穩(wěn)定的，這種保護基的例子例如是四氫吡喃基、甲硅烷基保護基或?；?。另外的 例子在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。參見例如Wuts，P.G.M.andGreene，T. W. =Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York，1999。優(yōu)選的保護基是?；??；苌?(V6)烷基羧酸，如己酰基、戊?；?、丁酰基、丙酰基、乙酰基和甲?；?。特別優(yōu) 選乙?；Ｊ絀定義中采用的術(shù)語沁_6)烷基表示有支鏈或無支鏈的1-6個碳原子的烷基， 如己基、戊基、新戊基、丁基、異丁基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基和甲基。術(shù)語(Cy)烷基同樣表示有支鏈或無支鏈的1-4個碳原子的烷基，如丁基、異丁 基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基和甲基。術(shù)語(C")烷基同樣表示有支鏈或無支鏈的1-3個碳原子的烷基，如丙基、異丙 基、乙基和甲基。術(shù)語(Ch)烷氧基中，(CV3)烷基的定義同上。術(shù)語鹵素表示F、Cl、Br或I。式A、III、IV和VII定義中采用的術(shù)語氨基保護基表示能生成式VII所示的甲亞 胺內(nèi)餓鹽的氨基保護基，其在生成式III的反式-吡咯烷衍生物的條件下和在生成式IV的 氧雜萆化合物的反應(yīng)條件下是穩(wěn)定的。本說明書中，如化合物式(I)、(III)、(IV)、(V)和(VI)中所示的，用含有一對粗 線和虛線楔形的鍵的結(jié)構(gòu)式表示的化合物，指的是反式非對映異構(gòu)體。每個化合物可以單 一對映體的形式存在，具有用楔形的鍵表示的絕對立體化學(xué)構(gòu)型，或具有相反的絕對構(gòu)型， 或以具有楔形的鍵表示的相對立體化學(xué)構(gòu)型的對映體混合物(如外消旋體)形式存在。本發(fā)明的方法的第一步反應(yīng)步驟中，式II的E-均二苯乙烯衍生物與原位生成的 式VII的甲亞胺內(nèi)餓鹽進行[3+2]偶極環(huán)加成反應(yīng)得到式III的反式-吡咯烷衍生物。認 為該反應(yīng)是以一種協(xié)同的方式進行，其中所有的鍵都是同時生成的。因此產(chǎn)物的立體化學(xué) 得以保持。當(dāng)該反應(yīng)以E-均二苯乙烯衍生物為原料時，僅生成反式吡咯烷環(huán)。本發(fā)明的方 法中偶極加成反應(yīng)步驟的立體選擇性對于工藝步驟的高的總收率表現(xiàn)很大的益處。所需的甲亞胺內(nèi)銀鹽，如偶極結(jié)構(gòu)VII所示
式 VII 可以從式A的叔胺前體原位地產(chǎn)生
式么其中R5代表氨基保護基，可由三氟乙酸或氟化銫(Hosomi，A.et al. Chem. Lett. 1117-1120,1984)在非質(zhì)子溶劑中活化，非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氫呋 喃、醚和酯，其中酯如乙酸乙酯等。本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施例中R5代表式-CHXY的氨基保護基，其中X是沁_6)烷基、乙烯基(任選被鹵素取代)或苯基(任選被(CV3)烷基、 (CV3)烷氧基、NO2、CN或鹵素取代)；和Y是H或苯基；或X是COOR6和Y是H、(C1J烷基、 苯基或芐基；和R6是(Cy)烷基。特別優(yōu)選氨基保護基R5是芐基、2-甲氧基芐基、4-甲氧基芐基、2，4_ 二甲氧基芐 基和烯丙基。這些基團可由相應(yīng)的式Δ的叔胺采用市售的原料方便地和低成本地制得。式Δ的叔胺可由合適的胺R5-NH2，其中&為如前所定義的-CHXY，用[(C1J烷基]3 甲硅烷基甲基氯烷基化得到仲胺，該仲胺隨后在((V4)醇類溶劑中被甲醛處理來制得。本發(fā)明的方法中使用的叔胺優(yōu)選具有下式結(jié)構(gòu) 其是由合適的胺R5-NH2經(jīng)(氯甲基)三甲基硅烷烷基化得到仲胺，隨后該仲胺在 甲醇溶液中被甲醛處理制得。一個優(yōu)選的實施方案中，由式II的均二苯乙烯衍生物進行雙電加成反應(yīng)，其中R4 代表保護基。保護基，如乙酰基使羥基-苯基失活用于親電芳香取代反應(yīng)，該反應(yīng)可能與導(dǎo) 致產(chǎn)生式II的吡咯烷的偶極加成反應(yīng)競爭。從而最低限度的避免副產(chǎn)物的生成。方法的第二步中，式IIIA的反式吡咯衍生物， 在分子內(nèi)閉環(huán)反應(yīng)條件下被處理反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-IH-苯并[2，3 :6，7]氧雜萆并[4，5-c]吡咯(阿塞那平，式I)。
生成阿塞那平的7元氧雜革環(huán)的分子內(nèi)閉環(huán)反應(yīng)可通過烏爾曼型反應(yīng)進行，如將 式IIIA的化合物置于溶劑中，用銅(0價)粉以及銅(I)鹽或銅(II)鹽在堿存在下在升溫 下處理(Ma, D. ，Cai，Q. ，Organic Letters, 5, 3799-3802, 2003 ；Buck, Ε. ，et. al, Organic Letters,4,1623-1626, 2002 ；Sawyer, J. S. , Tetrahedron 5045-5065，2002)。添加劑，例如 N，N-二甲基甘氨酸、2，2，4，4-四甲基-3，5-庚二酮(TMHD)或8-羥基喹啉可用于增加銅離 子的溶解性。合適的堿包括Cs2C03、K2CO3、吡啶、NaOH, KOH或CsF。合適的銅源包括銅粉、 CuI、CuBr、CuCl、CuCO3 (碳酸銅(II) )、Cu (OAc) 2 (乙酸銅(II) )、Cu (OTf) 2 (三氟甲磺酸銅 (11))、0120或0^04。將式IIIA化合物完全轉(zhuǎn)化為氧雜萆衍生物的合適條件是用CuCl (0. 25eq. )，N, N-二甲基甘氨酸(0. 25eq.)和Cs2CO3(1. leq)在回流的二氧六環(huán)中約24小時。工業(yè)規(guī) 模的烏爾曼環(huán)化反應(yīng)溫度在約80-110°C時使用的溶劑是二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙 酰胺(DMA)，N-甲基-吡咯烷酮(NMP)、吡啶、二氧六環(huán)、甲苯、二甲苯、二乙二醇二甲醚 (Diglyme)、2_甲基四氫呋喃等。用于工業(yè)規(guī)模的烏爾曼環(huán)化反應(yīng)的優(yōu)選的反應(yīng)條件是用二甲基乙酰胺或二甲基 乙酰胺與甲苯的混合物作為溶劑系統(tǒng)，用Cs3C03、NaOH, KOH或K2CO3作為堿，且用二甲基甘 氨酸結(jié)合作為催化劑的氯化亞銅(I)。本發(fā)明的一個特別有用的實施方案是制備式I阿塞那平或其鹽的方法， 其中，將(E)-2_(2-溴代苯乙烯基)-4_氯苯基乙酸酯 在惰性溶劑(如甲苯)中在三氟乙酸輔助下與甲亞胺內(nèi)銀鹽反應(yīng)，該甲亞胺內(nèi)銀 鹽由N-甲氧基甲基-N-三甲基硅烷基甲基-N-R5-胺原位制得，其中R5代表式-CHXY的氨 基保護基，其中X是(CV6)烷基、乙烯基(任選被鹵素取代)或苯基(任選被(Cm)烷基、 (CV3)烷氧基、NO2、CN或鹵素取代)；和Y是H或苯基；或X是COOR6和Y是H、(C1^6)烷基、 苯基或芐基；和R6是(Cy)烷基)，制得反式-N-R5-4- (2-溴苯基)-3- (2-乙酰氧基_5_氯
苯基)_吡咯烷， 吡咯烷衍生物在堿性條件，如在堿水溶液中處理，脫除乙?；ｋS后脫保護的吡咯 烷衍生物在烏爾曼條件下用銅(I)鹽輔助處理，進行分子內(nèi)閉環(huán)，得到反式-5-氯-2-R5-2， 3, 3a, 12b-四氫-IH-二苯并[2，3 :6，7]氧雜萆并[4,5-c]吡咯，其中R5的定義同上。 保護基R5可用1-氯甲酸乙酯從該化合物脫除，得到反式-5-氯-2，3，3a, 12b-四 氫-IH-二苯并[2，3:6，7]氧雜萆并[4，5-c]吡咯，該化合物可經(jīng)甲基化轉(zhuǎn)化為阿塞那平 (式I)，例如采用在甲酸存在下通過甲醛處理還原胺化(埃施魏勒_克拉克反應(yīng))。任選地，保護基R5可通過與氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯反應(yīng)脫去得到反 式-5-氯-2-乙氧(或甲氧)羰基-2，3，3a，12b-四氫_1Η_ 二苯并[2，3 :6，7]氧雜萆并 [4,5-c]吡咯。該化合物可由氫化物還原劑處理轉(zhuǎn)化為阿塞那平(式I)，氫化物還原劑優(yōu) 選由氫化鋰鋁和氯化鋁原位生成的鋁烷。因此，本發(fā)明的一個方面是提供新型的式VI的反式_氧雜革衍生物，其中R7是乙
基或甲基。 R7=甲基或乙基式VI本發(fā)明另一方面是從式VI的化合物與氫化物還原劑反應(yīng)制備阿塞那平(式I)。本發(fā)明另一方面提供新型的式IV的反式_氧雜革衍生物，
其中R5代表式-CHXY的氨基保護基，其中X是(C1J烷基、乙烯基(任選被鹵素取 代)或苯基(任選被(C1J烷基、(C1J烷氧基、N02、CN或鹵素取代)；和Y是H或苯苯基； 或X是COOR6和Y是H、(C1^6)烷基、苯基或芐基；和R6是(Ch)烷基；或其鹽。本發(fā)明的另一方面提供新型的式III的反式_吡咯烷衍生物，
式III其中R1是F、Br或I ;R2和R3不同且各自選自H和Cl ;R4是H或羥基保護基；且其 中R5是如前定義的氨基保護基；或其鹽。本發(fā)明進一步提供式II的E-均二苯乙烯衍生物，
式II
R2其中R1是？』!·或I出2和R3不同且各自選自H和Cl ；且其中R4是H或如前定義 的羥基保護基。這些均二苯乙烯衍生物是有用的中間體，用于工業(yè)上生產(chǎn)式I的藥學(xué)上的 活性化合物，如阿塞那平。式II的E-均二苯乙烯衍生物可由例如Wittig反應(yīng)制得，其中由下式所示的式IX 的三苯基磷鹵化物與合適的式X的水楊醛在如氯仿、四氫呋喃或其混合物的回流溶劑中， 在等量的堿如二異丙基乙胺、DBU、DABC0、叔丁醇鉀或乙醇鈉存在下與乙醇反應(yīng)，其中札、R2 和R3的各自定義同前述的式II和III。Wittig反應(yīng)通常得到E-和Z-異構(gòu)體的混合物， 最佳的比例大約是70 30。純的E-異構(gòu)體(式II)可通過色譜分離得到。
Z異構(gòu)體
(VIII)(IX)(Ii)式IX的三苯基磷鹵化物可由式VIII的化合物(其中隊是？、81·或I，&是!1或 Cl，且其中X代表鹵素，優(yōu)選Cl或Br)與三苯基磷化氫在回流甲苯中反應(yīng)制得。合成式II的E-均二苯乙烯衍生物的優(yōu)選方法是應(yīng)用具有式XI (下式所示)的 結(jié)構(gòu)的磷酸酯衍生物。該磷酸酯衍生物可由式VIII化合物在無溶劑或使用溶劑(如甲 苯)下與等摩爾量的三乙基亞磷酸酯加熱制得(Davidsen, S. K. ；Philips, G. W. ；Martin, S. F. Organic Syntheses, Coll. Vol. 8, p. 451 (1993) ；Vol. 65, p. 119)。 隨后的 Wittig-Horner 反應(yīng)(Τ. Kawasaki, et al.，J. Org. Chem. ,66,1200—1204， 2001 ；Tel. Lett. 43 2449, 2001)中，式XI的磷酸酯在如四氫呋喃的溶劑中，用堿(如叔丁 醇鉀、丁基鋰、氫化鈉或甲醇鈉)處理，生成中間體穩(wěn)定化的磷酸鹽陰離子，其與式X的水楊 醛衍生物反應(yīng)選擇性地生成式II的E-均二苯乙烯。式I的阿塞那平和式III的反式_吡咯烷衍生物的合適的酸加成鹽可用如鹽酸、 氫溴酸、磷酸和硫酸無機酸或用如抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、馬來酸、丙二酸、富馬 酸、乙醇酸、琥珀酸、丙酸、乙酸和甲磺酸有機酸處理獲得。優(yōu)選的式I的阿塞那平的酸加成 鹽是馬來酸鹽，即Org 5222。
實施例下述的例子是解釋性的且不限于此的，代表本發(fā)明的特定實施例。下述的每一個 例子中，阿塞那平化合物(式I)和它的前體式III的反式-吡咯烷衍生物是外消旋體，且 它們結(jié)構(gòu)式中采用的一對粗楔形鍵或粗線和虛線楔形鍵表示其相對立體化學(xué)構(gòu)型。一般方法NMR光譜由Bruker DPX 400記錄?；瘜W(xué)位移以百萬分之一(ppm)記錄。1H-NMR化 學(xué)位移以TMS為內(nèi)標(biāo)作為參考(單峰縮寫為s，雙峰縮寫為d，三重峰縮寫為t，雙重峰縮寫 為dd，多重峰縮寫為m)。質(zhì)譜由PE SCIEX API 165記錄。GC色譜由配備Restek RTX-柱 的Agilent HP6890N氣相色譜獲得。HPLC色譜由Agilent HP1100液相色譜獲得。實施例1
(E) -2- (2-、遼苯乙烯某)-4-氯,苯某乙酸酯2-溴芐基溴化物(25g，0. IOOmol)與甲苯(25ml)加熱至100°C。隨后用30分 鐘的時間加入三乙基亞磷酸酯(19. 3ml，0. 108mol)，保持溫度低于116°C。在115°C下混 合物攪拌4小時，同時甲苯被蒸餾?；旌衔锢鋮s至室溫，用四氫呋喃稀釋(THF，16. 5ml)。 將 K0tBu(30. 5 克，0. 250mol)溶于 THF(176ml)中，冷卻至-10°C。在 _5°C 下加入(2-溴 芐基)_磷酸二乙酯溶液。隨后在-10°C下加入氯水楊醛(17.2g，0. IlOmol)的THF溶液 (62ml)?；旌衔镌赺5°C到0°C攪拌1小時。反應(yīng)完成后加入乙酸酐(24. 5ml, 0. 36mol)，使 溫度升至20°C。反應(yīng)攪拌另外的15分鐘，然后冷卻至5°C。通過加入200mllN HCl調(diào)節(jié)反 應(yīng)混合物的PH值至5。分離有機層，并用200ml飽和NaCl溶液洗滌。將有機層在50°C減 壓蒸發(fā)，得到伍)-2-(2-溴苯乙烯基)-4-氯苯基乙酸酯25.8克，(73%)。 1H-WR(CDCl3) δ (ppm) 2. 38 (3H, s, H-11) ；6. 87 (1H, d, H-9)，7. 19+7. 34 (2 XlH, 2 X t，H-2+H-3)，7. 26(1H, d, H-6)，7. 46(1H, d, H-8)，7. 60(2H, dd, H-1+H-4)，7. 68(1H, d, H-5)。實施例22-甲氧基-N_(甲氧基甲基)-N-「(三甲基甲硅烷基)甲基]-苯甲胺 Δ :2_甲氧基-N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]苯甲胺2-甲氧基芐胺(25g，182. 2謹ol)和三甲基甲硅烷基甲基氯(11. 2g，91. 1謹ol)在 乙腈(140ml)中的混合物回流過夜。然后混合物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在70°C下真空濃縮除去所有 的揮發(fā)成分。白色殘留物與η-庚烷(250ml)混合，用玻璃漏斗過濾。用n_庚烷(2X25ml) 洗滌殘留的鹽。真空濃縮合并的庚烷濾液以定量的收率得粗產(chǎn)物2-甲氧基-N-[(三甲基 甲硅烷基)甲基]苯甲胺，呈透明油狀(21.5g;> 100%)。產(chǎn)物(GC-MS測定純度為92%) 未經(jīng)進一步純化而使用。1H-WR(CDCl3) δ (ppm) 0. 029H, s, (CH3)3Si ；2. 002H, s, CH2Si ；3. 792H, s, CH2 ；3. 83 3H, s, OCH3 ； 6. 89 2H, m, ArH ；7. 23 2H, m, AriL2:2-甲氧基-N-(甲氧基甲基)-N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]_苯甲胺粗品胺(21. 5g ；理論最大值91. Immol)用30分鐘時間分批緩慢加入37%甲醛水 溶液(9. 4g, 115. 5mmol,l. 2eq.)和甲醇(3. 7g, 115. 5mmol,l. 2eq.)的溶液中，同時在0°C下攪拌。2小時后加入K2C03(12g，86.8mmOl)，混合物再攪拌2小時。傾出有機層。粘性含水 K2CO3層用tBME(50ml)洗滌。合并的有機級分用Na2SO4干燥，過濾，真空干燥得到油狀的粗 品目標(biāo)化合物(21.5g，80.4mmOl)，兩步后收率88%。產(chǎn)物未經(jīng)進一步純化使用。1H-WR(CDCl3) δ (ppm) 0. 039H, s, (CH3)3Si ；2. 25 2H, s, CH2Si ；3. 253H, s, OCH3 ； 3. 80 5H, m, CH2 和 OCH3 ；4. 03 2H, s, CH2 ；6. 86 1H, d, J = 8. 4Hz ；6. 93 1H, dt, J = 1. 2 禾口 7. 5Hz ；7. 22 1H, dt, J = 1. 8 和 7. 8Hz ；7. 38 1H, dd, J = 1. 8 和 7. 5Hz。實施例3實施例的方法可進一步用于制備以下化合物3A:4~甲氧基-N_(甲氧基甲基)-N-「(三甲基甲硅烷基)甲基]-苯甲胺1H-WR(CDCl3) δ :0· 039Η, s, (CH3)3Si ；2. 17 2H, s, CH2Si ；3. 23 3H, s, OCH3 ；3. 69 2H, s, CH2 ；3. 80 3H, s, OCH3 ；3. 98 2H, s, CH2 ；6. 83 2H, m, ArH ；7. 24 2H, m, AriL3B :2,4_ 二甲氧基-N_(甲氧基甲基)「(三甲基甲硅烷基)甲基]-苯甲胺1H-WR(CDCl3) δ (ppm) 0. 05 9H, s, (CH3)3Si ；2. 22 2H, s, CH2Si ；3. 233H, s, OCH3 ； 3. 71 2H, s, CH2 ；3. 77 3H, s, OCH3 ；3. 80 3H, s, OCH3 ；3. 99 2H, s, CH2 ；6. 46 2H, m, ArH ；7. 25 1H, d, J = 8. IHz ArH0實施例4N-(甲氧基甲基)-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)丙-2-烯-1-胺 A=N-((三甲基甲硅烷基)甲基)丙-2-烯-1-胺烯丙胺(29. 5ml，392. 5mmol)在氮氣氛下加熱至40°C。氯甲基三甲基硅烷 (25. 0ml, ISOmmol)在攪拌下很緩慢地加至烯丙胺中。滴加完畢后，混合物加熱至70°C保持 24小時?；旌衔锢鋮s至0°C，加入水(25ml)，接著加入2N NaOH溶液(75ml)?；旌衔飻嚢?1小時，隨后用叔丁基甲醚(tBME ；2x100ml)提取。有機層用Na2SO4干燥，然后在300mbar 70°C下真空濃縮得到純的N-((三甲基甲硅烷基)甲基)丙-2-烯-1-胺(21g，146. 5mmol), 收率81%。1H-WR(CDCl3) δ (ppm) 0· 059H, s, (CH3)3Si ；2. 062H, s, CH2 ；3. 242H, d, J = 6Hz, CH2 ；5. 122H，m ；5. 881H，m。產(chǎn)物未經(jīng)進一步純化使用。S =N-(甲氧基甲基)-N_((三甲基甲硅烷基)甲基)丙-2-烯-1-胺在室溫攪拌下，向N-((三甲基甲硅烷基)甲基)丙-2-烯-1-胺(21g，146. 5mmol) 緩慢加入甲醛水溶液(20g，37% w/w)。5分鐘后加入額外的攪拌的甲醇(8g)，接著加入 K2CO3 (24g)。反應(yīng)混合物室溫下攪拌過夜。加入水(IOOml)，接著加入叔丁基甲基醚(75ml)。 分離有機層。水層用叔丁基甲基醚(75ml)提取。合并的有機提取物用Na2SO4干燥。真空濃 縮得到透明油狀的N-(甲氧基甲基)-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)丙-2-烯-1-胺(24g， 128. lmmol)，收率 87%。1H-WR(CDCl3) δ (ppm) 0· 05 9H, s, (CH3)3Si ；2. 16 2H, s, CH2 ；3. 24 3H, s, OCH3 ；4.03 2H, s, CH2 ；5. 12 2H, m ；5. 81 1H，m。產(chǎn)物未經(jīng)進一步純化使用。實施例5N-(甲氧基甲基)二苯基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲基胺 ^二苯基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲基胺二苯甲胺(25g，136. 4mmol)和三甲基甲硅烷氯(8. 39g，68. 4讓ol)的乙腈(105ml) 混合物回流過夜。隨后混合物在70°C下真空濃縮，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去所有揮發(fā)物。白色 殘余物與正庚烷(150ml)混合，玻璃過濾器過濾。鹽殘余物用正庚烷(2x25ml)洗滌。真空 濃縮合并的庚烷濾液得到透明的、淺黃色油狀粗產(chǎn)物(23g ；> 100% )。在硅膠(700ml)上 色譜純化，先用正庚烷(2000ml)洗脫，接著用正庚烷乙酸乙酯(10 1)，得到純的二苯 基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲基胺(5. 5g，20.4mmol ;30% )。1H-NMR(CDCl3) δ (ppm)0. 059H, s, (CH3)3Si ；2. 022H, s, CH2Si ；4. 711H, s, CH ； 7. 17-7. 42 10H, m, AriLB:N-(甲氧基甲基)二苯基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲基胺0°C攪拌下，二苯基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(5.5g，20.4mmol)滴加到 37%甲醛水溶液(2.9g)與甲醇(1.5g)的混合物中。滴加完畢后，混合物在0°C攪拌2小 時。加入K2CO3(3g)，固體化的混合物升至室溫。加入甲醇(4ml)。室溫攪拌1小時后，加入 tBME(50ml)和水(5ml)。分離有機層，用Na2SO4干燥。真空蒸發(fā)得油狀粗產(chǎn)物N-(甲氧基 甲基)二苯基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(7.05g，max.20.4mmol)，該粗產(chǎn)物室溫 下放置過夜固化。產(chǎn)物未經(jīng)進一步純化使用。1H-WR(CDCl3) δ (ppm)0. 089H, s, (CH3)3Si ；2. 23 2H, s, CH2Si ；3. 003H, s, OMe ； 3. 972H, s, CH2O ；7. 16-7. 42 10H, m, AriL實施例6N-(甲氧基甲基)-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)丁-1-胺 Δ =N-(三甲基甲硅烷基)甲基-I-丁胺η-丁胺(25g，341. 8mmol)與三甲基甲硅烷基甲基氯(8. Ig, 66. Ommol)的混合物在 密閉管中加熱至200°C 16小時。冷卻至室溫后將15% NaOH(50ml)水溶液與漿狀混合物混 合。η-庚烷(IOOml)提取，有機層用Na2SO4干燥，在75°C、450mbar下蒸除有機溶劑得粗產(chǎn) 物N-(三甲基甲硅烷基)甲基-1-丁胺(12. 5g;max.66.0mmol)，呈透明油狀。產(chǎn)物未經(jīng)進一步純化使用。1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) 0. 03 9H, s, (CH3)3Si ；0. 90 3H, t, CH3 ； 1. 25—1. 515H，m, 2XCH2 和 NH ；2. 062H, s, CH2Si ；2. 59 2H, t, NCH2。β :N-(甲氧基甲基)-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)丁-1-胺0°C攪拌下，將N-(三甲基甲硅烷基)甲基-1-丁胺(12. 5g ;maX. 66. Ommol)滴加 至37%甲醛水溶液(5.4g)和甲醇(2.2g)的混合物中。滴加完畢后反應(yīng)混合物在0°C攪拌 90分鐘。加入K2CO3(6g)，混合物攪拌另外的2小時。然后，加入tBME(IOOml)，分離有機層。 水層用tBME(50ml)洗滌。合并的有機層用Na2SO4干燥。在75°C、450mbar真空下蒸發(fā)以定 量產(chǎn)量得到油狀粗產(chǎn)物N-(甲氧基甲基)-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)丁-1-胺(13. 5g)。 產(chǎn)物未經(jīng)進一步純化使用。1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) 0. 05 9H, s, (CH3)3Si ；0. 90 3H, t, CH3 ； 1. 19—1. 454H，m, 2XCH2 ；2. 15 2H, s, CH2Si ；2. 58 2H, t, NCH2 ；3. 24 3H, s, OMe ；4. 02 2H, s, CH2O0實施例7(R)-甲基2_((甲氧基甲基)((三甲基甲硅烷基)甲基)氨基)-2_苯基乙酸酯 A (R)-甲某2-苯某-2-((三甲某甲硅烷某)甲某氨某)乙酸酯(R)-苯基甘氨酸酯鹽酸鹽(2. lg，10.4mmol)，三甲基甲硅烷基甲基氯(1. 29g， 10. 6mmol)，K2CO3 (2. 7g, 19. 5mmol)和 KI (3. 9g, 23. 5mmol)于 DMF (40ml)中的混合物在氮氣 氣氛下加熱至80°C達18小時。混合物真空濃縮。加入水(25ml)和乙酸乙酯(75ml)。分 離有機層。水層用乙酸乙酯(50ml)提取。合并的有機層用Na2SO4干燥，真空濃縮，得到紅 色油狀粗產(chǎn)物。在硅膠(500ml)上色譜純化，用乙酸乙酯η-庚烷(1 3)洗脫得黃色油 狀物(R)-甲基2-苯基-2 ((三甲基甲硅烷基)甲基氨基)乙酸酯(1.0g，3.98mmOl)，產(chǎn)率 38%。質(zhì)譜=M+1 = 252 實測。1H-WR(CDCl3) δ (ppm)0. 049H, s, (CH3)3Si ；1. 721H, br s, NH ；1. 952H, dd, CH2Si ； 3. 69 3H, s, OCH3 ；4. 30 1H, s, CH ；7. 27-7. 36 5H, m, AriLS (R) _甲基2_ ((甲氧基甲基)(三甲基甲硅烷基)甲基)氨基)-2-苯基乙酸酯0°C攪拌下，將(R)甲基2-苯基_2-((三甲基甲硅烷基)甲基氨基)乙酸酯(l.Og， 3. 98mmol)加入到37%甲醛水溶液(784mg)和甲醇(310mg)的混合物中。兩小時后加入 K2CO3(LOg),混合物再攪拌1小時。然后加入水(10ml)，混合物用乙酸乙酯(2X 50ml)提 取。合并的有機層用Na2SO4干燥。真空濃縮得油狀粗(R)-甲基2-((甲氧基甲基)(三甲 基甲硅烷基)甲基)氨基)-2_苯基乙酸酯(理論.max. 3. 98mmol)。產(chǎn)物未經(jīng)進一步純化 直接用于下一步。1H-WR(CDCl3) δ (ppm) 0. 03 9H, s, (CH3)3Si ；2. 21 2H, dd, CH2Si ；3. 063H, s, OMe ； 3. 69 3H, s, OCH3 ；4. 15 2H, m, OCH2 ；4. 74 1H, s, CH ；7. 26-7. 425H, m, AriL
實施例8A 外消旋的 式-2-(l-芐某-4-(2-、遼苯某)吡咯烷某)_4_氯,苯某乙酸酯 室溫攪拌下，用注射器30分鐘內(nèi)將N-芐基-N-甲氧基甲-N-(三甲基甲硅烷基甲 基)胺(5.0g，21.06mmOl)滴加到(E)-2-(2-溴苯乙烯基)-4-氯苯基乙酸酯(實施例1 ； 7. Og, 19. 9mmol)在含三氟乙酸(3滴)的甲苯(25ml)中的懸浮液中。另外攪拌1小時后加 入水(10ml)。分離甲苯層。水層用甲苯(25ml)提取。合并的有機層用Na2SO4干燥，真空 蒸發(fā)的定量產(chǎn)量得到透明且無色油狀粗的環(huán)狀加合物10. 76g( > 100% )。MS :M+1 = 484,486 實測。1H-WR(CDCl3) δ (ppm) 2. 36 3H, s ；2. 64 1H, dd, J = 6. 9 和 9. OHz ；2. 89 1H, dd, J =6. 0 和 9. 6Hz ；3. 08 1H, t, J = 8. 4Hz ；3. 29 1H, t, J = 9. OHz ；3. 55 1H, m ；3. 66 1H, d, J = 12. 9Hz ；3. 76 1H, d, J = 12. 9Hz ；3. 87 1H, m ；6. 88-7. 67 12H, m, ArH。 B 外消旋的 式-2-(l-芐某-4-(2-、遼苯乙烯某)吡咯烷_3_某)_4_氯苯酚
上述粗的環(huán)狀加合物(10. 7g)中加入乙醇(20ml)。溶液真空濃縮。殘留物中加入 甲醇(50ml)然后加入稀釋的KOH水溶液(12. 5ml水中加入2. 5gK0H)。得到黃色溶液。攪 拌15分鐘后用2N HCl調(diào)節(jié)pH 8. 5分鐘后沉淀出粘稠的白色膠狀物。加入丙酮(15ml)， 所得混合物室溫攪拌過夜。混合物依次用甲苯(2X50ml)、乙酸乙酯(2X50ml)、再用甲 苯(50ml)提取。合并的有機層用Na2SO4干燥，真空濃縮以定量產(chǎn)量得到粗的目標(biāo)化合物 9. 3g(21.0mmOl)，呈油狀。依據(jù)1H-NMR存在一些少量的雜質(zhì)。在硅膠(600ml)上色譜純化，用乙酸乙酯n_庚烷=1 9 (Rf 0. 2)洗脫得純 化合物(3. Og, 6. 8mmol)，產(chǎn)率34%。從濃縮的純度稍差的柱級分中，用丙酮過夜結(jié)晶，獲得 另外的產(chǎn)物(1.8g，4. lmmol)，產(chǎn)率20%。總計收率為54%。DSC分析m. p. 132. 9°C ；純度 97. 8%。MS :M+1 = 442,444 ；M-1 = 440,442 實測。1H-WR(CDCl3) δ (ppm) 2. 341H, t, J = 9. 9Hz ；2. 991H, dd, J = 8. 1 禾Π 9. 9Hz ；3. 312H, m ；3. 59 1H, t, J = 8. 7Hz ；3. 70 1H, d, J = 12. 6Hz ；3. 951H, d, J = 12. 6Hz ；4. 02 1H, m ；6. 75 1H, d, J = 2. 7Hz ；6. 85 1H, d, J = 8. 4Hz ；7. 07 2H, m ；7. 26 7H, m ；7. 52 1H, d, J = 7. 8Hz ； 12. 34 1H, br s, 0H。實施例9進一步采用實施例§的方法，用實施例HHQ和1中描述的合適的叔胺制備 以下化合物。9A 外消旋的 式-2- (1- (2-甲氧,某芐某)~4~ (2~、遼苯某)吡咯烷某)~4~氯, 苯酚 MS :M+1 = 472,474 ；M-1 = 470,472 實測。1H-WR(CDCl3) δ (ppm) 2. 371H, t, J = 9. 7Hz ；2. 981H, t, J = 9. 7Hz ；3. 252H, m ； 3. 591H, m ；3. 801H, d, J = 12. 4Hz ；3. 873H, s, OMe ；3. 91 1H, d, J = 12. 4Hz ；4. 00 1H, m ； 6. 71 1H, d, J = 2. 7Hz ；6. 81 1H, d, J = 8. 4Hz ；6. 93 2H, m ；7. 07 2H, m ；7. 31 4H, m ；7. 50 1H, d, J = 8. 4Hz。9B 外消旋的反式-2-(l-(4-甲氫某芐某)~4~ (2~ MMM )吡咯烷某)~4~氯, 苯酚 MS :M+1 = 472,474 ；M-1 = 470,472 實測。1H-WR(CDCl3) δ (ppm) 2. 34 1H, t, J = 9. 9Hz ；2. 98 1H, dd, J = 7. 8Hz 禾口 J = 9. 9Hz ；3. 26 1H, d，J = 9. 9Hz ；3. 31 1H, dd, J = 4. 5Hz 禾口 J = 7. 8Hz ；3. 63 1H, t, J = 7. 8Hz ；3. 66 1H, d, J = 12. 4Hz ；3. 82 3H, s, OMe ；3. 90 1H, d, J = 12. 4Hz ；4. 03 1H, m ；6. 78 1H, d, J = 2. 7Hz ；6. 87 2H, m ；7. 09 2H, m ；7. 31 5H, m ；7. 53 1H, d, J = 7. 8Hz。9C 外消旋的反式-2-(l-(2,4- 二甲氧,某芐某)-4_(2_溴苯某)吡咯 烷-3-基)-4-氯苯酚 MS :M+1 = 502,504 ；M-1 = 500,502 實測。1H-WR(CDCl3) δ (ppm) 2· 341Η，t，J = 9· 9Ηζ ;2· 941Η，dd，J = 7. 8Hz 和 J = 9. 9Hz ； 3. 242H，m ;3· 571H, t, J = 7. 8Hz ；3. 80-3. 95 8H, m, 2 X OMe 和 CH2 ；1H, d, J = 12. 4Hz ；3. 82 3H, s, OMe ；3. 90 1H, d, J = 12. 4Hz ；4. 021H, m ；6. 432H, m ；6. 73 1H, d, J = 2. 7Hz ；6. 80 1H, d, J = 8. 4Hz ；7. 00-7. 102H,m ；7. 16 1H, d, J = 7. 8Hz ；7. 32 2H，m;7. 50 1H，d，J = 7. 8Hz。9D /i式-2- (1-烯丙某-4- (2-、遼苯某)吡咯烷_3_某)~4~氯,苯酚 MS :M+1 = 392,394 ；M-1 = 390,392 實測。1H-WR(CDCl3) δ (ppm) 2. 331H, dd ；2. 901H, dd ；3. 304H, m ；3. 711H, dd ；4. 041H, m ； 5. 252H, m ；5. 951H, m ；6. 792H, m ；7. 00-7. 557H, m, AriL實施例10反式-2- (1- 二苯甲基-4- (2-溴苯基)吡咯烷-3-基)~4~氯苯酚 將N_(甲氧基甲基)二苯基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(7.05g， max. 20. 4mmol)溶于二氯甲烷(IOml)。室溫下，在攪拌下5分鐘內(nèi)將所得溶液加入到含3 滴TFA的(E)-2-(2-溴苯乙烯基)-4_氯苯基乙酸酯(7. 0g，19. 9mmol)的甲苯(25ml)溶 液中。加入完畢后，混合物在室溫下攪拌2小時得到透明的溶液。加入水(IOml)和甲苯 (50ml)。分離有機層，用Na2SO4干燥。真空濃縮得乙酸酯(12. 2g ;MS :M+1 = 560，562實測)。加入甲醇(50ml)然后加入溶于水(12.5ml)中的K0H(2g)。得到黃色溶液。攪拌15 分鐘后，加入2N aqHCl至pH 8。用二氯甲烷(2 X 100ml)提取，合并的有機層用Na2SO4干 躁，真空濃縮得粘稠的黃色油狀粗產(chǎn)物(9. 5g)。在硅膠(700ml)上色譜純化，用乙酸乙酯/ η-庚烷=1 9 (TLC ；洗脫液乙酸乙酯/n-庚烷Rf = 0. 25 ；碘蒸氣顯色)洗脫，得到 反式-2-(1-二苯甲基-4-(2-溴苯基)吡咯烷-3-基)-4-氯苯酚(3. 3g，6. 36mmol)，產(chǎn)率 32 % οMS :M+1 = 518,520 ；M-1 = 516，518。1H-WR(CDCl3) δ (ppm) 2. 38 1H, dd ；2. 92 1H, dd ；3. 16 1H, d ；3. 31 1H, m ；3. 67 1H, dd ；4. 16 1H, m ；4. 44 1H, d ；6. 76 1H, d ；6. 96 1H, d ； 7.06-7.55 16H, m, ArH ； 12. 46 IH br S。實施例11反式-2-(4-(2-、遼苯某)-!-丁某吡咯烷-3-某))~4~氯苯酚 N-(甲氧基甲基)-N-((三甲基甲硅烷基)丁基-1-胺(13.5g，maX.66mmol)溶于 甲苯(50ml)中。室溫攪拌下，15分鐘內(nèi)將所得溶液加入到含5滴TFA的(E)-2_(2_溴苯乙 烯基)-4_氯苯基乙酸酯(23. Ig,65. 7mmol)的甲苯(80ml)溶液中。加入完畢后，混合物在 室溫下攪拌2小時得到透明的溶液。加入水(25ml)，分離有機層。水相用甲苯(50ml)提 取。合并的有機層用Na2SO4干躁。真空濃縮得乙酸酯(1^僅+1 = 450，452實測)。加入甲 醇(150ml)然后加入溶于水(40ml)中的K0H(6.6g)。得到黃色溶液。攪拌15分鐘后，加 入2N aq HCl至pH 8。用二氯甲烷(2X 150ml)提取，合并的有機層用Na2SO4干躁，真空 濃縮得黃色油狀粗的反式-2-(4-(2-溴苯基)-1- 丁基吡咯烷-3-基))-4_氯苯酚(23g， 56. 3mmol)，產(chǎn)率 86%。產(chǎn)物未經(jīng)進一步純化使用。MS =M+1 = 408，410 ；M-1 = 406，408 實測。1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) 0. 94 3H, t, CH3 ；1. 35-1. 65 4H, m, 2 X CH2 ；2. 72 1H, t ； 2. 57-2. 74 2H, m ；2. 88 1H, dd ；3. 29 2H, m ；3. 74 1H, t ；4. 041H, m ；6. 76-7. 69 7H, m, ArH0實施例122- ((3S, 4S)土(2~溴苯基)土((R)土苯基乙基)吡咯烷基)土氯苯酚和 2- ((3R, 4R) -4- (2-溴苯某)土((R)土苯某乙某)吡咯烷基)土氯苯酚 R(+)-N-甲氧基甲基-N-(三甲基甲硅烷基)甲基-1-苯基乙基胺(5.0g， 19. 88mmol, tech. 85 % )滴加至(E)-2-(2-溴苯乙烯基)-4-氯苯基醋酸酯(7. 0g， 19. 9mmol)的含有3滴TFA的甲苯(25ml)溶液中，同時室溫攪拌。2小時后，加入水(10ml)， 混合物用甲苯(2x50ml)提取。合并的有機層用Na2SO4干燥，然后真空濃縮得到油狀粗的環(huán) 狀加合物(11.2g粗品)。加入甲醇(50ml)，接著加入KOH(2. 5g)的水(12.5ml)溶液。室 溫攪拌30分鐘后，混合物用2N aq. HCl (約IOml)中和。混合物用甲苯(2x75ml)提取，合 并的有機層用Na2SO4干燥，然后真空濃縮得到粗產(chǎn)品，為兩個標(biāo)題化合物的1 1混合物， 其為非對映異構(gòu)體(9.8g粗品)。在硅膠(600ml)上色譜層析純化和部分分離非對映異構(gòu) 體，用乙酸乙酯正庚烷=2. 5 97. 5 (TLC =Rf = 0. 35-0. 40乙酸乙酯正庚烷=1 9) 洗脫，得到50mg富含一種非對映異構(gòu)體的級分(72% d.e;根據(jù)NMR)，3. Og 47 53的非對 映異構(gòu)體和富含另一種非對映異構(gòu)體的級分(74% d. e)的混合物。第一和第二洗脫異構(gòu)體 的絕對構(gòu)型是未知的。MS =M+1 = 456，458 ；M"1 = 454，456實測。1H-WR(CDCl3) δ (ppm)第一洗脫的異構(gòu)體1. 553H, d, CH3 ；2. 24 1H, t ；2. 96 1H, t ；3. 32 2H,m ；3. 53 2H,m ；3. 93 lH，m;6. 79 lH,d, J = 2. 4Hz ；6. 87-7. 37 10H，m，ArH ;7· 47 1Η, d, J = 8. IHz ο1H-WR(CDCl3) δ (ppm)第二洗脫的異構(gòu)體:1· 55 3Η, d, CH3 ；2. 40 1H, t ；2. 78 1H, t ；2. 92 1H, d ；3. 20 1H, m ；3. 55 1H, m ；3. 93 1H, t ；4. 13 1H, m ；6. 71 1H, d, J = 2. 4Hz ； 6. 78-7. 36 10H, m, ArH ；7. 53 1H, d, J = 8. IHz。實施例13(R)-甲基 2-((3S，4S)-3_(2-溴苯基)-4_(5_ 氯-2-羥基苯基)-吡咯 烷土基1 -2-苯基醋酸酯和(R)-甲基2- ((3R，4R) -3- (2-溴苯基)土(5-氯土羥基苯 粗品(R)-甲基_2-((甲氧基甲基)((三甲基甲硅烷基)甲基)氨基)-2_苯基-醋酸酯(理論最大值3. 98mmol)室溫滴加至(E)-2-(2-溴苯乙烯基)-4-氯苯基醋酸 酯(1.32g，3. 75mmol)的含有3滴TFA的甲苯(5ml)溶液中。混合物室溫攪拌過夜。反應(yīng) 混合物真空濃縮得到淺黃色固體的粗品醋酸酯。加入甲醇(25ml)，接著加入KOH(l.Og)的 水(5ml)溶液，同時室溫攪拌。15分鐘后，黃色混合物用2N aq. HCl中和?；旌衔镉枚燃?烷(3x75ml)提取。合并的有機層用Na2SO4干燥。真空濃縮得到作為非對映異構(gòu)體的兩種 標(biāo)題化合物的混合物的粗品油狀產(chǎn)物。根據(jù)LC-MS分析，存在13%預(yù)期產(chǎn)物。硅膠(600ml) 層析純化，乙酸乙酯正庚烷(1 9，Rf 0. 2)洗脫得到580mg含有一些雜質(zhì)的級分，和 150mg含有如下標(biāo)題化合物的75 25的混合物的級分。質(zhì)譜M+1 = 500，502 J1 = 500， 498實測。1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) 2. 300. 75H, t ；2. 590. 25H, t ；2. 891H, m ；3. 070. 75H, t ； 3. 230. 25H, t ；3. 361. 25H, m ；3. 510. 75H, d ；3. 702. 25H, s, OCH3 ；3. 740. 75H, s, OCH3 ； 3. 850. 25H, t ；4. 02 0. 75H, m ；4. 150. 25H, m ；4. 180. 75H, s ；4. 22 0. 25H, s ；6. 79-7. 6912H, m, ArH0實施例14反-5-氯-2,3, 3a, 12b~ 四氫 _2_ 芐基-IH- 二苯并「2,3 :6，71 -氧雜革-「4, 5~cl
吡咯 外消旋反-2-(l-芐基-4-(2-溴苯基)吡咯烷-3-基)-4-氯苯酚(1. Sg, 4. 07mmol),碳酸銫(2.65g，8. 13mmol,2. Oeq.), N，N-二甲基甘氨酸(165mg，1. 6mmol ； 0. 4eq.)和CuI (310mg, 1. 6mmol ；0. 4eq.)在的二氧六環(huán)(20ml)中的混合物在惰性氮氣氛 下攪拌加熱至回流溫度。一小時后，根據(jù)質(zhì)譜分析可知形成標(biāo)題產(chǎn)物(發(fā)現(xiàn)M+1 = 362,364 實測)，但是轉(zhuǎn)化尚未完成。持續(xù)加熱過夜，根據(jù)LC-MS得到98%的轉(zhuǎn)化率。反應(yīng)混合物冷 卻至室溫，然后在玻璃過濾器上過濾。殘余鹽用二氧六環(huán)(25ml)洗滌。合并的濾液真空濃 縮得到棕色油狀粗產(chǎn)品。加入甲苯(150ml)，所得溶液用濃縮氨水(25ml ；25% )洗滌。分離 甲苯層，用Na2SO4干燥。真空濃縮得到定量收率的棕色油狀標(biāo)題化合物(1. 47g，4. 06mmol)， 根據(jù)LC-MS分析純度約78%。產(chǎn)物無需進一步純化即可使用。MS =M+1 = 362，364實測。1H-WR(CDCl3) δ (ppm) 3. 172H, m ；3. 282H, m ；3. 762H, m ；3. 791H, d, J = 13. 2Hz ； 3. 921H, d, J = 13. 2Hz ；6. 98-7. 4212H m, AriL實施例15實施例邊的方法可進一步應(yīng)用于制備下列化合物，采用實施例§，S，邊和11中所 述的適宜的吡咯烷衍生物
15A:反-5-氯-2，3，3a, 12b-四氫-2-(2-甲氧基芐基)-IH-二苯并「2,3 :6,7l 氧 雜「4，5-cl 吡咯 1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) 3· 212Η，m ;3· 362Η，m ;3· 652Η，m ;3· 873Η，s，OMe ;3· 912Η，s ； 6. 90-7. 4611Η, m, ArH015Β 反-5-氯-2, 3，3a, 12b-四氫-2-(4-甲氧某芐基)-IH-二苯并「2,3 :6,7l_氧
MS :M+1 = 392，394 實測。1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) 3. 142H, m ；3. 262H, m ；3. 632H, m ；3. 721H, d = 12. 6Hz ； 3. 833H, s, OMe ；3. 851H, d, J = 12. 6Hz ；6. 89-7. 3411H, m, AriL15C 反-5-氯-2，3，3a, 12b-四氫 (2，4_ 二甲氧基芐某)_1Η_ 二苯并「2,3 :6， 7 -氧雜^_ Γ4,5-ο1吡咯 將外消旋反-2- (1- (2,4- 二甲氧基芐基)-4- (2_溴苯基)-吡咯烷_3_基)_4_氯苯酚(6. 8g, 13. 54mmol)，碳酸銫(8. 83g，27. Immol，2· Oeq.)，N, N-二甲基甘氨酸(558mg， 5. 42mmol ；0. 4eq.)和 CuI (1. 03g，5. 42mmol ；0. 4eq.)在二氧六環(huán)(75ml)中的混合物在惰 性氮氣氛下攪拌加熱至回流溫度，過夜，根據(jù)LC-MS顯示90%的轉(zhuǎn)化(M+1 = 422,424實測 值)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后在玻璃過濾器上過濾。殘余鹽用二氧六環(huán)(25ml)洗 滌。合并的濾液真空濃縮得到棕色油狀粗產(chǎn)品。加入甲苯(150ml)，所得溶液用濃縮氨水 (25ml ;25%)洗滌。分離甲苯層，用Na2SO4干燥。真空濃縮得到定量收率的棕色油狀粗品 反-5-氯-2，3，3a, 12b-四氫-2- (2，4- 二 甲氧基芐基)-IH- 二苯并[2，3 :6，7]-氧雜萆[4， 5-c]吡咯(6. 2g)，根據(jù)LC-MS分析純度約70%。產(chǎn)物無需進一步純化即可使用。MS :M+1 = 422,424 實測。1H-WR(CDCl3) δ (ppm) 3. 182H,m ；3. 322H,m ；3. 632H, m ；3. 802H,m ；3. 833H, s, OMe ； 3. 853H, s, OMe ；6. 521H, m ；7. 02-7. 339H, m, ArH015D 反-5-氯-2, 3, 3a,12b-四氫-2-烯丙基-IH-二苯并「2, 3 :6，71 -氧雜蓋「4,MS :M+1 = 312，314 實測。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 3. 132H, m ；3. 314H, m ； 3. 632H, m ；5. 222H, m ； 5. 971H, m ； 7. 03-7. 267H，m, ArH0產(chǎn)物未經(jīng)進一步純化使用。15E 反-5-氯-2, 3, 3a, 12b-四氫 二苯甲基 _1Η_ 二苯并「2, 3 :6，71 -氧雜jg 「4,5-cl 吡咯 將外消旋反-2- (1- 二苯甲基-4- (2-溴苯基)-吡咯烷-3-基)~4~氯苯酚(1. 0g， 1. 93mmol)，碳酸銫(1. 26g，3. 85mmol,2. Oeq.)，N，N- 二甲基甘氨酸(79. 5mg，0. 77mmol ；
5-cl吡咯
0. 4eq.)和CuI (147mg，0. 77mmol ；0. 4eq.)在二氧六環(huán)(IOml)中的混合物在惰性氮氣氛下 攪拌加熱至回流溫度，過夜。反應(yīng)混合物通過硅藻土在玻璃過濾器上過濾。殘余固體用二氧 六環(huán)(15ml)洗滌。合并濾液真空濃縮得到定量收率的油狀標(biāo)題化合物0.9g。根據(jù)LC-MS 的純度為72%。產(chǎn)物無需進一步純化即可使用。MS 礦1 = 437，439實測。1H-NMR(⑶Cl3) δ (ppm) 3. 01-3. 204H, m ；3. 652H, m ；4. 611H, m ；6. 93-7. 55 17H, m, AriL15F 反式-5-氯-2,3,3a, 12b-四氫-2_n-丁基 _1Η_ 二苯并「2, 3 :6, 71 -氧雜蓋
「4,5-cl 吡咯 在惰性氮氣氛下，將粗品反式-2- (1- 丁基-4- (2-溴苯基)吡咯烷_3_基)_4_氯 苯酚(16. 2g，39. 63mmol)、碳酸銫(25. 8g，79. 3mmol,2. 0 e. q.)、N，N- 二甲基甘氨酸 (1. 63g, 15. 9mmol,0. 4e. q.)和 CuI (3. 02g, 15. 9mmol,0. 4e. q.)在二氧六環(huán)(200ml)中的混 合物加熱回流5小時。反應(yīng)混合物用置于玻璃漏斗上的硅藻土過濾。殘余固體用二氧六環(huán) (50ml)洗。合并的濾液真空濃縮，以定量收率得油狀目標(biāo)化合物16. 3g。經(jīng)LC-MS檢測純 度為79%。產(chǎn)物未經(jīng)進一步純化使用。MS =M+1 = 328,330實測。1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) 0. 963H, t, CH3 ；1. 25-1. 624H, m, 2XCH2 ；2. 58-2. 762H, m ； 3. 122H, m ；3. 262H, m ；3. 612H, m ；7. 02-7. 267H, m, AriL實施例16 由反-5-氯-2,3, 3a, 12b-四氫-2_(4_ 甲氧基芐基)_1Η_ 二苯并「2,3 :6,7l_ 氧 雜1「4, 5-cl吡咯(實施例15B)制得反式-5-氯-2, 3, 3a, 12b~四氫-IH- 二苯并「2,3: 6, 71-氧雜笨「4,5-cl吡咯(去甲基阿塞那平)去甲基阿塞那平室溫攪拌下，將α -氯甲酸乙酯(15ml)滴加到反_5_氯-2，3，3a, 12b-四 氫-2-(4-甲氧基芐基)-IH-二苯并[2，3 :6，7]_ 氧雜萆[4,5-c]吡咯(4. 2g，10. 7mmol)的 二氯甲烷(IOOml)溶液中。90分鐘后真空濃縮反應(yīng)混合物得到泡狀物。加入甲醇(50ml)，混合物加熱回流1小時。真空揮發(fā)得去甲基阿塞那平鹽酸鹽粗品。加入丙酮(100ml)，并攪 拌混合物30分鐘。加入TBME (300ml)，且混合物室溫攪拌1小時。沉淀出的鹽用玻璃漏斗過 濾，真空干燥得到白色固體去甲基阿塞那平鹽酸鹽(1.9g，6. 16mmol)，產(chǎn)率58% J^LC-MS 檢測純度為98%。
MS :M+1 = 272,274 實測。1H-NMR (dmso-d6) δ (ppm) 3. 432H, m ；3. 662H, m ；3. 902H, m ；7. 14-7. 367H, m ； 9. 691H, br S。采用相同的方法由-反-5-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-芐基-IH-二苯并[2，3:6，7]-氧雜萆-[4，5_c] 吡咯(實施例11)；從-反-5-氯-2，3，3a,12b-四氫 _2_ (2_ 甲氧基芐基)-IH- 二苯并[2，3 :6，7]氧雜 萆[4，5-c]吡咯(實施例1M)；和從-反-5-氯-2，3，3a，12b-四氫_2_(2，4_ 二甲氧基芐基)_1Η_ 二苯并[2，3 :6， 7]_氧雜萆[4,5-c]吡咯(實施例D制得去甲基阿塞那平鹽酸鹽。實施例17由反-5-氯-2,3, 3a, 12b-四氫 _2_ 烯丙基 _1Η_ 二苯并「2, 3 :6，71 -氧雜革「4, 5-cl吡咯(實施例15D)制得反式-5-氯-2, 3, 3a, 12b-四氫-IH-二苯并「2,3 :6, 71-氧 縫「4,5-cl吡咯(去甲基阿基那平)室溫惰性氮氣氛下，將三(三苯基磷)銠(I)氯化物(224mg，0. 24mmol, 1. 9mol%) 加入到反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氫_2_烯丙基-IH-二苯并[2，3 :6，7]-氧雜萆[4， 5-c]吡咯(4. Og, 12. 83mmol)在乙腈(85ml)和水(15ml)的混合物中的攪拌的混合物中。 混合物在90°C下攪拌3小時，直到通過MS分析檢測反應(yīng)完成(M+1 = 272，274實測；未檢測 到起始原料)。殘留物中加入丙酮(75ml)，再次真空濃縮溶液得油狀去甲基阿塞那平粗品 (5g)。然后粗產(chǎn)物中加入二氧六環(huán)(50ml)中的4M HCl，混合物在75°C下攪拌30分鐘。真 空蒸發(fā)除去所有的揮發(fā)物，得到以鹽酸鹽形式存在的去甲基阿塞那平。加入叔丁基甲基醚 (IOOml)和丙酮(10ml)，混合物在室溫下攪拌4小時。混懸液經(jīng)玻璃漏斗過濾，殘留的鹽經(jīng) tBME(50ml)和丙酮(IOml)的混合物洗滌。真空干燥得米黃色固體去甲基阿塞那平鹽酸鹽 3. 84g(12. 5mmol)。1H-WR(Ctaso-Cie) δ (ppm)同上。實施例18反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氫_2_乙氧基羰基_1Η_ 二苯并「2，3 :6，71_氧雜1
「4，5-cl 吡咯 將氯甲酸乙酯(5ml)加入到反式_5_氯_2，3，3a，12b_四氫_2_芐基_1Η_ 二苯并 [2，3 :6，7]_氧雜革[4,5-c]吡咯(470mg，1. 3mmol)的甲苯(30ml)溶液中。惰性氮氣氛下 將反應(yīng)混合物加熱回流過夜顯示完全轉(zhuǎn)化。真空濃縮得到的深色反應(yīng)混合物，得到黑色油 狀目標(biāo)化合物粗品。MS :M+1 = 344 實測。1H-WR(CDCl3) δ (ppm) 1. 333H, t, J = 6. 9Hz, CH3 ；3. 644H, m ；4. 102H, m ；4. 222H, q, J = 6. 9Hz, CH2 ；7. 08-7. 287H, m, ArH0類似地，反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氫_2_乙氧基羰基_1Η_ 二苯并[2,3 :6， 7]_氧雜萆[4,5-c]吡咯可由下述制得-反-5-氯-2，3，3a,12b-四氫 _2_ (2_ 甲氧基芐基)-IH- 二苯并[2，3 :6，7]氧雜 革[4，5-c]吡咯(實施例1M，定量產(chǎn)率)從-反-5-氯-2，3，3a，12b-四氫-2_(4_甲氧基芐基)_1Η_ 二苯并[2，3 :6，7]_ 氧 雜萆[4，5-c]吡咯(實施例1迎，定量產(chǎn)率)；從-反-5-氯-2，3，3a，12b-四氫_2_(2，4_ 二甲氧基芐基)_1Η_ 二苯并[2，3 :6， 7]_氧雜萆[4，5-c]吡咯(實施例I，定量產(chǎn)率)和從-反-5-氯-2，3，3a，12b-四氫_2_ 烯丙基 _1Η_ 二苯并[2，3 :6，7]-氧雜萆[4，
5-c]吡咯(實施例1^2，定量產(chǎn)率)。實施例19由去甲基阿塞那平制得反式-5-氯-2，3，3a, 12b~四氫_2_甲基-IH- 二苯并「2， 3:6，71-氧雜蓋「4，5-c1吡咯(阿塞那平)方法I (埃施魏勒_克拉克還原胺化)去甲基阿塞那平鹽酸鹽(實施例l^;1.4g，4. 55mmol)與過量甲酸(6g，130mmol) 和水(12ml)混合。加入甲醛水溶液(37%，7g，233mmol)，反應(yīng)液攪拌下回流過夜。真空濃 縮得到的透明無色的液體。加入二氯甲烷(IOOml)和50% NaOH水溶液。堿化水層用二氯 甲烷(2X50ml)提取兩次。合并有機層，用Na2SO4干燥。真空濃縮得到反式_5_氯-2，3，3a， 12b-四氫-2-甲基-IH-二苯并[2，3 :6，7]_氧雜萆[4，5_c]吡咯(阿塞那平)純品(1. Ig, 3. 85mmol)，呈透明微黃色油狀，收率為85% J^LC-MS檢測純度為98%。MS =M+1 = 286，288 實測。1H-WR(CDCl3) δ (ppm) 2. 563H, s, CH3 ；3. 152H, m ；3. 252H, m ；3. 642H, m ；7. 083H, m, ArH ；7. 132H, m, ArH ；7. 182H, m, AriL方法II (還原胺化)室溫下，將三乙酰氧基硼氫化鈉(3.0g，14.0mmol，4. 3eq.)分批加入到去甲基 阿塞那平鹽酸鹽(實施例l^;1.0g，3. 25mmol)和甲醛水溶液(1.3ml，5eq.)的二氯甲烷 (20ml)溶液中。反應(yīng)混合物攪拌90分鐘后，然后真空濃縮至干燥。殘留物中加入飽和 NaHCO3水溶液(200ml)和二氯甲烷(300ml)。分離有機層，水層用二氯甲烷(25ml)提取。 合并的有機層用Na2SO4干燥。真空揮發(fā)得反式-5-氯-2，3，3a, 12b-四氫-2-甲基-IH- 二 苯并[2,3 :6，7]_氧雜萆[4,5-c]吡咯(阿塞那平)粗品，LC-MS檢測純度為81%。MS M+1 =286,288實測。1H-NMR數(shù)據(jù)同上。
實施例20由反式-5-氯-2, 3, 3a, 12b~四氫_2_乙氧基甲?；?IH- 二苯并「2,3:6,71-氧雜 「4, 5-cl吡咯制得反式-5-氯-2, 3, 3a, 12b~四氫-2-甲基-IH- 二苯并「2, 3 :6, 71_氧
雜圣「4,5-cl吡咯(阿塞那平)冰浴冷卻下，在氮氣氛下，在0°C攪拌下將三氯化鋁(4. lg，30.8mmOl，2eq.)加 Λ THF(20ml)中。攪拌的同時在15分鐘內(nèi)分批加入LiAlH4(3. 6g，94. 7mmol，6eq.)。投料 完畢后，在冰-丙酮浴冷卻的同時，將所得的灰色混合物在-10°C下攪拌15分鐘。再加入 THF(IOml)。然后在-10°C攪拌和冷卻的同時，將反式_5_氯-2，3，3a, 12b-四氫-2-乙氧基 甲酰基-IH-二苯并[2,3 :6，7]_氧雜萆[4,5-c]吡咯(實施例叢；5. 4g，15. 7mmol)的THF 溶液(20ml)滴加到原位制得的鋁烷試劑中，滴加時間為15分鐘。滴加完畢后反應(yīng)混合物 在-10°C下攪拌另外的1小時，然后在溫?zé)嶂潦覝叵聰嚢?0分鐘。將得到的反應(yīng)混合物分 批小心地倒入于IOOOml錐形瓶燒瓶中的稀釋的NaOH水溶液(75ml 30% NaOH和175ml水) 中。攪拌15分鐘后，混合物用甲苯(3X150ml)提取。合并的有機層用Na2SO4干燥。真空 揮發(fā)得到褐色油狀物反式-5-氯-2，3，3a, 12b-四氫-2-甲基-IH- 二苯并[2，3 :6，7]-氧 雜萆[4，5-c]吡咯(阿塞那平)粗品(3. 26g，11.44mm0l)，產(chǎn)率73%。LC-MS檢測純度為 ca. 60%。MS :M+1 = 286,288 實測。1H-WR(CDCl3) δ (ppm)數(shù)據(jù)同上。
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權(quán)利要求
一種制備式I的阿塞那平或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，式I其特征在于，使式II的E 均二苯乙烯衍生物，式II其中，R1是F、Br或I；R2和R3是不同的，分別選自H和Cl；和R4是H或羥基保護基；與由式A的前體叔胺生成的甲亞胺內(nèi)鹽反應(yīng)式A其中R5代表氨基保護基；得到式III的反式 吡咯烷衍生物，式III從中除去當(dāng)存在時的羥基保護基R4，隨后在引起分子內(nèi)閉環(huán)反應(yīng)條件下處理以生成式IV的氧雜化合物，式IV隨后氨基保護基R5被甲基取代，且所得的式I的阿塞那平任選地轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽。FPA00001230123400011.tif,FPA00001230123400012.tif,FPA00001230123400013.tif,FPA00001230123400014.tif,FPA00001230123400015.tif,FPA00001230123400021.tif,FPA00001230123400022.tif
2.如權(quán)利要求1的方法，其中R5代表式-CHXY的氨基保護基， 其中X是(CV6)烷基，乙烯基(任選地被鹵素取代)或苯基(任選地被(U烷基， (CV3)烷氧基、NO2, CN或鹵素取代)；和Y是H或苯基；或 X是COOR6和Y是H，(C1^6)烷基，苯基或芐基； R6是(Ch)烷基；且該基團通過下述被甲基取代，通過與ι-氯-乙基氯甲酸酯反應(yīng)得到式V的化合物，式 其中R7是乙基或甲基；其通過與氫化物還原劑反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式I化合物。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中R1是Br或I。
4.權(quán)利要求3的方法，其中R1是Br，R2是H，和R3是Cl。
5.權(quán)利要求1-4中任一項所述的方法，其中甲亞胺內(nèi)鎮(zhèn)鹽是由下式的前體叔胺原位生 其中R5代表 其中X是乙烯基(任選地被鹵素取代)或苯基(任選地被(Ch)烷基，(CH)烷氧基， NO2, CN或鹵素取代)；且Y是H。
6.權(quán)利要求1-5任一項所述的方法，其中甲亞胺內(nèi)鎮(zhèn)鹽是在非質(zhì)子溶劑中在三氟乙酸 輔助下生成。其中使(E)-2-(2-溴苯乙烯基)-4_氯苯基乙酸酯，
7 在惰性溶劑中，與由下式的前體叔胺原位生成的甲亞胺內(nèi)銀鹽反應(yīng)\ Z烷基(C")[(C1J 烷基 其中R5代表式-CHXY的氨基保護基，X是(U烷基，乙烯基(任選地被鹵素取代)或 苯基(任選地被(U烷基，(C1^3)烷氧基，NO2, CN或商素取代)；且Y是H或苯基；或 X是COOR6且Y是H、(C1^6)烷基，苯基或芐基； R6是(Ch)烷基；在三氟乙酸輔助下得到下式的反式-N-R5-2-溴苯基-3- (2-乙酰氧基-5-氯苯基)-吡 咯烷衍生物 處理該吡咯烷衍生物以除去乙酰基，且接著在烏爾曼反應(yīng)條件下，在銅(I)鹽輔助處 理以引起分子內(nèi)閉環(huán)，得到反-5-氯-2-R5I-2，3，3a，12b-四氫_1Η_ 二苯并[2,3 :6，7]氧 雜萆[4，5-c]吡咯衍生物 從其中通過采用1-氯-乙基氯甲酸酯除去R5基團得到反-5-氯-2-烷基-2，3，3a, 12b-四氫-IH-二苯并[2，3 :6，7]氧雜革_[4，5_c]吡咯，其隨后通過N-甲基化轉(zhuǎn)化為式 I化合物；或者從其中通過與甲基_或乙基氯甲酸酯反應(yīng)除去R5基團得到反-5-氯-2-甲氧基(乙 氧基)羰基_2，3，3a，12b-四氫-IH-二苯并[2，3 :6，7]氧雜萆_[4，5_c]吡咯，其通過采用 氫化物還原劑還原轉(zhuǎn)化為式I化合物；任選地將式I化合物轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.式IIIA的反-吡咯烷衍生物，其中隊是？』!·或I ； R2和R3是不同的，分別選自H和Cl ；R5代表式-CHXY的氨基保護基，其中X是(C1J烷基，乙烯基(任選地被鹵素取代)或 苯基(任選地被(C1^3)烷基，(CV3)烷氧基，NO2, CN,鹵素取代)；且Y是H或苯基；或 X是COOR6且Y是H，(C1^6)烷基，苯基或芐基； R6是(Ch)烷基；或其鹽。
9.權(quán)利要求7的反-吡咯烷衍生物，其中R1是Br ;R2是H ；且R3是Cl。
10.式IV的氧雜萆衍生物 其中R5代表式-CHXY的氨基保護基，其中X是沁_6)烷基，乙烯基(任選地被鹵素取 代)或苯基(任選地被(Ch)烷基，(CH)烷氧基，NO2, CN，商素取代)；且Y是H或苯基；或 X是COOR6且Y是H，(C1^6)烷基，苯基或芐基； R6是(Ch)烷基；或其鹽。
11.式VI的氧雜萆衍生物，其中R6是甲基或乙基，
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備阿塞那平，即反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-c]吡咯的新方法，以及所述方法中應(yīng)用的新中間體。
文檔編號C07D491/044GK101918411SQ200880123901
公開日2010年12月15日 申請日期2008年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月4日
發(fā)明者G·J·肯佩曼 申請人:歐加農(nóng)股份有限公司